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Síntese e Ações do Cortisol

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Glicocorticóides
Fisiologia
Síntese
O cortisol, o glicocorticóide endógeno, é sintetizado a partir do colesterol. Sua síntese começa com a conversão do colesteral em pregnenolona, uma reação catalisada pela enzima de clivagem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo. Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormônios adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos esteróides pode prosseguir ao longo de três vias distintas para produzir mineralocorticóides, glococorticóides ou andrógenos supra-renais.
Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de síntese dos hormônios adrenocorticais. As enzimas oxidases são citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase do citocromo P450 do fígado. A expressão tecidual específica de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas do córtex supra-renal proporciona a base bioquímica para as diferenças observadas entre os produtos finais hormonais das diferentes zonas do córtex. Assim, por exemplo, a zona fasciculada sintetiza cortisol, mas não a aldosterona ou andrógenos. Isso se deve ao fato de que as enzimas necessárias unicamente para síntese de cortisol – como a esteróide 11beta-hidroxilase – estão expressas na zona fasciculada, enquanto as enzimas necessárias para a síntese de aldosterona e de andrógenos não estão expressas.
Metabolismo
Cerca de 90% do cortisol circulante estão ligados a proteínas plasmáticas, entre as quais as mais importantes são a globulina de ligação dos corticosteróides (CBG, também denominada transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo cortisol, porém baixa capacidade global, enquanto a albumina exibe baixa afinidade pelo cortisol, porém alta capacidade global. Apenas as moléculas de cortisol que não estão ligadas às proteínas (a denominada fração livre) são biodisponíveis, isto é, estão disponíveis para sofrer difusão através das membranas plasmáticas para o interior das células. Por conseguinte, a afinidade e a capacidade das proteínas de ligação plasmáticas regulam a disponibilidade de hormônio ativo e, por conseguinte, a atividade hormonal.
O fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico do cortisol. Através de redução e conjugação subsequente com ácido glicurônico, o fígado é responsável pela inativação do cortisol no plasma. A reação de conjugação torna o cortisol mais hidrossolúvel, permitindo a sua excreção renal. É importante assinalar que o fígado e os rins expressam diferentes isoformas de enzimas 11beta-hidroxiesteróide desidrogenase, um regulador da atividade do cortisol. As duas isoformas catalisam reações opostas. Nas células dos ductos coletores distais do rim, a 11beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo II (11beta-HSDII) converte o cortisol em cortisona, o composto biologicamente inativo que (ao contrário do cortisol) não se liga ao receptor de mineralocorticóides. Em contrapartida, a cortisona pode ser novamente convertida em cortisol (também denominado hidrocortisona) no fígado pela 11beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (11beta-HSDI). A inter-relação entre essas reações opostas é que determina a atividade glicocorticóide global. Além disso, a atividade dessas enzimas é importante na farmacologia dos glococorticóides.
Ações Fisiológicas
A exemplo de outros hormônios esteróides, o cortisol em sua forma não ligada difunde-se através da membrana plasmática para o cortisol das células-alvo, onde o hormônio liga-se a um receptor citosólico. Existem dois tipos de receptores de glicocorticóides: os receptores de glicocorticóides Tipo I (mineralocorticóides) e de Tipo II. O receptor de Tipo I é expresso nos órgãos de excreção (rins, cólon, glândulas salivares, glândulas sudoríparas) e no hipocampo, enquanto o receptor de Tipo II possui uma distribuição tecidual mais ampla. O receptor de glococorticóides Tipo I é sinônimo de receptor de mineralocorticóides. A nomenclatura não é apropriada, mas vamos nos referir ao receptor de Tipo I como “receptor de mineralocorticóides”.
Após ligação do cortisol a seu receptor citosólico e formação de um complexo hormônio-receptor, o complexo sofre dimerização com outro complexo hormônio-receptor e é transportado para o núcleo. No caso do cortisol, o complexo hormônio-receptor dimerizado liga-se a elementos promotores de genes, designados como elementos de resposta aos glicocorticóides (GRE), que podem intensificar ou inibir a expressão de genes específicos. O cortisol possui efeitos profundos sobre a expressão do mRNA; estima-se que cerca de 10% de todos os genes humanos contenham GRE. Devido ao grande número de genes cuja expressão é afetada pela ativação de GRE, o cortisol exerce ações fisiológicas na maioria dos tecidos. De modo geral, essas ações podem ser divididas em efeitos metabólicos e efeitos antiinflamatórios.
