1 - Introdução a farmacologia da inflamação

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Introdução à farmacologia 
da inflamação
Profª Drª Amanda Leite Bastos Pereira
Agosto de 2017
Universidade do Estado de Santa Catarina
Centro de Ciências Agroveterinárias
Departamento de Medicina Veterinária
Disciplina de Farmacologia Dinâmica
- Traumas mecânicos, lesões térmicas, invasão
por agentes infecciosos e reações AgxAc.
Processo inflamatório:
- Inflamação aguda
- Tecido lesionado: normalidade
- Substituição por tecido conjuntivo
- Inflamação crônica
INFLAMAÇÃO
Ativação de mecanismos efetores para a manutenção da 
homeostasia em resposta a antígenos, trauma ou 
agentes infecciosos, mediada por moléculas solúveis e 
células específicas
Conjunto de respostas que envolvem a ativação do sistema 
imune inato e adaptativo
Complexo de reações estereotípicas em resposta a 
destruição celular em tecidos vascularizados
INFLAMAÇÃO
Fisiologista
Imunologista
Patologista
Inflamação, dor e febre
alguns mediadores em comum, mas muitos são 
específicos para cada evento
MEDIADORES
 Autacóides (histamina, 5-HT, angiotensinas, cininas e 
eicosanóides derivados do ác. araquidônico)
 Radicais livres, superóxidos, NO, PAF, fatores de coagulação, 
neuropeptídios
Citocinas e quimiocinas
Calor Rubor Edema Dor Perda da função
Estímulo Inflamatório
Mediadores Químicos
Resposta Vascular e Celular do 
Processo Inflamatório 
Inflamação
• Aguda
– Curta Duração
– Exsudação de Líquidos e PP (Edema)
– Migração de Leucócitos (Neutrófilos) (vênulas)
• Crônica
– Duração mais Longa
– Linfócitos/Macrófagos
– Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual
Inflamação
aminas histamina
serotonina
polipeptídios / cininas cininas
angiotensina
 prostanóides prostaglandinas
tromboxanos
leucotrienos
Autacóides
Mediadores Inflamatórios
• Aminas Vasoativas
Histamina
 Principal mediador de fase aguda
 Pulmão, Pele, TGI
 Mastócitos, Plaquetas e Basófilos
 Trauma, Frio, Calor
 Prurido
Histamina
Dilatação Arteriolar e Permeabilidade 
Vascular (Vênulas) 
Constrição de grandes aa
Contração Íleo, Brônquios, Útero
Redução de Fluxo de Ar Asma
Mediadores Inflamatórios
Aminas Vasoativas
Serotonina
– Ações semelhantes à Histamina 
– Plaquetas e Mastócitos (roedores)
– Plaquetas agregam (colágeno, trombina, 
Ag-Ac) 
Mediadores Inflamatórios
Sistema Complemento
– Componentes Inativos (C1 a C9)
– Clivagem C3: Clássica ou Alternativa
– C3a, C5a (C4a)
• Anfilatoxinas
• VD, Permeabilidade Vascular (Histamina 
- Mastócitos)
Mediadores Inflamatórios
Sistema Complemento
– C5a
– Quimiotático (neutrófilos, monócitos, 
eosinófilos, basófilos)
– Adesão endotélio (ativa leucócitos, avidez das 
integrinas)
– C3b
– Opsoninas (Fagocitose por Neutrófilos/Mg)
Mediadores Inflamatórios
Sistema Cinina - Peptídios Vasoativos
Bradicinina
• Efeitos semelhantes à Histamina
• VD, PV (PGI2 e NO)
• Contração m. liso Intestino / Útero)
• Dor
Mediadores Inflamatórios
• Sistema de Coagulação
• Ativação de Trombina
• Formação de Fibrina
• Trombina - Aderência Leucocitária, 
Proliferação de Fibroblastos 
Coágulo de Fibrina
Mediadores Inflamatórios
Sistema Fibrinolítico 
 Contrabalança 
 Cascata de Coagulação clivando Fibrina
• Plasmina 
• Lise do coágulo 
• Produtos de Degradação de Fibrina (PV)
• Cliva C3 (C3a)
Mediadores Inflamatórios
“Grupo de peptídeos, solúveis ou não, que agem em baixíssimas
concentrações e que tanto em condições fisiológicas como patológicas,
modulam a atividade de células isoladas ou tecidos.”
