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OBJETIVO: 
PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES E SUAS FUNÇÕES
Os neurotransmissores são moléculas liberadas pelos neurônios pré-sinápticos e são o meio de comunicação em uma sinapse química. Eles se ligam a receptores de neurotransmissores, podendo se acoplar a um canal iônico (receptores ionotrópicos) ou a um processo de sinalização intracelular (receptores metabotrópicos). Os neurotransmissores são específicos para o receptor em que se ligam e provocam uma resposta específica nos neurônios pós-sinápticos, resultando em um sinal excitatório ou inibitório. 
 
Existem dois grupos distintos de transmissores sinápticos. Um dos grupos se constitui por neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida. O outro é formado por grande número de neuropeptídeos, de tamanho molecular muito maior e que são em geral de ação muito mais lenta.
Os neurotransmissores com moléculas pequenas e de ação rápida são os que induzem as respostas mais agudas do sistema nervoso, como a transmissão de sinais sensoriais para o encéfalo e dos sinais motores do encéfalo para os músculos. Os neuropeptídeos, ao contrário, geralmente provocam ações mais prolongadas, como mudanças a longo prazo do número de receptores neuronais, abertura ou fechamento por longos períodos de certos canais iônicos e possivelmente também as mudanças a longo prazo do número ou dimensão das sinapses."
NEUROTRANSMISSORES DE MOLÉCULAS PEQUENAS E DE AÇÃO RÁPIDA
Em muitos casos, os neurotransmissores constituídos por pequenas moléculas são sintetizados no citosol do terminal pré-sináptico e entram nas vesículas sinápticas situadas no terminal por meio de transporte ativo. 
Dessa forma, cada vez que o potencial de ação atinge o terminal pré-sináptico, poucas vesículas liberam ao mesmo tempo seu neurotransmissor na fenda sináptica. Esse evento normalmente ocorre em questão de milissegundos ou menos pelo mecanismo descrito nateriormente. A ação subsequente desse neurotransmissor de molécula pequena, nos receptores de membrana do neurônio pós-sináptico, geralmente ocorre também no período de milissegundos ou menos.
Na maioria das vezes, o efeito que o neurotransmissor provoca é no sentido de aumentar ou diminuir a condutância dos canais iônicos; exemplo é o aumento da condutância ao sódio, que provoca excitação, ou a elevação da condutância ao potássio ou ao cloreto, o que causa inibição.
GLUTAMATO E ASPARTATO
Mais da metade dos neurônios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp), principais NT excitatórios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade despolarizante. O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais comum no SNC. Ele pode se ligar a receptores ionotrópicos de glutamato, que incluem os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), receptores de AMPA (-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazole-propionato) e receptores de cainato. Esses receptores são nomeados de acordo com os agonistas (além do glutamato) que se ligam especificamente a eles. Todos esses receptores causam um influxo de cátions (carga positiva) nos neurônios pós-sinápticos. 
O receptor de NMDA é um pouco diferente do AMPA e do cainato, pois seu poro é bloqueado por um íon Mg2, a menos que a membrana pós-sináptica seja despolarizada. Uma vez desbloqueado, o canal é permeável não só ao Na, mas também a grandes quantidades de Ca2. Um excesso de influxo de Ca2 pode resultar em uma cascata de eventos que pode levar à morte celular. O glutamato também pode se ligar a uma família de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), que iniciam a sinalização intracelular capaz de modular os canais iônicos pós-sinápticos indiretamente. Isso costuma aumentar a excitabilidade dos neurônios pós-sinápticos. O glutamato é sintetizado nos neurônios pelos precursores da glutamina, a qual é fornecida pelos astrócitos, que a produzem a partir do glutamato captado na fenda sináptica.
Os receptores AMPA e NMDA co-existem na mesma sinapse. O neurônio pré-sinaptico liberar Glu e este liga-se a receptores NMDA, mas precisa de outro NT chamado Glicina para abrir o canal. Meso depois de aberto, o interior do canal está obstruído por íons Mg++ impedindo a entrada de Ca++ . Como a ação do Glu no canal AMPA é mais rápido, a entrada de cátions por essa via despolariza a membrana repelindo os íons Mg++ dos canais NMDA. Com isso, tornase possível a entrada de Na+ e de Ca++. Em outras palavras, a ação despolarizante do Glu depende de uma despolarização prévia, AMPA dependente. O Ca++ então funciona como 2º mensageiro intracelular, mediando a regulação da expressão gênica. Essas sinapses estão associadas a mecanismos de consolidação da memória pelo hiopcampo.