Os efeitos metabólicos do cortisol aumentam a disponibilidade de nutrientes, devido à elevação dos níveis sanguíneos de glicose, aminoácidos e triglicerídeos. O cortisol aumenta o nível de glicemia ao antagonizar a ação da insulina e ao promover a gliconeogênese em jejum. O cortisol também aumenta o catabolismo das proteínas musculares, resultando em níveis aumentados de aminoácidos, que podem ser utilizados pelo fígado para a gliconeogênese. Ao potencializar a ação do hormônio do crescimento sobre os adipócitos, o cortisol aumenta a atividade da lipase sensível a hormônio e a liberação subsequente de ácidos graxos livres (lipólise). Os níveis de cortisol aumentam como componente da resposta ao estresse induzida por determinados eventos, como traumatismo agudo, cirurgia, medo, infecção grave e dor. Através do aumento da glicemia, os efeitos fisiológicos dos glicocorticóides mantêm a homeostasia energética durante a resposta ao estresse, assegurando, assim, um suprimento contínuo de nutrientes a órgãos críticos, como o cérebro.
O cortisol também possui múltiplas ações antiinflamatórias. O cortisol regula negativamente a liberação de citocinas nas células do sistema imune. Essa ação pode representar um importante mecanismo para limitar a extensão das respostas imunes e regular a resposta infamatória. Por sua vez, determinadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-alfa, podem estimular a liberação hipotalâmica de CRH, que estimula a liberação de ACTH e de cortisol. Essa série de efeitos estimuladores e inibitórios cria uma alça de retroalimentação em que as citocinas inflamatórias e o cortisol são regulados de modo coordenado para controlar as respostas imunes e inflamatórias. A supressão da resposta inflamatória mediada pelos glicocorticóides também possui importantes implicações farmacológicas para diversas condições clínicas, como transplante de órgão, artrite reumatóide e asma. Os glicocorticóides constituem uma terapia efetiva para a asma. Os mecanismo exatos pelos quais os glicocorticóides atuam no sentido de melhorar os sintomas da asma ainda não são conhecidos, porém acredita-se que estejam relacionados com a capacidade dos glicocorticóides de reduzir a inflamação nas vias aéreas.
Regulação
A unidade hipotálamo-hipófise coordena a produção de cortisol. Em resposta a ritmos circadianos centrais e ao estresse, os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o hormônio de liberação da corticotropina (CRH), um hormônio peptídico que é transportado pelo sistema porta hipotalâmico-hipofisário. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados à proteína G sobre a superfície das células corticotrópicas na adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula os corticótrofos a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor polipeptídico que é clivado em múltiplos hormônios peptídicos, incluindo o ACTH. O hormônio antidiurético, que é secretado pela neuro-hipófise, atua de modo sinérgico com o CRH, aumentando a liberação de ACTH pela adeno-hipófise.
A clivagem proteolítica da POMC produz não apenas ACTH, como também hormônio gama-melanócito-estimulante (MSH), lipotropinae beta-endorfina. O MSH liga-se a receptores presentes nos melanócitos da pele, promovendo a melanogênese e aumentando, assim, a pigmentação cutânea. Devido às semelhanças entre as sequências peptídicas do ACTH e do MSH, o ACTH em altas concentrações também pode ligar-se aos receptores de MSH e ativá-los. Essa ação torna-se aparente no hipoadrenalismo primário, em que os níveis elevados de ACTH resultam em aumento da pigmentação da pele. O papel da lipotropina na fisiologia humana permanece incerto; todavia, acredita-se que envolva o controle da lipólise. A beta-endorfina é um opióide endógeno que é importante na modulação da dor e na regulação da fsiologia reprodutiva.
Como os hormônios esteróides são capazes de sofrer livre difusão através das membranas celulares, e a glândula supra-renal só armazena uma pequena quantidade de cortisol, o ACTH regula a produção de cortisol ao promover a síntese do hormônio. O ACTH também possui um efeito trófico sobre a zona fasciculada e a zona reticular do córtex da supra-renal, e pode ocorrer hipertrofia do córtex em resposta a níveis cronicamente elevados de ACTH.
A exemplo de outros eixos endócrinos, o cortisol exerce uma regulação por retroalimentação negativa em nível do hipotálamo e da adeno-hipófise. A presença de níveis elevados de cortisol diminui tanto a síntese quando a liberação de CRH e de ACTH. Como o ACTH possui efeitos tróficos importantes sobre o córtex da supra-renal, a sua ausência leva à atrofia da zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envolvida na síntese de androgênios. Entretanto, as células da zona glomerulosa que produzem aldosterona continuam a funcionar na ausência de ACTH, visto que a angiotensina II e o potássio mantêm a produção de aldosterona.
