Farmaco-ulcerogenicos

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Fármacos anti-ulcerogênicos
Esses fármacos são utilizados no tratamento de ulceras, que acontecem no estomago, no duodeno e eventualmente no esôfago, quando ocorre refluxo gastresofágico. 
Nós vamos falar sobre os fármacos que são utilizados no tratamento das ulceras, de uma forma geral elas são chamadas de ulceras pépticas independente de onde aconteça tanto no estomago, duodeno ou esôfago.
Então a principal causa de ulcera é a infecção pela bactéria Helicobacter pylory,é a maior causa de ulcera e a segunda maior causa consiste no efeito colateral de fármacos que são utilizados no tratamento de inflamação, esses fármacos inibem a cicloxigenase que inibe as prostaglandinas.
Não sei se vocês lembram da fisiologia gastrointestinal... As células parietais secretam ac. clorídrico, existem células que produzem muco que tem o papel protetor da mucosa,quando as prostaglandinas são inibidas a produção de muco tá inibida e com isso ocorre a ulceração. 
Então a utilização de antiinflamatórios não esteroides representam a segunda maior causa de ulceras, a primeira é a infecção pela bactéria helicobacter pylory, a segunda são os anti-inflamatórios não esteroides ,o cigarro também é uma causa importante de ulcera, pois ele diminue o fluxo sanguíneo e essa diminuição predispõe a ulceração na mucosa gástrica, o estresse também é uma causa importante de ulceração. Então são 4 causas principais de ulceração.A infecção pela bactéria, naturalmente quando se trata de infecção se faz o tratamento com o uso de antibióticos mais um anti-ulcerogenico.
Esse é um esquema de célula parietal(SLIDE) elas são localizadas nas glândulas oxínticas e o que a gente pode ver aqui é que pelo menos três hormônios regulam a secreção de ions de hidrogênio,então a secreção de ions de hidrogênio se faz por uma bomba que se chama Hidrogênio-potassio- ATPase(H+-k+-ATPase).O hidrogênio é secretado por meio dessa bomba em troca de ions de potássio,por outro lado o cloro atravessa por meio de um canal,na luz do estomago, na luz das células parietais,ocorrea fusão do ions de hidrogênio com os ions de cloro. Então os hormônios que regulam essa bomba, são três a histamina,a gastrina e a acetilcolina. Essa bomba também é chamada de bomba de prótons logo depois vamos ver que existem fármacos que inibem essa bomba.
A Histamina age nas células parietais através de receptores do tipo H2.
ATENÇÃO:VCS VÃO VER QUE A HISTAMINA TEM DOIS TIPOS DE RECEPTORES, OS MAIS IMPORTANTES SÃO H1(LOCALIZADOS NOS VASOS) E H2(PREDOMINAM NAS CÉLULAS PARIETAIS).
Então a histamina é produzidas por células chamadas hipercromafins e atuando nessas células, nesses receptores do tipo H2,vai pela via da Adenil ciclase,aumenta AMPciclico, o AMPciclico age na proteína quinase do tipo A. A acetilcolina age em receptores muscarinicos 3 e é ativa diacilglicerol, então diacilglicerol age através de outra proteína que não é a quinase A, que é a quinase tipo c, mas que no final de sua cadeia vai haver cálcio aumentado.Esses níveis de cálcio aumentado é que vão ativar a bomba H+-K+-ATPase. Pelas vias da fosfolipase c e diacilglicerol age a acetilcolina com receptores do tipo M3 e a gastrina através de receptor colecistocinina (chamado cck2).Entao a acetilcolina e gastrina age através da fosfolipase C enquanto a histamina age através do AMPCICLICO.Então obviamente por meio desses hormônios pode haver uma forma de tratamento de ulceras,então naturalmente pode inibir esse receptor H2 é uma forma de diminuir a secreção de ions de hidrogenio, então uma das categorias de anti-ulcerogenicos são antagonistas de receptores do tipo H 2. Inibir a acetilcolina também poderia ser, poderia,já foi utilizado,mas são se utiliza mais pois os antagonistas da acetilcolina produzem efeitos colaterais que não são interessantes .então não existem atualmente anti-ulcerogenicos que inibam receptores M3.Inibir gastrina também seria uma alternativa,mas também não existe. Então existe atualmente antagonista do tipo H2 e antagonista da bomba de prótons.