O ácido -aminobutírico (GABA) e a glicina são os neurotransmissores inibitórios mais importantes do SNC. Cerca de metade de todas as sinapses inibitórias na medula espinal utiliza glicina. A glicina se liga a um receptor ionotrópico, que permite o influxo de Cl. A maioria das outras sinapses inibitórias do SNC utiliza GABA. 
O GABA pode se ligar a receptores ionotrópicos GABA (GABAA e GABAC), que induzem um influxo de Cl quando ativados. Esse influxo leva a um acúmulo de carga negativa, que afasta o potencial de membrana de seu limiar (ou seja, o neurônio é inibido). 
O GABAB (receptor metabotrópico do GABA) ativa os canais de K e bloqueia os de Ca2, resultando em perda líquida da carga positiva, o que também conduz à hiperpolarização da célula pós-sináptica. As drogas conhecidas como tranqüilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes receptores, aumentando o nível de inibição do SNC e são utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão. Já os barbitúricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão potentes que são utilizados como anestésicos gerais. 
A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes, arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano. A bactéria possui toxinas que agem competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ação inibidora sobre os neurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São os sinais da intoxicação: rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir, riso sardônico produzido por espasmos dos músculos da face. A contratura muscular pode atingir os músculos respiratórios. A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica que antagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e morte. 
O principal percursor do GABA é a glucose mas também tem como percursores a glutamina e o piruvato. O GABA é obtido a partir do glutamato numa reação catalisada pelo glutamato descarboxilase que tem como cofactor o fosfato piridoxal. Após a sua síntese é armazenado em vesículas sinápticas através do transportador vesicular de aminoácidos inibitórios (VIATT). A remoção do GABA da fenda sináptica é feita pelos neurónios ou pelas células gliais que têm na sua membrana sináptica transportadores com elevada afinidade para o glutamato (GAT). 
Já glicina é sintetizada a partir da serina, numa reação catalisada pela serina hidroximetiltransferase. Posteriormente é armazenada em vesículas sinápticas pelo VIATT. Após a sua libertação na fenda sináptica, a glicina é rapidamente removida pelos transportadores membranares presentes nas células gliais e nos neurónios présinápticos (Figura 12) (Purves et al., 2001). 
ACETILCOLINA
A acetilcolina (ACh) é o neurotransmissor utilizado no SNP (gânglios do sistema motor visceral) e SNC (cérebro). Também é utilizado na junção neuromuscular. Existem dois tipos de receptores de ACh: 
1) Os receptores nicotínicos de ACh são receptores ionotrópicos e estão acoplados a um canal de cátion não seletivo; 
2) os receptores muscarínicos de ACh compreendem uma família de receptores metabotrópicos ligada a vias mediadas pela proteína G. Não há mecanismo de recaptação de ACh pela fenda sináptica. Sua depuração depende da enzima acetilcolinesterase, que hidrolisa o neurotransmissor e o desativa.
Os neurônios colinérgicospossuem a enzima-chave a acetilcolina transferase que transfere um grupo acetil do acetil-CoA à colina. O neurônio também sintetiza a enzima acetilcolinesterase (AchE) que é secretada para a fenda sináptica e degrada o NT em colina e ácido acético. A colina é recaptada e reutilizada para síntese de novos NT. 
Venenos como o gás dos nervos e os inseticidas organofosforados inibem a ação da AchE. Esse efeito leva a uma exacerbação da atividade parassimpática e da atividade colinérgica sobre a musculatura esquelética.
AMINAS BIOGÊNICAS OU CATECOLAMINAS
São um grupo de neurotransmissores com um grupo amina em sua estrutura. Compreendem as catecolaminas dopamina, noradrenalina e adrenalina. Sofrem recaptação na membrana pré-sináptica e são enzimaticamente degradadas pela MAO (monoaminooxidades) no terminal pré-sináptico. Muitas drogas interferem com a sua recaptação prolongando a presença do NT na fenda como a anfetamina e a cocaína. 
a. Dopamina: A dopamina está envolvida em muitos circuitos do cérebro associados a emoções, motivação e recompensa. Atua em receptores acoplados à proteína G; sua ação pode ser tanto excitatória (via receptores D1) quanto inibitória (via receptores D2). 
b. Noradrenalina: A noradrenalina (também conhecida como norepinefrina) é um neurotransmissor essencial envolvido no estado de vigília e atenção. Atua nos receptores metabotrópicos -adrenérgicos e -adrenérgicos, ambos excitatórios. A adrenalina (também conhecida como epinefrina) atua sobre os mesmos receptores, mas sua concentração no SNC é muito mais baixa que a de noradrenalina. 