Fisiopatologia
As doenças que afetam a fisiologia dos glicocorticóides podem ser classificadas em distúrbios de deficiência hormonal e distúrbios de excesso hormonal. A doença de Addison é o exemplo clássico de insuficiência adrenocortical, enquanto a síndrome de Cushing exemplifica uma situação de excesso de cortisol.
Insuficiência Supra-renal
A doença de Addison fornece um exemplo de insuficiência supra-renal primária em que ocorre destruição seletiva do córtex da supra-renal, mais comumente por uma reação auto-imune mediada pelas células T. A destruição do córtex resulta em diminuição da síntese de todas as classes de hormônios adrenocorticais. Em comparação, a insuficiência supra-renal secundária é causada por distúrbios hipotalâmicos ou hipofisários ou pela administração prolongada de glicocorticóides exógenos. Na insuficiência supra-renal secundária, a diminuição dos níveis de ACTH provoca redução da síntese de hormônios sexuais e cortisol, porém não altera os níveis de síntese de aldosterona.
Independentemente da causa subjacente, a insuficiência supra-renal tem graves consequências e pode ser potencialmente fatal se não for tratada em situações de estresse. Quando a insuficiência supra-renal resulta de terapia prolongada com altas doses de glicocorticóides exógenos, deve-se reduzir a dose de glicocorticóide de modo gradativo e lento para permitir que o eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal (HHSR) recupere a sua atividade total. É importante saber que o eixo HHSR pode levar até 1 ano para recuperar a sua função após a interrupção do tratamento com glicocorticóides exógenos.
Excesso de Glicocorticóides
a síndrome de Cushing refere-se a várias fisiopatologias subjacentes que aumentam, todas elas, a síntese de cortisol. O termo “doença de Cushing” é reservado para adenomas hipofisários secretores de ACTH que resultam em aumento da produção de cortisol. Outras causas de síndrome de Cushing incluem a secreção ectópica de ACTH, mais comumente por carcinomas de células pequenas do pulmão e raramente produção ectópica de CRH. A síndrome de cushing também pode resultar de tumores secretores de cortisol (adenomas ou carcinomas) do córtex supra-renal. Todavia, a síndrome de Cushing iatrogênica, que é secundária ao tratamento farmacológico com glicocorticóides exógenos, constitui, sem dúvida alguma, a causa mais comum de síndrome de Cushing.
As manifestações clínicas da síndrome de cushing resultam da estimulação crônica excessiva dos órgãos-alvo por glococorticóides endógenos ou exógenos. Essas manifestações – que podem incluir redistribuição centrípeta do tecido adiposo, hipertensão, miopatia proximal dos membros, osteoporose, imunossupressão e diabetes melito – refletem uma amplificação das ações fisiológicas normais dos glicocorticóides numa variedade de tecidos-alvo.
Classes e Agentes Farmacológicos
Cortisol e Análogos de Glicocorticóides
A terapia farmacológica com glicocorticóides está indicada com duas finalidades principais. Em primeiro lugar, os glicocorticóides exógenos podem ser utilizados como terapia de reposição nos casos de insuficiência supra-renal. Essa terapia tem por objetivo administrar doses fisiológicas de glicocorticóides para melhorar os efeitos da insuficiência supra-renal. Em segundo lugar, e com mais frequência, os glicocorticóides são administrados em doses farmacológicas para suprimir a inflamação e as respostas imunes associadas a certos distúrbios, como asma, artrite reumatóide e rejeição de órgãos após transplante.
Como os níveis farmacológicos do glicocorticóides sistêmicos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves, foram desenvolvidas estratégias para minimizar essas respostas adversas aos glicocorticóides, enfocando o fornecimento local do glicocorticóides nas áreas que necessitam de tratamento. Ao limitar a exposição sistêmica ao fármaco, é possível minimizar ou até mesmo evitar a supressão do eixo HHSR, bem como outras manifestações da síndrome de Cushing iatrogênica. Entre os exemplos de fornecimento local de glicocorticóides, destacam-se os glicocorticóides inalados para a asma, os glicocorticóides tópicos para distúrbios inflamatórios da pele e glicocorticóides intra-articulares para a artrite.
Foram sintetizados numerosos análogos de glicocorticóides. A discussão que se segue ressalta as diferenças entre alguns análogos do cortisol de uso comum – incluindo a prednisona, a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona –, comparando as estruturas, as potências e a duração de ação desses compostos com as do cortisol.
