Aula 03 - Farmacocinética (Distribuição, Metabolismo e Excreção) - Profa Thiara Manuele

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FARMACOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO 
E EXCREÇÃO
Profa. Thiara Manuele
Farmacologia aplicada à Saúde
A FARMACOCINÉTICA É 
DIVIDIDA EM 
4 PROCESSOS
Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. ,
Ed. Guanabara Koogan , 12a Edição Mc Graw-Hill (2012).
Liberação princípio 
ativo do fármaco
Corrente 
sanguínea
A maioria dos fármacos são insolúveis no plasma, mas 
quando ligado à proteínas, se tornam solúveis, porém 
sem atividade biológica.
Afinidade de armazenamento. Ex: fármacos 
lipossolúveis são armazenados no tecido adiposo.
Reações adversas
Falta de seletividade
FÍGADO (Ativação ou inativação)
A FARMACOCINÉTICA É DIVIDIDA EM 
4 PROCESSOS
Absorção Distribuição Biotransformação Excreção
PERFUSÃO SANGUÍNEA E 
DISTRIBUIÇÃO DE 
FÁRMACOS
◦ A perfusão sanguínea influencia na forma
como o fármaco é distribuído;
◦ Perfusão sanguínea é o volume de sangue
ou fluxo sanguíneo que determinado órgão
recebe do coração.
◦ O aumento da perfusão sanguínea é
proporcional ao aumento da distribuição de
um fármaco.
PERFUSÃO SANGUÍNEA E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
DISTRIBUIÇÃOPERFUSÃO
DISTRIBUIÇÃO DO FÁRMACO
LIGAÇÃO DO FÁRMACO ÀS PROTEÍNAS
Somente a fração livre do fármaco é distribuída.
A alta afinidade do fármaco com as proteínas plasmáticas: 
APENAS FARMACOS LIVRES EXERCEM FUNÇÃO FARMACOLÓGICA
FÁRMACOS LIGADOS A PROTEÍNAS NÃO EXERCEM FUNÇÃO FARMACOLÓGICA
Distribuição
Metabolismo (*)
Tempo de ação
◦ A quantidade de um fármaco que se liga as proteínas vai depender de 3
fatores:
1) Concentração do fármaco livre ( Fármaco livre – Fármaco ligado);
2) Afinidade do fármaco pelos locais de ligação das proteínas;
3) Concentração das proteínas.
LIGAÇÃO DO FÁRMACO ÀS 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
F
Fármaco livre
L
Local de ligação
FL Complexo+
LIGAÇÃO DO 
FÁRMACO ÀS 
PROTEÍNAS 
PLASMÁTICAS
http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao_22/secao_22_298.html
F
u
n
ç
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 f
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a
c
o
ló
g
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a
TIPOS DE FÁRMACOS E LIGAÇÃO AS 
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Reações adversas
DESLOCAMENTO DE FÁRMACOS LIGADOS 
AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Droga deslocada Droga deslocadora
Consequências clínicas 
possíveis
Varfarina (anticoagulante) e 
outros dicumarínicos
Clofibrato (diminui as taxas de colesterol e triglicerídios
do sangue)
Hipoprotrombinemia
excessiva
Ácido etacrínico (diurético)
Ácido mefenâmico (antiinflamatório)
Ácido nalidíxico (antibacteriano)
Oxifenbutazona (antiinflamatório)
Fenilbutazona (antiinflamatório)
Tolbutamida (estimula a 
secreção de insulina pelo 
pâncreas)
Fenilbutazona
Hipoglicemia
Sulfafenazol (antibacteriano)
Koch-Weser e Sellers.
LIGAÇÃO A 
PROTEÍNAS
◦ DROGAS ÁCIDAS tendem a se
ligar à proteína albumina.
◦ DROGAS BÁSICAS tendem a se
ligar à proteína α-1 glicoproteína
ácida.
DISTRIBUIÇÃO 
DO FÁRMACO
◦ Suscetíveis: sofrem ação
farmacológica;
◦ Ativos: metabolizam o fármaco;
◦ Indiferentes: reservatório
temporário;
◦ Emunctórios: excretam o
fármaco.
