Imunidade inata

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Imunidade INATA ou NATURAL
Profª Lettícia Maurique
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Propriedades gerais da Resposta Imune (RI) 
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Características da resposta Imune Inata ou Natural
Composta por Nts e MØs/monócitos e via alternativa do complemento;
Não é específica e não tem memória;
Barreiras físicas: pele, mucosas, cílios;
Barreiras químicas: lisozimas, ácido clorídrico, saliva, muco, etc...
Mecanismos fisiológicos: pH vaginal, fluxo urinário, peristaltismo;
Defesas moleculares: complemento e interferon;
Febre, inflamação, fagocitose.
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BARREIRAS CONSTITUTIVAS
Proteção Física e Bioquímica
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Pele 
Mucosas:
		do sistema respiratório 
 		do sistema gastrintestinal
		do sistema urogenital 
Mecanismos externos de resistência natural
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Estrutura variada em relação à: queratinização, quantidade de pêlos, glândulas sebáceas, glândulas suporíparas e flora bacteriana normal. 
2 m2 de tecido
Mecanismos resistência natural da pele
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Retenção de partículas;
Secreção de ácidos graxos pelas gls sebáceas (hidrofobicidade da queratina);
Ac. lático, caprílico e capróico têm ação bactericida e fungistático em regiões pilosas. Ex: nas narinas, no couro cabeludo, na vulva e próximo ao ânus;
Algumas bactérias e fungos podem penetrar pelos folículos pilosos na ausência de ácidos graxos.
Pêlos e glândulas sebáceas
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Microbiota 
Bactérias comensais fazem parte da “flora bacteriana” normal (pele e mucosas) que tem em torno de 1014 microrganismos (maioria no intestino grosso);
Staphylococcus aureus, Candida albicans (axilas, couro cabeludo, interdigital nos pés);
Competição por nutrientes, produção de bacteriocinas, inibição da aderência de bactérias piogênicas a células epiteliais.
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Mecanismos de resistência natural dos olhos
Conjuntiva e córnea se mantêm protegidas pela:
integridade, 
flora bacteriana: Staphylococcus e Corynebacterium, Haemophilus influenzae, Moraxella sp e Neisseria meningitidis.
batimento das pálpebras e produção de lágrimas 
componentes na lágrima: lisozima, lactoferrina, beta-lisinas defensinas.
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Mecanismos de resistência natural no Sistema gastrintestinal 
Microbiota (bactéria comensais)
Produção de enzimas na saliva
Ác. clorídrico no estômago
Enzimas e movimentos peristálticos no intestino
delgado
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Mecanismos de resistência natural no Sistema gastrintestinal - Microbiota
Orofaringe: 1011 microrganismos. Muitas espécies são eventualmente patogênicas: S. aureus, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Neisseria spp., Candida;
Esôfago, estômago, duodeno: lactobacilos;
Intestino grosso: Escherichia coli, Klebsiela, Pseudomonas, Streptococcus, Staphylococcus.
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Mecanismos de resistência natural no Sistema gastrintestinal - Saliva e enzimas
Função: lavagem; 
Enzimas:
Amilase – efeito bactericida sobre Legionella pneumoniae;
Lisozima (produzido por céls epiteliais, Nts, MØs) – Ação sobre Streptococcus mutans (causa cárie)
Peroxidase – tem ação sobre Streptococcus mutans. 
Entre as refeições e nas desidratações ocorre aumento do número de bactérias do orofaringe.
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Mecanismos de resistência natural no Sistema gastrintestinal - Ácido Clorídrico e peristaltismo
O pH do estômago fica entre 1-2 (secreção de HCl por células parietais);
Microrganismo ácido-resistente: Helicobacter pylori; 
O peristaltismo associado a produção de muco controla o crescimento de microrganismos – o fluxo impede adesão das partículas ao epitélio 
Vibrio cholerae produz mucinase que degradam o muco.