Estrutura e Potência
Os glicocorticóides podem ser divididos em duas classes. Com base no componente estrutural presente na posição do carbono 11. Os compostos com grupo hidroxila (-OH) na posição 11, como o cortisol, possuem atividade glicocorticoide intrínseca. Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila (=O) no carbono 11, como a cortisona, são inativos até que a enzima hepática, a 11beta-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (11beta-HSDI), reduza o composto a seu congênere 11-hidroxila. Assim, a cortisona é um pró-fármaco inativo até ser convertido no fármaco ativo, cortisol, pelo fígado. A atividade nativa de um glicocorticoide é particularmente importante para fármacos de administração tópica, visto que a pele não possui quantidades apreciáveis de 11beta-HSDI. Além disso, sempre que possível, a forma ativa do fármaco é preferida à forma de pró-fármaco inativo para pacientes com disfunção hepática, visto que esses indivíduos podem não ser capazes de converter o pró-fármaco em sua forma ativa.
O “arcabouço” básico do cortisol é essencial para a atividade glicocorticoide, e todos os glicocorticoides sintéticos são análogos do glicocorticoide endógeno, cortisol. Por exemplo, a adição de uma ligação dupla entre carbonos 1 e 2 do cortisol produz prednisolona, cuja potência antiinflamatória é 4-5 vezes a do cortisol. A adição de um grupo alfa-metil (onde alfa é definida como a orientação do grupo laterial axial ao composto, enquanto beta é a orientação equatorial) ao carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja potência antiinflamatória é 5-6 vezes a do cortisol.
Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma potência glicocorticoide significativamentemaior que a do cortisol, a adição de um alfa-flúor (F) ao carbono 9 do cortisol aumenta a potência tanto glicocorticoide quanto mineralocorticoide do composto resultante, conhecido como fludrocortisona. Em virtude de sua atividade mineralocorticoide aumentada, a fludrocortisona é útil no tratamento de afecções caracterizadas por deficiência mineralocorticoide.
A dexametasona incorpora duas das alterações anteriormente citadas no arcabouço do cortisol (dupla ligação 1,2, flúor 9alfa), bem como a adição de um grupo alfa-metil na posição do carbono 16. Esse composto possui uma potência glicocorticoide de mais de 18 vezes a do cortisol, porém praticamente nenhuma atividade mineralocorticoide.
Foram feitas várias outras permutações no arcabouço do cortisol em outros glicocorticoides sintéticos, porém a discussão anterior ressalta as diferenças estruturais pertinentes entre os glicocorticoides sintéticos mais comuns. Clinicamente, é mais importante conhecer a potência de cada agente em relação ao cortisol, particularmente quando se considera uma possível substituição de um análogo por outro que apresenta diferentes atividades glicocorticoides e mineralocorticoides relativas. 
Duração de Ação
A duração de ação dos glicocorticoides constitui uma variável farmacocinética complexa, que depende dos seguintes fatores:
Fração do fármaco ligado às proteínas plasmáticas. Mais de 90% do cortisol circulante estão ligados às proteínas, primariamente à CBG e, em menor grau, à albumina. Em contrapartida, os análogos de glicocorticoides ligam-se geralmente à CBG com afinidade relativamente baixa. Em consequência, cerca de 2/3 de um análogo de glicocorticoide típico circula no plasma em sua forma ligada à albumina, enquanto o restante encontra-se na forma esteróide livre. Como apenas o esteróide livre é metabolizado, o grau de ligação às proteínas plasmáticas constitui um determinante da duração de ação do fármaco.
Afinidade do fármaco pela 11beta-HSD II. Os glicocorticoides que apresentam afinidade mais baixa pela 11beta-HSD II possuem meia-vida plasmática mais longa, visto que esses fármacos não são tão rapidamente transformados em metabólitos inativos.
Lipofilicidade do fármaco. O aumento da lipofilicidade promove a distribuição do fármaco nas reservas do tecido adiposo; a consequente redução no metabolismo e na excreção do fármaco prolonga a sua meia-vida plasmática.
Afinidade do fármaco pelo receptor de glicocorticoides. O aumento da afinidade de um análogo de glicocorticoide pelo receptor de glicocorticoides aumenta a duração de ação desse fármaco, visto que a fração do fármaco ligado ao receptor continua exercendo seu efeito até haver dissociação do complexo fármaco-receptor.