◦ Drogas lipossolúveis: maior volume aparente;
◦ Drogas ligadas à proteínas: Menor volume aparente (são hidrossolúveis).
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
VOLUME REAL
Volume real de fármaco 
que o tecido recebe.
VOLUME APARENTE
Relação da [ concentração ] do 
fármaco nos tecidos e [ concentração ] 
na corrente sanguínea.
◦ Idade;
◦ Peso, tamanho;
◦ Hemodinâmica (ICC Perfusão);
◦ [ Concentração ] de proteínas plasmáticas;
◦ Estados patológicos;
◦ Genética.
VARIAÇÃO DO VOLUME APARENTE
DEPENDENTES DA DROGA DEPENDENTES DO PACIENTE
◦ Lipossolubilidade (Maior facilidade
de atravessar a membrana
plasmática e estão em grande
parte na forma livre.);
◦ Polaridade e ionização;
◦ Ligação a proteínas.
* ICC: Insuficiência cardíaca congestiva.
RESERVATÓRIOS DE FÁRMACOS
FÍGADO GORDURA OSSO
Quiracrina (antihelmíntico) Tiopental (anestésico) Tetraciclina (antibiótico)
REDISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
DISTRIBUIÇÃO Á SÍTIOS ESPECIAIS
(BARREIRAS ANATÔMICAS)
Barreira hematoencefálica
Barreira mamária Barreira placentária
DISTRIBUIÇÃO PEDIÁTRICA
fármacos hidrofílicos
em crianças e fármacos
lipofílicos em adultos.
COMPOSIÇÃO 
CORPORAL
LIGAÇÃO AOS 
TECIDOS
LIGAÇÃO ÀS 
PROTEÍNAS
o Maior quantidade de água total e fluído extracelular;
o Menor quantidade de tecido adiposo e músculo esquelético.
o Albumina, bilirrubina, α-1 glicoproteína ácida. 
o Variações da composição.
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
◦ O cérebro e a medula espinhal são protegidos da exposição a
uma diversidade de substâncias;
◦ Junções muito apertadas entre as células capilares endoteliais e
devido aos processos gliais altamente resistentes que cercam os
capilares.
◦ Fármacos hidrossolúveis passam apenas por transportadores de
membrana pois a barreira hematoencefálica não possui junções
entre as células.
DISTRIBUIÇÃO Á SÍTIOS ESPECIAIS
(BARREIRAS ANATÔMICAS)
Fármacos hidrossolúveis passam facilmente pelos poros.
SUBSTÂNCIAS QUE PENETRAM NO 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
◦ Drogas apolares;
◦ Lipossolúveis;
◦ Tamanho molecular reduzido (álcool);
◦ Elevado coeficiente de partição óleo/água (barbitúricos e
anestésicos gerais).
BARREIRA 
PLACENTÁRIA
◦ Vasos sanguíneos do feto – revestido
por uma única camada de células;
◦ Atravessa a maioria das drogas ->
Retardo na transferência para o feto
(10-15 minutos para equilíbrio mãe-
feto);
◦ Plasma fetal é ligeiramente mas
ácido que o materno (7,0 x 7,4) –
Risco de aprisionamento iônico para
fármacos básicos. Podem aumentar
as reações adversas.
ALTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS 
NA FALÊNCIA HEPÁTICA
◦ Falência hepática: Diminuição da albumina e aumento da
fração de fármaco livre.
◦ Diminuição da albumina plasmática Diminuição da pressão
osmótica Aumento do fluido tecidual Aumento do volume
de distribuição de fármacos hidrossolúveis (Gentamicina,
metotrexate).
◦ Associação das drogas a elementos teciduais;
◦ Tecidos mais comumente envolvidos – tecido ósseo e adiposo;
◦ Formação de depósitos;
◦ Prolongamento do efeito;
◦ Flúor, chumbo e tetraciclinas: armazenamento no tecido ósseo 
durante a fase de mineralização;
◦ Anestésicos gerais e inseticidas: armazenamento no tecido adiposo
ARMAZENAMENTO DAS DROGAS
CONSEQUÊNCIAS DA FORMAÇÃO 
DE DEPÓSITO
◦ Manutenção das concentrações plasmáticas;
◦ Redução das concentrações plasmáticas iniciais;
◦ Prolonga o tempo de ação dos fármacos.