Não é uma catecolamina, pois é uma amina sem o grupo catecol. É sintetizada a partir do aminoácido essencial triptofano. Os neurônios serotonérgicos centrais parecem estar envolvidos na regulação da temperatura, percepção sensorial, na indução do sono e na regulação dos níveis de humor.
Drogas que atuam bloqueando a sua recaptação como fluoxetina (Prozac) são utilizados nos tratamentos antidepressivos. Este neurotransmissor exerce o seu efeito tanto a nível do SNC como do SNP; está presente no plexo mioentérico e nas células enterocromafins do trato gastrointestinal, nas plaquetas, no SNC e na retina. Através do SNC, a serotonina controla o estado de alerta, o ciclo do sono, o humor e o modo como o cérebro processa informações sensoriais e as emoções 
ATP
O ATP é mais conhecido como a fonte de energia dentro das células.
Contudo, é também liberado pelos neurônios pré-sinápticos como um neurotransmissor. Por ser muitas vezes liberado junto com outros neurotransmissores, é chamado de cotransmissor. 
Na fenda sináptica, o ATP pode ser quebrado em adenosina, uma purina que se liga e ativa os mesmos receptores que o ATP. 
Esses receptores purinérgicos podem ser tanto ionotrópicos (P2X) como metabotrópicos (P2Y). 
Os ionotrópicos são acoplados a canais catiônicos não específicos e são excitatórios, e os metabotrópicos agem em vias de sinalização acopladas à proteína G. 
O ATP e as purinas são neuromoduladores. 
Uma vez que são liberados junto com outros neurotransmissores, o grau de ativação do P2X ou P2Y modulará a resposta ao outro neurotransmissor secretado, aumentando sua ação ou inibindo-o. 
NEUROPEPTÍDIOS
Os neuropeptídeos são um grupo de peptídeos envolvidos na neurotransmissão. 
Incluem as moléculas envolvidas na percepção e modulação da dor, como a substância P, as metencefalinas e os opioides. 
Outros neuropeptídeos estão envolvidos na resposta neural ao estresse, como o hormônio liberador da corticotrofina e o hormônio adrenocorticotrófico. 
Substância P: um polipeptídio que se encontra em quantidade apreciável no intestino, e participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. É também sintetizado por neurônios aferentes primários influenciando a sensibilidade dolorosa. 
Peptídeos Opióides: os seus receptores são estimulados por substancias opióides como a morfina. 
A encefalina é encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam a sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. 
OXIDO NÍTRICO (NO) E MONÓXIDO DE CARBONO (CO)
Ambos são moléculas gasosas pequenas e que são sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurônios. 
A síntese desses gases geralmente nas sinapses excitatórias, especialmente mediadas pelo glutamato, através de receptores do tipo NMDA. 
Como são voláteis não são armazenados em vesículas e se difundem facialmente. Essas moléculas agem pós e pré-sinapticamente; neste ultimo caso, age facilitando a neurotransmissâo por retro-alimentaçâo positiva.
NEUROPEPTÍDEOS
Os neuropeptídeos são sintetizados de outro modo e têm ações que são, muitas vezes, lentas e muito diferentes das dos neurotransmissores de molécula pequena. Os neuropeptídeos não são sintetizados no citosol dos terminais pré-sinápticos. Na verdade, são sintetizados como partes integrais de grandes moléculas proteicas pelos ribossomos situados do corpo celular do neurônio.