Então ainda pouco eu disse que a principal causa de ulcera era a infecção pela bactéria helicobacter pylory,essa bactéria aumenta o PH,produz uréase e a presença de urease no estomago, aumenta o PH,lembrando que o PH gastro é muito baixo em torno de 1.
Quando ocorre a presença da bactéria, a produção de urease aumenta o PH e a elevação do PH faz com que células que produzem gastrina, chamadas de células do tipo G, essas células se localizam numa posição diferente as células parietais se localizam nas glândulas oxinticas e estomacal,enquanto as células do tipo G no antro do estomago.
Entao o PH aumenta, as células do tipo G produz gastrina,a produção de gastrina aumentada faz com que as células parientais proliferem, então células parietais em maior número podem fazer uma produção maior de ac. clorídrico,fazendo assim uma secreção maior de ions de hidrogênio.Então basicamente é isso que acontece com a infeção pela bactéria. Aumenta o PH, o PH aumentado faz secreção de gastrina,esta faz a proliferação de células parietais e as células parietais em maior número aumenta a produção de suco gástrico.Alem disso alguns mediadores de ação inflamatória inibem as células do tipo D,essas células produzem somatostantina que atuam inibindo as células do tipo G,então ocorre a inibição de um fator inibitório. Então a produção de gastrina vai tá aumentada,primeiro porque o PH aumentou e depois porque os níveis de somatostantina vão esta diminuídos . Então em ultimo caso a produção de gastrina vai estar aumentada.
Quais são as categorias de anti-ulcerogênicos?
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTONS( ESSA BOMBA É H+K+ATPASE)
Inibem a secreção do suco gátrico.
O omeprazol foi o primeiro lançado, depois dele vieram outros. Eles tem uma farmacologia semelhantes deles. O omeprazol continua sendo o mais utilizado.Podemos imaginar que esses fármacos atuam diretamente no estomago, por serem administrados por via oral,mas não é isso que ocorre.
Eles são absorvidos no intestino,mas precisam ser encapsulados para que não seja inativos em PH ácidos, assim podendo passar pelo estomago. Depois de serem absorvidos no intestino eles se distribuem na circulação, chegando nas células parietais e eles se transformam quimicamente, ou seja, rigorosamente eles são chamados de pro-droga ou pro-farmaco ,pelo fato de precisarem sofrer alteração para se tornarem ativos.Então quando eles sofrem essa alteração, eles se transformam em ac.sulfenico e sulfenamida,então isso que acontece nas células parietais,essa transformação propicia que ele se ligue em pontes de sulfídricas da bomba e inibe a atividade da bomba. Então finalmente quem inibe é o ac.sulfenico e sulfenamida que se ligam nas pontes de sulfídricas da bomba e aí inibe a atividade da bomba.
Esses inibidores da bomba de prótons(bomba H+K+ ATPase) são estáveis em PH neutro, ou seja se fossem administrados desprotegidos , seriam inativados no PH estomacal. Então eles são dispensados em capsulas para serem absorvidos no intestino.
Vantagens:
Eles não afetam a produção do pepsinogênio(precursor da pepsina e ela exarceba a ulceração, ou seja,reage com as gotas da ulceras),então aumenta a secreção do pepsinogenio é uma vantagem.
Eles também não afetam a secreção do fator intrínseco(necessário para vitamina B12),normalmente não causam anemia megaloblásticas porque não afetam , o fator intrínseco é produzido pelas células parietais).Embora eles diminuam a secreção do suco gástrico,eles não afetam a secreção do fator intrínseco.
Ele atuam rapidamente de 1 a 3 horas.
Sofrem metabolismo através de citopub,então como ocorre la nas células parietais. Então o fato deles agirem nessas enzimas faz com que eles façam por exemplo interação medicamentosa com fármacos que se chamam copidogrel, que são anticoagulantes que são metabolizados pelas mesma enzima.
É importante saber que são metabolizados por essas enzimas por isso justifica a interação farmacológica com outros fármaco como por exemplo os utilizados como anticoagulantes.
Esses fármacostem poucos efeitos colaterais, como por exemplo não se utiliza em mulheres gravidas, que são utilizados na gravidez se da preferencia a antagonista de receptores H2. Os efeitos colaterais são poucos como, por exemplo: cefalia,enfim efeitos colaterais de modo geral. 