Em seu conjunto, essas quatro variáveis resultam em um perfil de duração de ação característico de cada análogo de glicocorticoide. Em geral, os agentes glicocorticoides com maior potência antiinflamatória (glicocorticoide) apresentam maior duração de ação.
Terapia de Reposição
o tratamento da insuficiência supra-renal primária tem por objetivo a reposição fisiológica dos glicocorticoides e mineralocorticoides. A hidrocortisona oral constitui o glicocorticoide de escolha. Como a terapia de reposição com glicocorticoides deve estender-se por toda a vida do indivíduo, o objetivo terapêutico é administrar a menor dose efetiva possível de glicocorticoide para minimizar os efeitos adversos do excesso crônico desses fármacos. Os pacientes com insuficiência supra-renal primária também necessitam de reposição mineralocorticoide. Os pacientes com insuficiência supra-renal secundária necessitam apenas de reposição glicocorticoide, visto que a produção de mineralocorticoide é preservada pelo sistema de renina-angiotensina.
Doses Farmacológicas
Efeitos em Níveis farmacológicos. Os glicocorticoides são importantes mediadores da resposta ao estresse, regulando tanto a homeostasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticoides possuem ampla aplicação clínica como agentes antiinflamatórios, em virtude de seus efeitos profundos sobre os processos imunes e inflamatórios. Os glicocorticoides em níveis farmacológicos inibem a liberação de citocinas e, portanto, diminuem a ação da IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-alfa. A regulação local da liberação de citocinas é de suma importância para o recrutamento e a ativação dos leucócitos, e a ruptura desse processo de sinalização inibe acentuadamente a função imune. Os glicocorticoides também bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido araquidônico ao inibir a ação da fosfolipase A2. Os metabólitos do ácido araquidônico, como tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da inflamação, incluindo permeabilidade vascular, agregação plaquetária e vasoconstrição. Através de bloqueio da produção desses metabólitos, os glicocorticoides exercem uma infra-regulação significativa da resposta inflamatória.
Em virtude dos múltiplos efeitos anteriormente descritos, os glicocorticoides constituem fármacos úteis no tratamento de numerosas doenças inflamatórias e auto-imunes, como asma, artrite reumatoíde, doença de Crohn, poliartrite nodosa, arterite temporal e rejeição imune após transplante de órgãos. Entretanto, é importante assinalar que a terapia farmacológica com glicocorticoides não corrige a etiologia da doença subjacente, porém limita os efeitos da inflamação. Por esse motivo, a interrupção da terapia crônica com glicocorticoides frequentemente resulta na reaparecimento dos sintomas inflamatórios, a não ser que a doença tenha sofrido remissão espontânea ou tenha sido tratada por outros meios.
Os glicocorticoides endógenos afetam muitos processos metabólicos, e o uso de doses farmacológicas de glicocorticoides exógenos amplifica essas ações. Em consequência, a sua administração farmacológica prolongada é tipicamente acompanhada de efeitos adversos. O aumento da susceptibilidade à infecção constitui um efeito adverso potencial da supressão a longo prazo do processo inflamatório por glicocorticoides exógenos. Os glicocorticoides elevam os níveis plasmáticos de glicose, visto que antagonizam a ação da insulina e promovem a gliconeogênese; as doses farmacológicas de glicocorticoides amplificam esses efeitos. A resistência à insulina e o aumento das concentrações plasmáticas de glicose exigem um aumento da produção de insulina pelas células beta do pâncreas para normalizar os níveis de glicemia. Em consequência, o diabetes melito constitui uma complicação comum da administração prolongada de glicocorticoides, sobretudo em pacientes com reserva diminuída de células beta do pâncreas.
Os glicocorticoides em doses farmacológicas inibem a absorção de cálcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário e, portanto, em aumento da reabsorção óssea. Os glicocorticoides também suprimem diretamente a função dos osteoblastos. Esses dois mecanismos contribuem para a perda óssea, e, com frequência, a terapia prolongada com glicocorticoides resulta em osteoporose. A reabsorção óssea induzida por esteróides pode ser evitada com o uso de bifosfonatos, que inibem a função dos osteoclastos e que, portanto, retardam a progressão da perda óssea. A administração crônica de glicocorticóides também diminui a velocidade de crescimento ósseo linear em crianças, e a administração de glicocorticoides pode causar retardo do crescimento. Pode ocorrer baixa estatura em crianças que fazem uso de glicocorticóides durante a adolescência.
Os glicocorticoides em doses farmacológicas podem causar atrofia seletiva das fibras musculares de contração rápida, resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos proximais (primariamente). Os glicocorticoides também determinam uma redistribuição característica da gordura, com perda periférica das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposição excessiva de gordura na nuca ((giba de búfalo) e na face (face de lua cheia).
Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocorticoides, é importante compreender o conceitode população de alto risco. Nem todos os indivíduos tratados com glicocorticoides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a genética e a variabilidade ambiental fazem com que diferentes indivíduos corram risco de apresentar sequelas diferentes do tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com diabetes limítrofe submetido a tratamento com glicocorticoides tende a desenvolver diabetes franco, ao passo que um paciente com reserva pancreática suficiente de células beta pode não exibir esse efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de risco de um paciente, é frequentemente possível prever a predisposição desse paciente aos efeitos adversos dos glicocorticoides.
Suspensão do Tratamento com Glicocorticoides. Diversos problemas podem estar associados à interrupção da terapia crônica com glicocorticoides. Durante a terapia prolongada com níveis farmacológicos de glicocorticoides, os níveis plasmáticos elevados de glicocorticoides suprimem a liberação de ACTH pela adeno-hipófise e a do CRH pelo hipotálamo. Como o ACTH possui efeitos tróficos sobre o córtex supra-renal, a supressão da liberação do hormônio durante a terapia com glicocorticoides resulta em atrofia do córtex supra-renal. A interrupção abrupta da terapia com glicocorticoides pode precipitar insuficiência supra-renal aguda, visto que são necessários vários meses para a reativação do eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal. Mesmo após restauração da secreção de ACTH, podem ser necessários vários outros meses para que o córtex supra-renal comece a secretar o cortisol em níveis fisiológicos. Além disso, a doença inflamatória subjacente para a qual foi instituída a terapia pode sofrer agravamento durante esse período, devido à desinibição do sistema imune. Por conseguinte, é inquestionável o fato de que o tratamento crônico com glicocorticoides deve ser, sempre que possível, reduzido lentamente, com doses gradualmente decrescentes. Essa redução lenta e gradual permite ao hipotálamo, à adeno-hipófise e ao córtex supra-renal reassumir gradualmente suas funções normais, evitando, assim, o desenvolvimento de insuficiência supra-renal e – espera-se – evitando também a exacerbação do distúrbio inflamatório subjacente.
De modo geral, as preparações inaladas fornecem cerca de 20% da dose aos pulmões, enquanto os outros 80% são deglutidos. Todavia, os glicocorticoides disponíveis em formulações inaladas apresentam um metabolismo hepático de primeira passagem significativo, de modo que a porção deglutida é convertida em metabólitos inativos pelo fígado.
Vias de Administração
Os diferentes métodos de fornecimento de fármacos permitem o aporte seletivo de glicocorticóides a um determinado tecido. O conceito importante é de que é possível administrar glicocorticóides localmente em doses muitas vezes mais altas do que a concentração plasmática normal, enquanto se minimizam os efeitos adversos sistêmicos. Alguns exemplos desses métodos incluem preparações inaladas, cutâneas e de depósito de glicocorticoides. A administração de glicocorticoides durante a gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a placenta pode distribuir metabolicamente os glicocorticoides entre a mãe e o feto.
Glicocorticoides Inalados. Os glicocorticoides inalados constituem a formulação de escolha no tratamento crônico da asma. Os glicocorticoides reduzem os sintomas da asma ao inibir as respostas inflamatórias das vias aéreas, sobretudo a inflamação mediada pelos eosinófilos. O mecanismo ou mecanismos exatos não são conhecidos, porém acredita-se que o processo envolva a inibição da liberação de citocinas e inibição subsequente da cascata infamatória. Como a terapia sistêmica com glicocorticoides pode produzir numerosos efeitos adversos graves, foram envidados esforços para desenvolver glicocorticoides inalados com baixa biodisponibilidade oral, permitindo, assim, a administração de altas doses diretamente na mucosa das vias aéreas e, ao mesmo tempo, minimizando a dose sistêmica. A terapia com glicocorticoides inalados têm por objetivo maximizar a relação entre concentração tópica e concentração sistêmica de glicocorticoides. Essa via de administração torna os glicocorticoides mais seguros para uso prolongado, particularmente quando administrados em crianças.