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Mecanismos de resistência natural no Sistema Respiratório
Mucosa nasal: flora bacteriana, grande quantidade de pêlos, epitélio ciliado, glândulas mucosas e serosas (produção de amilase e lisozima).
Traquéia e brônquios – células ciliadas e película de muco. A secreção de muco limpa cerca de 90% do material depositado a cada hora.
MØs alveolares: podem entrar nos bronquíolos e migrar para os linfonodos; podem aderir ao epitélio ciliado e ser impelidos através da traquéia e aos brônquios principais, sendo eliminados junto com o muco pela tosse.
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Mecanismos de resistência natural no Sistema Urogenital
O urotélio contém múltiplas camadas de células, fluidez e acidez da urina, lisozima;
Secreção de muco na uretra;
Rins: presença de macrófagos;
Útero: produção de muco no canal endocervical impedindo a ascensão bacteriana pela cavidade endometrial;
Vagina – pH ácido pela degradação de glicogênio por lactobacilos protege contra leveduras e bactérias Gram - e anaeróbias;
 No sistema genital masculino – espermina e espermidina (bactericidas).
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Mecanismos de resistência natural internos
Ativação do sistema complemento pela via alternativa
Células Natural Killer – NK
Fagocitose
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Fagócitos: Neutrófilos e Monócitos/Macrófagos
 A função primária dos fagócitos é identificar, ingerir e destruir microorganismos.
 NTs são os leucócitos mais abundantes, mas têm vida curta.
 MØs são as céls efetoras dominantes em estágios mais tardios da RI. Produzem citocinas importantes da RI Inata e adquirida.
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A partir da RI inata fagócitos liberam mediadores que iniciam a RI adaptativa
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RI Inata: Função do Sistema Complemento
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O Sistema do complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que, ativadas por microorganismos, promovem sua destruição e inflamação.
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Complexo de ataque à membrana
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Citocinas na RI Inata
Recrutam e ativam leucócitos e produzem alterações sistêmicas que potencializam a resposta antimicrobiana.
Fontes de citocinas na RI Inata: MØs, NTs e céls NK.
Interferons: controlam a infecção viral e ativam MØs.
TNF, IL-1 e quimiocinas: medeiam a inflamação.
IL-15 e IL-12: estimulam a proliferação e atividade das céls NK.
TGF-b e IL-10: controlam a inflamação.
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Reconhecimento do “próprio” pela RI Inata
Existem estruturas restritas aos microorganismos, geralmente essenciais a sua sobrevivência ou patogenicidade e que são comuns a uma classe inteira de patógeno. 
Tais estruturas são consideradas alvos microbianos da RI Inata e são descritas como “padrões moleculares” → Padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs) 
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Padrões moleculares associados aos patógenos (PAMPs)
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Reconhecimento do “próprio” pela RI Inata
A RI inata desenvolveu receptores de reconhecimento de padrão, que identificam estruturas altamente conservadas presentes em um amplo grupo de microorganismos. 
 
Desse modo a RI Inata é capaz de distinguir o “próprio” do “não-próprio”.
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Reconhecimento do microorganismo
NTs e MØs expressam receptores de superfície que reconhecem microorganismo no sangue e nos tecidos, estimulando a fagocitose e morte do microorganismo.
Receptores para opsoninas (Ex. FcgR, CR)
Receptores semelhantes ao Toll (TLRs)
Receptores para citocinas
Receptores de manose ou scavenger (de varredura) atuam na ligação e ingestão do microorganismo.
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Reconhecimento do microorganismo por NTs e MØs através de seus receptores
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Receptores toll
Família de proteína presente em células de defesa, que desempenha o papel de receptor iniciador da resposta imune inata. 
Tipos de receptores toll:
TLR1/TLR2- ligam-se a lipopolipeptídeos bacterianos.