Tem efeito rebote,desses anti-ulcerogenicos os únicos que não tem efeitos rebotes são os protetores de mucosa, pois eles não mudam o PH,essa ação rebote vale para os inibidores de bomba,vale pro antagonistas do tipo receptores H2 e vale claro para os antiácidos sobretudo para os antiácidos porque eles mudam o PH,então mudou o PH ocorre secreção de mucosa. Naturalmente eles são eficazes são os antiácidos de escolha quando se trata de infecção pela bactéria, da-se preferencia aos inibidores de bomba de prótons,então eles são utilizados quando se trata de ulcera gástrica, duodenal ou esofágica como eu falei quando ocorre refluxo gástrico, são utilizados quando ocorre refluxo gastroesofagico.
Sindrome de zollinger –elisson consiste em um tumor nas células parietais , ocorrendo uma produção exarcebada de suco gástrico e ae ultiliza o inibidor de bomba.
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES DO TIPO H2(histamina)
O primeiro deles foi a cimetidina que ao ser lançada tinha uma ação antiandrogenica e quando ela foi inicialmente lançada ela produzia em homens ginecomastia e impotência porque as doses eram elevadas e se justificavam por essa ação anti-androgenica. Com o passar dos anos a dose foi sendo diminuída, mas logo depois de ser lançada a cimetidina,veio a ranitidina, que é desprovida desse efeito anti-androgenico. Então a cimetidina ainda é utilizada hoje, mas tem essa restrição, pode fazer impotência ou ginecomastia, lembrando que a baixa dose utilizada atualmente diminui as chances de que isso aconteça.Lembrando que outra particularidade da cimetidina é que ela atravessa a placenta, então eu disse ainda pouco quando se faz necessário durante a gravidez se utiliza antagonista H2,com exceção da cimetidina porque ela atravessa a placenta.
Então a ranitidina é o mais utilizado dos fármacos dessa categoria, eles sofrem metabolismo hepático e renal, então quando ocorre insuficiência hepática ou renal se contra indica a utilização. Com exceção da nizatidina(não entendi muito bem 22:42)_, que pode ser pra insuficiência hepática e é excretada pelo rim. Muitas vezes se já necessária ajuste de dose ou contraindicação.
Todos sofrem metabolismo hepático e os metabólitos parcialmente ativos ou parcialmente inativos são excretados pelo rim. 
Insuficiência hepática ou renal faz com que se tenha a necessidade do ajuste da dose ou contra indicação.
Então voltando aquele esquema lembrando que inibir receptores do tipo H2,vai inibir a síntese, a via da Adenil ciclase,vai inibir proteína quinase,consequentemente vai inibir atividade da bomba de prótons.Então são fármacos de uso oral .
No entanto quando ocorre qualquer restrinção pra administração por via oral, por exemplo, no caso de sangramento intenso na ulceração, ai se faz a administração por via parenteral. 
Então antagonistas da bomba, podem ser administrados também por via parenteral.
São metabolizados no fígado. Então temos parte metabolizados pelo fígado e parte excretados atraves do rim. Então insuficiencia hepatica ou renal, significa contra indicação ou ajuste de dose,pois são excretados pela urina.
Efeitos colaterais: diarreia, cefaleia, sonolência, são efeitos colaterais que não tem correlação com efeitos farmacologicos, fadiga, constipação.
Tolerância: é aquilo que eu falei lá nos bloqueadores da bombade prótons, eu num disse que faz secreção rebote de gastrina. Aqui também faz o aumento do PH,justificando assim a tolerância.
esses são os farmacos de escolha quando a úlcera acontece por estresse e também fármacos de escolha quando a ulcera é causa por antiinflamatorios não esteroides. Isso não significa que seja rigorosamente assim, mas, a palavra que eu estou utilizando é escolha, ou seja, eles podem ser utilizados no caso da infecção da bacteria e vice-versa. E os inibidores de bomba de protóns podem ser utilizados para estresse, mas normalmente a escolha é essa ::
bomba de prótons que ele pode causar a bactéria e esses fármacos quando utiliza antiinflamatorios não esteroides ou quando a úlcera for extensa.