A FARMACOCINÉTICA É DIVIDIDA EM 
4 PROCESSOS
Absorção Distribuição Biotransformação Excreção
A FARMACOCINÉTICA É 
DIVIDIDA EM 
4 PROCESSOS
Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. ,
Ed. Guanabara Koogan , 12a Edição Mc Graw-Hill (2012).
Liberação princípio 
ativo do fármaco
Corrente 
sanguínea
A maioria dos fármacos são insolúveis no plasma, mas 
quando ligado à proteínas, se tornam solúveis, porém 
sem atividade biológica.
Afinidade de armazenamento. Ex: fármacos 
lipossolúveis são armazenados no tecido adiposo.
Reações adversas
Falta de seletividade
FÍGADO (Ativação ou inativação)
BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS
◦ Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar
compostos endógenos ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores,
etc) e eliminar substâncias estranhas ao organismo (xenobióticos).
Fármacos
Carcinógenos
Venenos
Pesticidas
FÍGADO
CYP 450
Metabólito inativo
Metabólito ativo
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
◦ LOCAIS DE BIOTRANSFORMAÇÃO: Fígado (Principal), pulmões, rins, adrenais, etc.
◦ FUNÇÃO: transformar fármacos lipossolúveise fármacos hidrossolúveis, o que irá
facilitar a excreção destes.
◦ REAÇÕES QUÍMICAS: Oxidação, Redução, Hidrólise ou Conjugação.
AtivaçãoInativação Potenciação
METABOLISMO
IMPORTÂNCIA DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Término da ação de 
uma substância
Facilitar a excreção
Ativar
o Detoxificar
o Inativar compostos
o Formar produtos mais polares
o Formar produtos menos lipossolúveis
o Ativar drogas originalmente inativas
o Alterar perfil farmacocinético
o Formar metabólitos ativos
IMPORTÂNCIA DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Droga Metabólito
Tóxico
Ativo
Inativo
Não-Tóxico
Ativo
Inativo
Ativo
Não tóxico
Tóxico 
Igual, menos ou 
mais ativo
Enzima/Substrato
Maioria
Minoria
• Cortisona Hidrocortisona
• Prednisona Predinisolona
• Paration Paraoxon
METABÓLITOS ATIVOS
METABÓLITOS 
TÓXICOS
PRÓ-DROGAS 
(Originalmente inativas)
Exemplos de Ativação Metabólica
• Ac. Acetilsalicílico 
Ác. Salicílico
• Diazepam 
Nordazepam + Oxazepam
• Isoniazida
• Acetominofen
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
FASES
REAÇÕES DE FASE I
◦ São catabólicas (também conhecidas como reação de quebra);
◦ As reações de fase I produzem grupos reativos (OH, COOH e NH2) que
as vezes podem ser mais tóxicos;
◦ Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de
conjugação.
REAÇÕES DE FASE II
◦ São anabólicas (também conhecidas como reação de síntese);
◦ Resultam em compostos inativos (exceção: Sulfato de Minoxidil –
tratamento de alopecia androgênica).
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
As reações 
oxidativas são 
de dois tipos:
METABOLISMO OU 
BIOTRANSFORMAÇÃO
REAÇÕES OXIDATIVAS NÃO MICROSSOMAIS
ÁLCOOL DESIDROGENASE E ALDEÍDO DESIDROGENASE
Etanol Acetaldeído Acetato
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
REAÇÕES OXIDATIVAS NÃO MICROSSOMAIS
XANTINA OXIDASE
MONOAMINO OXIDASE
Hipoxantina Xantina Ácido úrico
Metabolismo das catecolaminas e serotonina
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
REAÇÕES OXIDATIVAS MICROSSOMAIS
• Citocromo P450;
• Ferro;
• NAD (Dinucleotídeo Nicotinamida Adenina);
• Flavoproteína;
• Oxigênio.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
METABOLISMO OU 
BIOTRANSFORMAÇÃO
CITOCROMO P450
◦ Principal mecanismo para
metabolização de produtos
endógenos e xenobióticos;
◦ Importante fonte de variabilidade
interindividual no metabolismo de
drogas;
◦ Relacionado a efeitos tóxicos de
determinados fármacos;
◦ Envolvido no mecanismo de
interação entre as drogas.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
Exemplos de 
CYP 450
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
Na presença de um INDUTOR:
◦ Aumenta a atividade da enzima CYP;
◦ Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato;
◦ Aumenta a velocidade de excreção;
◦ Diminui a concentração do substrato no sangue.