TLR2/TLR6- reconhece o ácido lipoteicóico de bactérias gram positivas e zimosan. 
 TLR4/TLR4 – liga-se ao LPS de bactérias gram neg.
TLR5- liga-se a flagelina de bactérias móveis.
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Receptores toll
ou Toll-Like Receptors (TLR)
Receptores para substâncias de origem microbiana
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Receptores de reconhecimento de padrão são encontrados em MØs, células dendríticas e outras células apresentadoras de antígeno (APCs)
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Resposta dos fagócitos à infecção
Bactérias produzem sinais
N-formil-metionina (peptídeo quimiotático) e outros peptídeos que ativam a cascata de complemento.
Resposta de fagocitose
Aderência vascularDiapedese
Quimiotaxia
Ativação celular
Fagocitose e morte
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Recrutamento de leucócitos para locais de infecção
É um processo de múltiplas etapas, envolvendo a fixação às céls endoteliais e a migração através do endotélio.
Sob influência de TNF, IL-1 e quimiocinas céls endoteliais expressam moléc. de adesão (selectinas) e leucócitos expressam ligantes para selectinas iniciando o “rolamento”.
Quimiocinas promovem ativação de leucócitos “rolantes”, os quais passam a expressar integrinas de alta afinidade para ligantes no endotélio, resultando na fixação e migração dos leucócitos pelos espaços interendoteliais.
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Recrutamento de leucócitos para locais de infecção
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Após iniciar a fagocitose ocorre indução da destruição do microorganismo
No local da infecção a ligação de componentes bacterianos com receptores de fagócitos desencadeia:
Internalização do microorganismo (formação do fagossomo)
Fusão do fagossomo ao lisossomo (fago-lisossomo).
Explosão respiratória ou respiração oxidativa
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Morte de microorganismos fagocitados
NTs e MØs ativados, após formação do fagolisossomo, podem converter oxigênio molecular em intermediários reativos de oxigênio (ROI) e de nitrogênio (NO), que são reativos na oxidação de agentes que destroem os microorganismos.
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Fagocitose, explosão respiratória e formação de reativos intermediários de oxigênio 
A formação do fagossomo é seguida da ativação da explosão respiratória ou respiração oxidativa que resulta na formação de ROIs.
					 Essas moléculas 					 são microbicidas e 						 causam a morte do 						 microorganismo 					no fagossomo.
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Morte celular dentro de fagócitos induzida por enzimas lisossômicas
Molécula Efetora 		Função
Proteína 	 	 	Dano a membrana catiônica			 microbiana
Lisozima 		 Hidrólise de mucopeptídeos da 					 parede celular
Lactoferrina 	 Compete com microorganismo 							 pelo Fe 
Enzimas hidrolítica 	 Digestão de (proteases) 			 microorg mortos
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Resumindo tudo....
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As superfícies epiteliais: barreira mecânica, química e microbiológica contra patógenos potenciais
RI Inata: Primeiras barreiras
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Mecanismos de resistência natural internos
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Características da RI inata e adquirida 
RI Inata 	RI Adquirida
Resp. imediata 			 Há uma lacuna entre 				 tempo de exposição e 					 resposta máxima
Não é Ag-específica 		 É Ag-específica
A exposição não induz 	 A exposição induz céls de céls de memória 		 memória
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Leituras
Abbas – capítulo 2
Janeway – capítulo 2
Roitt – capítulo 1 e 2
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Receptores de manose ou scavenger atuam na ligação e ingestão do microorg: ligam-se a resíduos terminais de manose e de fucose em glicoproteínas e glicolipídios (parece celular microbiana) e a particulas modificadas de LDL.
Receptores para opsoninas:fagocitose de microorg recoberto com várias proteínas
Receptores Toll: São homólogos a uma proteína da Drosophila chamada Toll; atuam na ativação de fagócitos. 
Receptores acoplados à proteína G: estimulam a migração de leuc p/ o local da infecção
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