Todas as citocinas são peptídeos
Geralmente são produzidas após estímulo
A maioria é solúvel
Todas as células produzem citocinas
TNF
CITOCINAS
“Novo” alvo terapêutico
• Citocinas
– Polipeptídeos
– Sintetizados após ativação celular 
– Linfócitos / Macrófagos ativados, células 
endoteliais, fibroblastos
– Imune / Inflamatória
– IL-1, TNF ( e ), IL-6, IL-8
Mediadores Inflamatórios
Por citocinas entende-se:
• Interleucinas
• Quimiocinas
• Fatores de necrose tumoral
• Outros:
• Fatores estimuladores de colônias
• Neutrofinas e neuropietinas
• Fatores de crescimento
São pleiotrópicas e redundantes
Promove degradação de
cartilagem
Ativa linfócitos IL-1 
SINAL 1
SINAL 2
SINAL 3
Cyt
Mesma citocina respostas diferentes
MESMO
SINAL
São pleiotrópicas e redundantes
citocinas diferentes mesma resposta
IL-1 e TNF-
Respostas sistêmicas de fase aguda
Infecção, injúria celular
Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH, 
corticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choque 
(TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia
IL-1 e TNF-
LPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processos inflamatórios
Ativação de macrófagos e outras células
IL-1 / TNF
Autócrina, parácrina, endócrina
Endotélio Leucócitos Fibroblastos
Síntese de 
moléculas de 
adesão, outras 
CK, PGs, NO
Ativação de 
leucócitos -
avidez de 
ligação das 
integrinas
Proliferação, 
síntese de 
colágeno, 
colagense, 
proteases, PGE
Principais efeitos de IL-1 e TNF
• Óxido Nítrico - NO
– 1980 - Furchgott
– EDRF - relaxamento mm lisa vascular
– Propriedades físicas e biológicas do NO
– Gás (endotélio, macrófagos, neurônios)
Mediadores Inflamatórios
• NO
– Neutrófilos, macrófagos, sinoviócitos, 
condrócitos
– Relaxamento vascular, NT, atividade tumoricida 
e microbicida, reduz agregação plaquetária, 
patologias (AR, choque séptico)
• NOS
– Endotelial (NOS1), neuronal (NOS3) e induzida 
(NOS2)
Mediadores Inflamatórios
Isoformas Constitutivas
• Picomoles NO
• Curto período
• Ca-calmodulina dependente
• Endotélio vascular, 
plaquetas, cérebro
• Homeostase (relaxamento 
vascular, agregação 
plaquetária, regulação PA, NT)
Isoforma Induzida
• Nanomoles NO
• Longos períodos
• Ca-calmodulina 
independente
• Macrófagos, cels endoteliais, 
cels da glia
• LPS, CK
• Fisiopatológicos
• Inibida por GC
NOS – Óxido Nítrico Sintase
• Fator de ativação Plaquetária (PAF)
– Neutrófilos (fagocitose)
– Macrófagos / eosinófilos (ativados)
– Mastócitos / basófilos (Ag)
– Plaquetas (trombina) 
• Ações - PAF
– VD, PV, Eritema, Pápula, Hiperalgesia
– Quimiotático - Neutrófilos / Monócitos e Eosinófilos 
(asma)
– Síntese de prostanóides (FLA2) 
– Agregação plaquetária (TXA2)
Mediadores Inflamatórios
Metabólitos do AA
Eicosanóides - PGs, TXs e LTs
– Não são encontrados pré-formados
– 1930: sêmen – contração uterina
– Próstata - Prostaglandinas
– Família de compostos
– Muitos tecidos 
Mediadores Inflamatórios
Metabólitos do AA
• Principal Fonte: Ácido Araquidônico
• Esterificado fosfolipídios membrana
• Ativação de PLA2
– Plaquetas – Trombina
– Neutrófilos – C5a
– Fibroblastos - Bradicinina
Mediadores Inflamatórios
Metabólitos do AA
• Ativação de PLA2
– Mastócitos – Reações Ag-Ac
– Lesão Celular – Trauma, Queimadura
• AA livre substrato para:
• COX (PGs e TX)
• Lipoxigenases (LT)
Mediadores Inflamatórios
As ciclooxigenases
COX-1 
• enzima essencial constitutiva 
• encontrada na maioria das células e tecidos
• produção de PGs para manutenção de funções 
fisiológicas
As ciclooxigenases
COX-2
• formação induzida processo inflamatório e 
interleucinas - IL1, IL2 e TNF
• prostaglandinas que medeiam inflamação, dor 
e febre
Isoformas da COX
COX-1
• Constitutiva 
• Mucosa gástrica, 
plaquetas, rins, endotélio 
vascular, útero 
• Pequenas quantidades 
de PGs
• HomeostaseCOX-2
• Induzida
• Neutrófilos, 
monócitos, 
macrófagos, cels 
endoteliais
•Grandes quantidades 
de PGs
• Sítios Inflamatórios 
COX-3
