Síntese de ácidos graxos

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AULA 3 – SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
A síntese de ácidos graxos é importante para a formação de importantes lipídios do nosso corpo – tanto para produção de energia como para a homeostase geral celular e fisiológica.
Importantes lipídios:
De membrana: colesterol, fosfolipídios e esfingolipídios
Energéticos: triacilglicerol
O nosso corpo possui aparato para a produção principalmente de ácidos graxos saturados, porém também pode produzir alguns ácidos graxos insaturados. Os ácidos graxos que o corpo não é capaz de produzir são chamados de ácidos graxos essenciais (dependentes de dieta). 
É importante lembrar que a homeostase do nosso corpo depende tanto de ácidos graxos saturados, como insaturados, e portanto, são armazenadas quantidades relativamente parecidas dos dois.
Onde ocorre
Hepatócitos e adipócitos, que possuem enzimas necessárias para a síntese. As reações ocorrem no citosol.
Quando ocorre
A síntese de ácidos graxos, como a maioria das reações de síntese, ocorrerá de forma preponderante no estado alimentado.
Ela não depende do consumo de lipídios para ocorrer, sendo ela capaz de produzir ácidos graxos a partir de substratos oriundos da glicólise e proteólise. Isso ocorre porque o substrato inicial da via é um produto do Ciclo de Krebs, o qual pode ser alimentado tanto pela glicólise (que gera piruvato, que entra no ciclo) como pela proteólise (que gera intermediários do C.K. ou piruvato na quebra de aminoácidos).
Reações prévias à síntese
Formação de substrato para a síntese
O produto inicial necessário para a síntese de ácidos graxos é o citrato, que é produzido no C.K. dentro da mitocôndria e, quando em alta concentração, é transportado para o citosol pela membrana mitocondrial.
A alta concentração de citrato irá depender principalmente de um estado altamente energético da célula (estado alimentado). Esse estado é refletido por uma alta proporção ATP/ADP e de coenzimas reduzidas/coenzimas oxidadas do Ciclo de Krebs (em especial NADH/NAD+).
ATP e NADH são efetores alostéricos negativos da enzima isocitrato desidrogenase, que catalisa a primeira reação de oxirredução do C.K.
Essa regulação negativa gera menor ação da enzima, e maior concentração de isocitrato na mitocôndria. A reação de citrato em isocitrato é favorecida apenas pelo gradiente de concentração, portanto, quando há maior concentração, a reação se desloca em direção à formação de citrato.
O citrato acumulado se desloca da mitocôndria para o citosol, onde poderá ser utilizado para a síntese de ácidos graxos.
Quebra do citrato
Através da enzima citrato liase e gasto de ATP, citrato é quebrado a oxaloacetato e acetil-CoA (o composto rico em energia que será utilizado na síntese de ácidos graxos).
Citrato + ATP Oxaloacetato + Acetil-CoA + ADP
O oxaloacetato passa por duas reações de oxirredução: uma primeira de redução, formando malato, catalisada pela malato desidrogenase.
Oxaloacetato + NADH Malato + NAD+
A segunda reação é uma oxidação do malato a piruvato, através da enzima málica. Essa reação faz a redução de um NADP+, gerando NADPH que poderá ser utilizado como coenzima para vias de síntese, inclusive na via de síntese de ácidos graxos
Malato + NADP+ Piruvato + NADPH
O piruvato retorna à mitocôndria, onde é convertido a oxaloacetato pela piruvato carboxilase (whatever).
Reações da síntese
Ativação do acetil-CoA
A principal molécula utilizada na síntese de ácidos graxos não é o acetil-CoA (que possui uma função de inicializador/primer da reação), mas sim uma forma “ativada” do mesmo.
Essa forma ativada é o malonil-CoA, o qual é produzido pela enzima acetil-CoA carboxilase – a enzima chave para regulação da síntese de ácidos graxos.
A reação catalisada gasta ATP e utiliza um CO2/HCO3-, representada da seguinte forma:
Acetil-CoA + ATP + HCO3- Malonil-CoA + ADP
Ação e regulação da acetil-CoA carboxilase
A acetil-CoA carboxilase possui um grupo prostético chamado de biotina, responsável por carrear o CO2/HCO3- utilizado na reação. A biotina possui em sua composição a vitamina B7.
Pode-se considerar, então, três coenzimas atuantes nessa reação: a biotina (transportadora de CO2), a coenzima A (transportadora de acilas/ácidos graxos) e o ATP (carregador de grupo fosfato rico em energia).
A acetil-CoA carboxilase possui regulação alostérica e hormonal (covalente).
Efetores alostéricos:
Positivo: citrato. A alta quantidade de citrato determina uma alta quantidade de substrato para a formação de ácidos graxos;
Negativo: palmitoil-CoA. É uma regulação por feedback negativo, que faz com que a síntese de ácidos graxos diminua quando já há alta concentração deles no citosol.
Regulação hormonal:
Negativa: glucagon e adrenalina (hormônios do jejum). Esses hormônios geram cascatas de fosforilação intracelulares que fazem a fosforilação da acetil-Coa carboxilase – que quando fosforilada fica inativa.
Positiva: insulina. Faz o oposto, deixando a acetil-CoA carboxilase em sua forma ativa/não desfosforilada.