Na atualidade, dispõe-se de pós microcristalinos e de inaladores dosimetrados de glicocorticoides, como fluticasona, beclometasona, flunisolida e triancinolona, como formulações inaladas, permitindo o aporte de altas concentrações desses potentes glicocorticoides diretamente no epitélio pulmonar. A porção deglutida é absorvida na circulação porta e, dependendo do composto, hidroxilada pelo fígado a metabólitos inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem significativo da fluticasona assegura uma biodisponibilidade sistêmica de menos de 1% do glicocorticoide deglutido. Por conseguinte, os efeitos sistêmicos podem ser reduzidos pelo extenso metabolismo hepático de primeira passagem de certos agentes. Embora a porção de glicocorticoide que chega aos pulmões seja finalmente absorvida na circulação sistêmica, a quantidade liberada na circulação sistêmica é menor que a de um glicocorticoide oral, como a prednisona. Como o glicocorticoide inalado alcança diretamente o órgão inflamado, em lugar de seguir pela circulação sistêmica, é necessária uma menor quantidade de glicocorticoide inalado para o controle da inflamação das vias aéreas, em comparação com os glicocorticóides orais.
Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticoides sistêmicos tiver a sua medicação substituída por glicocorticoides inalados, é preciso ter cuidado para não interromper abruptamente as doses sistêmicas. É possível precipitar uma insuficiência supra-renal aguda através de uma súbita mudança de tratamento sistêmico para um tratamento por via inalatória, que fornece uma dose sistêmica muito mais baixa de glicocorticoide. A insuficiência supra-renal aguda pode ameaçar a vida do paciente e deve ser tratada imediatamente com grandes doses de glicocorticoides intravenosos.
A candidíase orofaríngea é outra complicação potencial da terapia com glicocorticóides inalados, visto que alguma quantidade de glicocorticoide alcança diretamente a mucosa oral e faríngea. Isso resulta em imunossupressão local e permite a infecção por micro-organismos oportunistas. Pode-se evitar a candidíase orofaríngea através de colutório com antifúngico após cada administração de glicocorticoide aerossolizado.
Muitos pacientes com asma também apresentam sintomas de rinite alérgica. A administração intranasal de um análogo de glicocorticoide proporciona uma terapia efetiva para esses sintomas. O efeito obtido consiste em supressão local e profunda da resposta eosinofílica, sendo frequentemente superior aos anti-histamínicos no tratamento da rinite alérgica.
Glicocorticoides Cutâneos. Dispõe-se de preparações de glicocorticoides tópicos para vários distúrbios dermatológicos, incluindo psoríase, líquen plano e dermatite atópica. A administração cutânea resulta em uma percentagem sistêmica extremamente baixa do glicocorticoide, permitindo obter concentrações locais muitas vezes maiores do que aquelas obtidas de modo seguro com administração sistêmica. O glicocorticoide administrado deve ser biologicamente ativo, visto que a pele tem pouca ou nenhuma enzima 11beta-HSDI necessária para converter os pró-fármacos em compostos ativos. A hidrocortisona, a metilprednisolona e a dexametasona são esteróides efetivos para uso cutâneo.
Glicocorticoides de Depósito. As preparações intramusculares de depósito de análogos de glicocorticoides têm duração de ação de vários dias e semanas e podem constituir uma alternativa para os glicocorticoides orais administrados diariamente ou em dias alternados no tratamento das doenças inflamatórias. Embora as formulações de depósito possam reduzir a necessidade de administração oral diária, esses preparações raramente são utilizadas, visto que a dose não pode ser titulada com frequência. Entretanto, sãoutilizadas preparações de depósito de metilprednisolona em suspensão em polietileno glicol para administração intra-articular. Essa abordagem pode estar indicada para processos inflamatórios restritos a articulações, como artrite reumatóide ou gota. A injeção intra-articular de glicocorticoides mostra-se útil nos episódios agudos de gota que não respondem à colchicina ou à indometacina. A injeção intra-articular e a injeção na bolsa exigem o uso de glicocorticoide ativo, visto que o tecido articular carece da enzima 11beta-HSDI necessária para hidroxilar os 11-ceto glicocorticoides e, portanto, ativá-los.
Gravidez. A barreira placentária-materna fornece outro exemplo de alo seletivo dos glicocorticoides. Durante a gravidez, a placenta, separa metabolicamente o feto da mãe. Em consequência, a prednisona pode ser administrada à mãe durante a gravidez sem efeitos colateriais para o feto. O fígado materno ativa a prednisona a prednisolona, porem a 11beta-HSD II placentária fetal é capaz de converter novamente a prednisolona em prednisona inativa. Como o fígado não funciona durante a vida fetal, o feto não é capaz de ativar a prednisona. Por conseguinte, o uso do “pró-fármaco” prednisona durante a gravidez não resulta em fornecimento do glicocorticóide ativo ao feto.