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Indutores: São compostos que induzem a atividade de enzimas do
CYP450, portanto aumentam a velocidade da excreção de
xenobióticos. Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor.
Na presença de um INIBIDOR:
◦ Diminui a atividade da enzima CYP;
◦ Diminui a velocidade do metabolismo do substrato;
◦ Diminui a velocidade de excreção;
◦ Aumenta a concentração do substrato no sangue.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Inibidores: São compostos que inibem a atividade de enzimas do
CYP450, portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa
maneira, a biodisponibilidade é maior.
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
• AMITRIPTILINA (antidepressivo tricíclico)
• CITALOPRAM (antidepressivo ISRS)
• DIAZEPAM (benzodiazepina)
• IMIPRAMINA (antidepressivo tricíclico)
• OMEPRAZOL (tratamento da úlcera)
• FLUOXETINA (antidepressivo ISRS)
• FLUVOXAMINA (antidepressivo ISRS)
• CIMETIDINA (inibidor secreção ácida estomaca)
• CETOCONAZOL (antimicótico ou antifungico)
• CARBAMAZEPINA (epilepsia e dor neuropática)
• RIFAMPICINA (tratamento da tuberculose)
Rifampicina Aumenta a 
atividade da CYP 2C19
• Aumenta a velocidade do
metabolismo do omeprazol;
• Aumenta a velocidade de
excreção;
• Diminui a concentração do
omeprazol no sangue.
Substrato Inibidor Indutor
CYP 2C19
Substrato Inibidor Indutor
• WARFARINA (anticoagulante)
• IBUPROFENO (antiinflamatório)
• FLUCONAZOL (antimicótico ou antifungico)
• CETOCONAZOL (antimicótico ou antifungico)
• METRONIDAZOL (antibacteriana e antiprotozoário)
• ITRACONAZOL (antimicótico ou antifungico)
• FLUOXETINA (antidepressivo ISRS)
• RITONAVIR (antirretroviral)
• FENOBARBITAL (anticonvulsivante, hipnótico e sedativo)
• RIFAMPICINA (tratamento da tuberculose)
Fluconazol diminui a atividade 
da CYP 2C9
• Diminui a velocidade do
metabolismo da Warfarina;
• Diminui a velocidade de
excreção;
• Aumenta a concentração
da Warfarina no sangue.
CYP 2C9
METABOLISMO OU BIOTRANSFORMAÇÃO
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
◦ O fármaco atinge o fígado pela
veia porta hepática antes de
atingir o resto do corpo.
◦ Ocorre redução na
biodispobilidade do fármaco.
Metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem 
◦ A concentração do
fármaco é
significantemente reduzida
(e inativada) pelo fígado
antes de atingir a
circulação sistêmica.
MEIA VIDA PLASMÁTICA
◦ Tempo necessário para que a quantidade original da dose seja 
reduzida à metade.
A FARMACOCINÉTICA É DIVIDIDA EM 
4 PROCESSOS
Absorção Distribuição Biotransformação Excreção
A FARMACOCINÉTICA É 
DIVIDIDA EM 
4 PROCESSOS
Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. ,
Ed. Guanabara Koogan , 12a Edição Mc Graw-Hill (2012).
Liberação princípio 
ativo do fármaco
Corrente 
sanguínea
A maioria dos fármacos são insolúveis no plasma, mas 
quando ligado à proteínas, se tornam solúveis, porém 
sem atividade biológica.