Ácido graxo sintase
A ácido graxo sintase é um complexo enzimático formado por 6 enzimas e uma proteína carreadora chamada ACP. 
A ACP é responsável por “segurar” o ácido graxo enquanto ele passa pelas reações catalisadas pelas enzimas. Ele o faz de forma similar à coenzima A, se ligando à cadeia carbônica do ácido graxo por uma ligação tioéster (ACP-S-ácido graxo).
Ação enzimática da ácido graxo sintase
Ligação do primer e reação não enzimática
Um acetil-CoA é necessário para iniciar a cascata de reações. Ele se liga à proteína ACP, liberando sua coenzima A.
Acetil-Coa + ACP Acetil-ACP + CoA-SH
Em seguida, o acetil se desliga do ACP e passa a fazer uma ligação com a enzima 3. Após essa ligação, ocorre a ligação de uma malonil-CoA ao ACP (que libera a coenzima A), no seguinte esquema.
Ao fim desse processo, portanto, está ligado à enzima 3 um acetil e ao ACP um malonil.
Síntese com eliminação de CO2
A reação seguinte é de síntese: a união entre acetil (que estava ligado à enzima 3) e malonil (ligado à ACP). Nessa reação, há eliminação de um grupo COO- do malonil ligado à ACP.
Redução 
O composto de 4 carbonos gerado por essa síntese (β-cetoacil) é reduzido por uma reação que utiliza como coenzima redutora o NADPH (NADPH NADP+).
Essa reação ocorre para retirar uma ligação dupla, tornando o ácido graxo saturado.
Desidratação
O composto de 4 carbonos (β-hidroxiacil) é desidratado. Esse processo, no entanto, cria uma insaturação.
Redução
O composto de 4 carbonos (butenoil) passa por uma nova redução, de forma a eliminar sua insaturação, deixando-o completamente saturado.
Ciclos
O produto final do ciclo enzimático é um ácido graxo de quatro carbonos (butiril). O nosso corpo necessita, no entanto, de ácidos graxos longos (em geral de pelo menos 16 carbonos).
Por esse motivo, o butiril formado passará novamente pelas reações enzimáticas do ciclo (síntese, redução, desidratação e redução) para que, a cada ciclo, sejam adicionados dois novos carbonos à seu esqueleto.
O butiril deve primeiro se desligar do ACP e se ligar à enzima 2, funcionando como o primer do novo ciclo (não há necessidade de um novo acetil-CoA).
Os ciclos terminam, em geral, após 7 voltas. Como a primeira volta gera um composto de 4 carbonos e as seis subsequentes adicionam mais dois carbonos por volta (vindos do malonil-CoA), o produto final mais comum é o ácido palmítico – um ácido graxo saturado de 16 carbonos.
Lembrete: esse ácido graxo é o responsável pela regulação alostérica negativa da acetil-CoA carboxilase.
Síntese de triacilglicerol e fosfolipídios
A síntese de triacilgliceróis depende de acil-CoA presentes no citosol e de glicerol-3-fosfato. Os acil-CoA podem ser obtidos pela presença de ácidos graxos livres da digestão ou recém-formados pela ácido graxo sintase. Perceba que um triacilglicerol pode conter até 3 diferentes acil-CoA (não precisam ser iguais).
Obtenção do glicerol-3-fosfato
Nos adipócitos, o glicerol-3-fosfato é obtido como produto da via glicolítica. Nos hepatócitos,ele pode também ser obtido através da ação enzimática da glicerol quinase, que converte glicerol em glicerol-3-fosfato com gasto de ATP.
Glicerol + ATP Glicerol-3-fosfato + ADP
Adição de ácidos graxos
As adições de acil-CoA são feitas por enzimas chamada acil transferases.
A que catalisa a primeira reação é a glicerol-3-fosfato acil transferase, que forma um “MAG” (monoacilglicerol) ligado a fostato.
Acil-CoA + glicerol-3-fosfato SH-CoA + MAG-3-fosfato
A segunda adição é feita por uma lisofosfatidato acil transferase (lisofosfatidato = outro nome para MAG-3-fosfato). Forma-se um diacilglicerol, ainda ligado ao fosfato.
MAG-3-fosfato + Acil-CoA SH-CoA + DAG-3-fosfato
Futuro do diacilglicerol: TAG
O diacilglicerol pode sofrer uma nova adição de acil-CoA, mas para tanto, é necessário que o “braço” que possui o fosfato (o qual ainda não foi adicionado acil-CoA) perca esse fosfato.
Essa reação é uma hidrólise, que elimina fosfato, catalisada pela fosfatidato fosfatase (fosfatidato = outro nome pra DAG-3-fosfato).
DAG-3-fosfato + H2O DAG + Pi
Após isso, uma diacilglicerol acil transferase transfere um terceiro acil-CoA para o DAG, formando um triacilglicerol.
DAG + Acil-CoA SH-CoA + TAG
Futuro do diacilglicerol: fosfolipídio
Tanto o diacilglicerol-3-fosfato como o diacilglicerol formado após a hidrólise do anterior podem ser utilizados para a formação de fosfolipídios.
Nesse caso, haverá apenas duas caudas apolares (grupos acil), e o terceiro grupamento ocupado será por uma cabeça polar – um grupo fosfatado.