As moléculas proteicas entram nos espaços internos do retículo endoplasmático do corpo celular e, subsequen­temente, no aparelho de Golgi, onde passam por duas altera­ções: primeira, a proteína formadora de neuropeptídeo é clivada, por ação enzimática, em fragmentos menores, sendo alguns deles o próprio neuropeptídeo ou seu precursor. Segunda, o aparelho de Golgi empacota o neuropeptídeo em vesículas diminutas que são liberadas no citoplasma. As vesículas são transportadas até as terminações das fibras nervosas pelo fluxo axônico do citoplasma do axônio, sendo transportadas em velocidade de apenas alguns centímetros por dia. Por fim, essas vesículas liberam seu conteúdo nos terminais neuronais em resposta a potenciais de ação da mesma forma que os neurotransmissores de molécula pequena. Entretanto, a vesícula passa por autólise e não é reutilizada.
Devido ao método laborioso de formação dos neuropeptídeos, quantidades bem menores desses são normalmente liberadas em relação às quantidades liberadas de neurotransmissores de pequena molécula. Essa diferença é parcialmente compensada pelo fato de que os neuropeptídeos têm, em geral, potência de mil vezes ou maior da que os neurotransmissores de molécula pequena. Outra característica importante dos neuropeptídeos é que eles, por vezes, provocam ações muito mais prolongadas. Algumas dessas ações incluem o fechamento prolongado dos canais de cálcio, mudanças por longo tempo na maquinaria metabólica celular, alterações prolongadas na ativação ou desativação de genes específicos, no núcleo celular, e/ou mudanças por longo tempo no número de receptores excitatórios ou inibitórios. Alguns desses efeitos duram dias, mas outros, possivelmente, por meses ou anos. O conhecimento sobre as funções dos neuropeptídeos está apenas começando a se desenvolver.
TIPOS DE RECEPTORES
Canais iônicos ativados por ligantes
Os receptores de neurotransmissores de primeira classe são canais iônicos ativados por ligantes, também conhecidos por receptores ionotrópicos. 
Eles passam por uma mudança na forma quando o neurotransmissor se liga, causando a abertura do canal. Isso pode ser um efeito excitatório ou inibitório, dependendo dos íons que possam passar pelos canais e suas concentrações dentro e fora da célula. 
Canais iônicos ativados por ligantes são grandes complexos de proteínas. Eles possuem certas regiões que são sítios de ligação para os neurotransmissores, assim como segmentos na membrana para compor o canal. 
Canais ativados por ligantes tipicamente produzem respostas fisiológicas muito rápidas. A corrente começa a fluir (íons começam a atravessar a membrana) em dez micro-segundos após a ligação do neurotransmissor e a corrente para assim que o neurotransmissor não está mais ligado ao receptor. 
Na maioria dos casos, os neurotransmissores são removidos das sinapses muito rapidamente, graças às enzimas que quebram a ligação ou células vizinhas que os tomam. Canais de íons ativados por ligantes incluem os receptores nicotínicos de acetilcolina mencionadosacima, assim como muitos dos receptores de aminoácidos neurotransmissores glutamato, glicina, e GABA. Um dos receptores de serotonina também é um canal de íon ativado por ligante, como são alguns receptores de nerotransmissores purinérgicos. 
RECEPTORES METABOTRÓPICOS
A ativação de receptores de neurotransmissores de segunda classe só afeta a abertura e fechamento do canal iônico indiretamente. Nesse caso, a proteína que se liga ao neurotransmissor - o receptor de neurotransmissor - não é um canal iônico. 
Sinalização por meio desses receptores metabotrópicos depende da ativação de diversas moléculas dentro da célula e frequentemente envolve uma via de segundos mensageiros. Por envolver mais passos, a sinalização por receptores metabotrópicos é muito mais lenta que aquela feita por canais iônicos ativados por ligantes. 
Alguns receptores metabotrópicos têm efeitos excitatórios quando eles são ativados (tornar a célula mais provável a disparar um potencial de ação), enquanto outros têm efeitos inibitórios. Muitas vezes, estes efeitos ocorrem porque o receptor metabotrópico dispara uma via de sinalização que abre ou fecha um canal iõnico. 
De maneira alternativa, um neurotransmissor que se liga a um receptor metabotrópico pode mudar como a célula responde a um segundo neurotransmissor que atua através de um canal ativado por ligante. A sinalização através de receptores metabotrópicos também pode ter efeitos sobre a célula pós-sináptica que, sobretudo, não envolvem canais iônicos. 
Os receptores da classe acetilcolina muscarínicos, a maioria dos receptores de aminas biogênicas e todos os receptores de neuropeptídeos são receptores metabotrópicos.