Vcs vão ver em anti-inflamatorios não-esteroides seletivos que inibem a cox2, eles tem efeitos colaterais menores.
-Fármacos que protegem mucosa (eles aderem na úlceração)- 
Protegem a mucosa. 
Não tem efeito rebote! É o único que não tem efeito rebote, porque não mudam o pH.
É o Sucralfato, é uma molécula de alto peso molecular e é contituída pelo octossulfato de sacarose e hidróxido de alumínio. Tem cargas elétricas negativas disponíveis que reagem com cargas caprionicas que se apresentam na superfície da ulceração.
Eles se aderem na mucosa intestinal. 
Quando eles são administrados em em jejum, eles são mais eficazes, porque em jejum o pH se apresenta muito baixo,em torno de 1 e isso faz com que eles sejam mais eficazes e apresentando uma uma maior carga aniônica, que não baixa o pH, tem uma eletronegatividade maior, e por isso os torna mais eficazes pra reagir com as cargas cationiônicas da ulceração. Se tratando de uma molécula de alto peso molecular e onde o sulfato não é absorvido, no entanto o hidróxido de alumínio, pode ser absorvido. O nosso organismo absorve em pequena quantidade alumínio , da mesma forma que absorvemos o aluminio pelo intestino, nós excretamos pela urina. A via normal de secreção do aluminio é o rim, ai entra novamente o doente renal crônico, na doença renal cronica, a excreção do aluminio tá diminuida, (não sei se você já viram, uma das contaminações comuns da agua hemodialise é o aluminio, então os niveis de aluminio elevado podem representar riscos ), então ai quando ocorre do aluminio ser absorvido e a doença renal cronica é ocorrendo com restrição. Onde os niveis de aluminios se elevam. Com relação a dialise, os indices de aluminio estão aumentados e o doente já não tá mais excretando, então é uma contaminação comum que é oferecida. E isso se chama atenção principalmente quando se trata de crianças com doenças renais. 
Efeitos colaterias: nauses, vômitos, diarreia)
Esses protetores de mucosa são aqueles que não fazem tolerância .
 Outro protetor de mucosa é o?(30:27 seg), além de aderir na borda da úlcera, ele aumenta a secreção de muco(protege a mucosa) e bicarbonato (também é protetor de mucosa) , diminui a atividade da pepsina, porque a pepsina aumentada reage com a ulcera e aumenta o processo de ulceração, então ele inibe a atividade da pepsina e adicionalmente ele ainda tem efeito antibacteriano discreto, então quando se trata de infecção pela úlcera, de principio tem um efeito antibacteriano discreto, mas isso não dispensa a utilização dos antibióticos. 
Baixam os níveis plasmáticos, o dismudo pode ser absorvido , então os níveis plasmáticos aumentados?
Níveis diminuídos podem levar a taxia e encefalopatia.
Ver a figura do fármaco aderindo a ulceração.
-Antiácidos (que encontramos nas prateleiras do supermercado)- reagem neutralizando o suco gástrico. 
São vendidos sem prescrição médica, normalmente eles são de cálcio de magnésio, cálcio de aluminio, bicarbonato de cálcio e bicarbonato de sódio.
O que formam o hidróxido de cálcio e o hidróxido de alumínio, eles tem efeito contrários q se completam.ver no slide,efeitos que se complementam
O hidróxido de magnésio faz reação rápida com o ac, clorídrico,pode fazer diarreia,por aumenta a motilidade gastrointestinal.
Enquanto o alumínio é mais lento,dura mais e pode fazer constipação.
Eles tem efeitos que se complementam e que anulam o efeito colateral do outro.
Tem efeito rebote! Porque muda o pH. Os principais que tem rebote são os antiácidos, você sente a acidez, novamente uma doença crônica tem que ser cauteloso porque pode acontecer aumento dos níveis de cálcio, no caso bicarbonato de cálcio, a função renal pode seapresentar comprometida quando ocorrer calcemia, hipercalcemia ,essa calcemia faz encefalopatia (não da pra entender o fim)
cálcio aumentado, pressão sistema e craniana aumentada..(não entende o fim)
Interação medicamentosa
Principal causa de todas elas é porque esses cálculos no intestino e ai eles diminuem a absorção desses fármacos, diminuem a biodisponibilidade deles, diminuem a absorção. 
Alguns fármacos são comuns( ver la)