Os glicocorticoides também promovem o desenvolvimento pulmonar no feto. Quando a terapia com glicocorticoides está indicada para promover a maturação dos pulmões no feto, administra-se comumente dexametasona à mãe. A dexametasona é um substrato fraco da 11beta-HSD II placentária e, por conseguinte, encontra-se presente em sua forma ativa na circulação fetal, onde estimula a maturação dos pulmões. A dose deve ser cuidadosamente titulada, visto que uma exposição excessiva ao glicocorticoide pode ter vários efeitos deletérios sobre o desenvolvimento fetal.
Inibidores da Síntese de Hormônios Adrenocorticais
Dispõe-se de diversos compostos para inibir a biossíntese de hormônios pelo córtex supra-renal. Embora esses fármacos exibam uma certa especificidade pelas enzimas supra-renais, não é geralmente possível alterar a produção de um hormônio supra-renal isolado, independentemente dos outros. Como as enzimas necessárias para a síntese dos hormônios supra-renais são enzimas necessárias para a síntese dos hormônios supra-renais são enzimas P450, o uso desses inibidores também está associado a uma toxicidade potencial das enzimas hepáticas P450. Em geral esses agentes podem ser divididos em fármacos que afetam as etapas iniciais e naqueles que afetam etapas mais avançadas da síntese de hormônios supra-renais. Os agentes que inibem as etapas iniciais possuem efeitos amplos, enquanto aqueles que afetam etapas posteriores exibem ações mais seletivas.
O mitotano, a aminoglutetimida e o cetoconazal inibem as etapas iniciais na síntese dos hormônios supra-renais. O mitotano é um análogo estrutural do DDT (um potente inseticida), que é tóxico para as mitocôndrias adrenocorticais. Apesar de ser utilizado com pouca frequência, o mitotano pode estar indicado para supra-renalectomia clínica nos casos da doença de Cushing grave ou carcinoma adrenocortical. Os pacientes em uso de mitotano costumam desenvolver hipercolesterolemia, devido à inibição concomitante da colesterol oxidase pelo fármaco.
A aminoglutetimida inibe a enzima de clivagem da cadeia lateral. A aminoglutetimida também inibe a enzima aromatase, que é importante na conversão dos andrógenos em estrógenos. Em virtude de sua capacidade de inibir a aromatase, a aminoglutetimida está sendo investigada como terapia potencial para o câncer de mama.
O cetoconazol é um agente antifúngico que atua através da inibição das enzimas P450 fúngicas. Como as enzimas que medeiam a síntese de hormônios supra-renais e gonádicos também são membros da família de enzimas P450, o cetoconazol em altas doses também suprime a síntese de esteróides nesses órgãos. Esse fármaco inibe primariamente a 17,20-liase (que é importante na síntese de andrógenos supra-renais). O cetoconazol em altas doses também inibe a enzima de clivagem da cadeia lateral, a enzima que converte o colesterol em pregnenolona. Como a geração de pregnenolona é necessária para a síntese de todos os hormônios supra-renais, o cetoconazol em altas doses exerce efeitos amplamente inibitórios sobre a síntese de hormônios adrenocorticais.
A metirapona e o trilostano exercem efeitos mais específicos sobre a síntese dos hormônios supra-renais. A metirapona inibe a 11beta-hidroxilação, resultando em comprometimento da síntese de cortisol. Como o cortisol é o esteróide supra-renal responsável pela inibição da liberação de ACTH por retroalimentação, o tratamento com metirapona também resulta em desinibição da secreção de ACTH. Por conseguinte, a metirapona pode ser utilizada como teste de reserva do ACTH.
O trilostano é um inibidor reversível da 3beta-hidroxiesteróide desidrogenase. A administração desse fármaco resulta em diminuição da síntese de aldosterona e de cortisol pelo córtex supra-renal.
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticoides
A mifepristona (RU-486) é um antagonista dos receptores de progesterona, utilizado para induzir aborto precoce durante a gravidez. Em concentrações mais altas, a mifepristona também bloqueia o receptor de glicocorticoides. Essa ação torna a mifepristona potencialmente útil para o tratamento dos níveis elevados de glicocorticoides potencialmente fatais, como os que ocorrem na síndrome de ACTH ectópico, embora a sua utilidade clínica para esse propósito ainda não tenha sido avaliada por completo.
Usos Terapêuticos em Procedimentos Odontológicos
Exodontia de inclusos, especialmente os terceiros molares mandibulares; Cirurgias perirradiculares; Cirurgias mucogengivais; Cirurgia para colocação de implantes dentários.

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