Afinidade de armazenamento. Ex: fármacos 
lipossolúveis são armazenados no tecido adiposo.
Reações adversas
Falta de seletividade
FÍGADO (Ativação ou inativação)
EXCREÇÃO
1. RIM
◦ Filtração glomerular;
◦ Secreção tubular ativa;
◦ Reabsorção tubular passiva.
2. TRATO BILIAR E AS FEZES (drogas
lipofílicas)
3. OUTRAS VIAS: ar expirado, saliva,
leite e suor.
CINÉTICA DE ELIMINAÇÃO DAS DROGAS
Drogas lipofílicas que não passam pelo 
metabolismoDrogas hidrofílicas
A droga precisa ser 
hidrofílica para ser 
completamente 
eliminada por via 
renal.
CINÉTICA DE ELIMINAÇÃO DAS DROGAS
Drogas lipofílicas Drogas lipofílicas
EXCREÇÃO 
RENAL
FILTRAÇÃO 
GLOMERULAR: 
20%
o Filtram
moléculas com
peso inferior a
20.000 Da;
o Albumina não
é filtrada.
Filtração de 
todas as 
substâncias de 
baixo peso 
molecular.
EXCREÇÃO 
RENAL
SECREÇÃO TUBULAR:
o Substâncias que
não sofreram
filtração;
o Mecanismos de
transporte ativo
(diferente para
substâncias ácidas
e básicas) -
Interação
medicamentosa;
o Excreta fármaco
ligado a proteínas.
Secreção 
ativa de 
algumas 
drogas 
eletrolíticas 
fracas, 
especialment
e ácidos. 
Reabsorção 
de água. 
Excreção passiva e 
reabsorção de drogas 
lipossolúveis. 
Reabsorção de água.
Reabsorção 
de água.
Reabsorção de água.
FÁRMACOS DE INIBEM A SECREÇÃO TUBULAR
Fármacos que causam a inibição Fármaco afetado
Probenecida (eliminar o excesso de ácido úrico pela urina)
Penicilina (antibióticos)
Azidotimidina (AZT antirretroviral)
Indometacina (antiinflamatório)
Sulfimpirazona (eliminar o excesso de ácido úrico pela urina)
Fenilbutazona (antiinflamatório)
Sulfonamidas(antibiótico)
Aspirina (antipirético e antinflamatório)
Diuréticos tiazídicos
Indometacina (antinflamatório)
Verapamil (antiarrítmico)
Digoxina (aumenta a força de 
contração cardíaca)
Amiodarona (antiarrítmico)
Quinidina (antiarrítmico)
Indometacina (antinflamatório) Furosemida (diurético)
Aspirina
Metotrexato (antimetabólito)
AINES (antinflamatório)
EXCREÇÃO BILIAR
EXCREÇÃO BILIAR
APLICAÇÕES DA 
FARMACOCINÉTICA
O QUE É?
Latência Pico de ação
Duração de 
ação
LATÊNCIA DE UM FÁRMACO
o Intervalo de tempo desde o momento da administração até o
início de efeito;
o Depende da velocidade de absorção, velocidade de
distribuição e localização do sítio alvo.
PICO DE AÇÃO DE UM FÁRMACO
o Concentração máxima atingida
o Balanço dos processos
- Que levam o fármaco ao sítio
- Que retiram o fármaco do sítio
DURAÇÃO DE AÇÃO DE UM FÁRMACO
o Intervalo de tempo entre o momento que se inicia e termina a ação;
o Depende da velocidade dos processos de eliminação / distribuição;
o Após esse tempo o efeito desaparece (o fármaco foi eliminado).
VARIÁVEIS FARMACOCINÉTICAS DE 
DIVERSAS DROGAS
FATORES QUE ALTERAM OS 
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
Farmacoterapia Álcool TabagismoNutrição
FATORES ETÁRIOS
FATORES QUE ALTERAM OS PARÂMETROS 
FARMACOCINÉTICOS
FATORES GENÉTICOS
FATORES QUE ALTERAM OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS
DÚVIDAS??