 Produto do gene da COX-1
 Córtex cerebral (humano, cães)
 Paracetamol, Dipirona – Inibição Seletiva
 Aspirina, diclofenaco – Inibição Potente
 Resposta para Enigma Farmacológico
Paracetamol – inibe COX cerebral
Expressão de COX-3 fisiológicas e patológicas
As ciclooxigenases
• Produtos da via da COX
– Plaquetas - TXA2
– Endotélio - PGI2
– Macrófagos - PGE2
– Mastócitos - PGD2
Mediadores Inflamatórios
ácido araquidônico
PGs TXs Lts
fase vascular fase celular
(vasodilatação e edema) (leucocitose, fagocitose, 
fibrinogênese)
histamina e bradicininas estimulam nociceptores
Fosfolipase A2 (PLA2)
radicais livres
cicloxigenase lipoxigenase
• Produtos da via da COX
– Plaquetas - TXA2
– Endotélio - PGI2
– Macrófagos - PGE2
– Mastócitos - PGD2
Mediadores Inflamatórios
Ações dos Prostanóides
– TXA2 (TP)
• VC
• Agregação Plaquetária
– PGI2 (IP)
• VD
• Inibe Agregação 
Plaquetária
• Inibe Liberação de 
Renina
- PGE2 (EP 1, 2, 3)
• Broncoespasmo
• Broncodilatação
• VD
• Secreção de muco
• Contração útero gravídico e TGI
- PGD2 (DP)
• VD
• Inibe agregação plaquetária
Exemplos: 
PGE2, PGI2 e PGD2
• VD e sinergismo com Histamina/Bradicinina 
(arteríolas pré-capilares)
• Potencializam PV da Histamina/Bradicinina (vênulas 
pós-capilares) 
• Ação VD combinada – Eritema e Fluxo Sanguíneo
Prostanóides x Inflamação
– Limiar da dor
– Sensibilizam fibras C aferentes 
– Potencializam efeito álgico de bradicinina
– Hiperalgésicas
– PGE: febre
Prostanóides x Inflamação
– LTB4 (Neutrófilos)
• Quimiotático (Neutrófilos e Macrófagos)
• Regulação Crescente das Moléculas de 
Adesão (Neutrófilos)
• Liberação de CK 
– LTC4, LTD4 e LTE4 (SRS-A) (Eosinófilos, 
Mastócitos, Macrófagos)
• Espasmógeno
• Secreção de Muco
• Condutância das Vias Áereas
Leucotrienos x Inflamação
Dor Inflamatória
Lesão / Injúria Celular
RI
Sensibilizam nociceptor
Mediadores Inflamatórios (PG) e 
Aminas Simpaticomiméticas
Limiar de Excitabilidade e Facilita Atividade 
Algogênica
Hiperalgesia 
Hiperalgesia
• AMPc e Ca - Regulam Nociceptores
• NA e DA estimulam síntese neuronal de 
AMPc
• GMPc - Regulam Nociceptores 
(Doadores de NO)
Dor
Monócitos / Macrófagos
Citocinas
Componente 
Eicosanóide da 
dor
PG
Sensibilizam nociceptor
Componente 
simpático da dor
NA ou 
Dopamina
Monócitos / Macrófagos
IL-1
PG Componente 
Simpático da Dor
IL-6 IL-8
TNF
IL-1, IL-6 IL-8
Componente Simpático da 
Hiperalgesia
Componente PG da 
Hiperalgesia
Febre
Temperatura Normal (Hipotálamo)
Equilíbrio perda x produção de calor 
LPS
IL-1/TNF (Macrófagos)
PGE2 (Hipotálamo)
Febre
Calor, Frio, Lesão, Infecção
IL-1/IL-6 (Macrófagos)
PGF2 (Hipotálamo)
Febre
CRF (Estimula Centro 
Termorregulador)
IL-8
DOENÇAS
TNF IL-18IL-1
MMP-1
MMP-3 IL-1Ra
IL-10 sTNFR
IL-11
Pró-inflamatório
Anti-inflamatório
Sequência do Processo Inflamatório
1. Estímulo de nociceptores (traumas, dano físico, químico...)
2. Liberação de mediadores (dor)
3. Fase vascular (calor, rubor)
4. Aumento da permeabilidade vascular
5. Formação de edema (tumor)
6. Diapedese de leucócitos monomorfonucleares (processo crônico) 
e polimorfonucleares (processo agudo) mediado por moléculas 
de adesão vascular
7. Evolução
a) supuração
b) tecido de granulação/ cicatrização: fase de reparação
c) perda de função do órgão/ tecido
From Nature.,420: 846 - 851, 2002 
Um processo de defesa que perde o controle
Porque tratar?
Estímulos (micros, trauma, Ag-Ac, calor)
Reação Complexa no Tecido Conjuntivo 
Resposta Inflamatória
Reação dos Vasos Sanguíneos 
Acúmulo de Líquidos e Leucócitos
Inflamação
Resposta Protetora
Livrar Organismo causa/consequências da lesão
Infecções seguiriam / feridas não cicatrizariam
Defesas reduzidas (doenças/drogas)
Micros não patogênicos
Enfermidades
Outro cenário...
Resposta Protetora
Atuar impropriamente
Substâncias externas inócuas (pólen) (Reações de 
Hipersensibilidade)
Tecidos próprios - Doenças Crônico-Degenerativas
Lesão – Processo patológico
Ou ainda...
AMANDA.PEREIRA@UDESC.BR