Atrofia Muscular Espinhal - OK

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Atrofia Muscular Espinhal
Atrofia Muscular Espinhal (AME)
Decorrente da degeneração de neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal e nos núcleos de nervos cranianos
Doença autossômica recessiva ligada ao cromossomo 5
Relacionada ao gene da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN)
Epidemiologia
AME tipo I 1:10 000 nascimentos vivos
AME tipo II e III 1:24 000 
AME tipo IV 1:100.000 
Frequência de indivíduos portadores (heterozigotos) da doença 1:40 a 1:60 indivíduos.
É a segunda desordem autossômica recessiva mais frequente
 
Base genética da AME
Deleção ou mutação do gene de sobrevivência do motoneurônio - SMN1
Gene localizado na região telomérica do cromossomo 5q13.3 
Um gene semelhante a ele (SMN2), está localizado na região centromérica do cromossomo 5q11.2 e é o principal determinante da severidade da doença
O gene SMN1 é responsável pela síntese completa da proteína SMN
O gene SMN2 não é capaz de sintetizá-la totalmente, sendo responsável por parte de sua produção. SMN2 produz 10 a 25% da proteína funcional, enquanto os outros 90% dão origem a uma proteína truncada e instável (SMN∆7), que é rapidamente degradada
Gene SMN
Dividido em 9 éxons: 1, 2a, 2b, 3 a 8
As duas cópias homólogas diferenciam-se em apenas cinco trocas de bases na região 3’ e apesar de uma das trocas estar dentro da região codificadora, nenhuma altera o aminoácido codificado
A ausência de SMN2 não tem consequências clínicas e é encontrada em 5% dos indivíduos normais
98% : Deleção homozigótica
2%: Mutação de novo
Gene SMN
A proteína SMN
Formada por 294 aminoácidos 
Expressa em todos os tecidos somáticos
Montagem, regulação e estabilidade de uma classe específica de complexos RNA-proteína, as ribonucleoproteínas nucleares pequenas (snRNP)
As snRNP são componentes essenciais do spliceossomo
A proteína SMN
Desempenha uma função necessária para todas as células, entretanto, o fato dela ocasionar, especificamente a degeneração de neurônios motores ainda não é explicado
Está presente em dendritos e axônios o que sugere um papel no transporte do RNA através dos axônios motores
A instabilidade da proteína truncada produzida pelo gene SMN2 pode ser explicada pelo fato que o éxon 7 da proteína SMN codifica domínios que são importantes para a oligomerização e que a excisão ou mutação deste éxon produz uma proteína sem a capacidade de oligomerizar-se, tornando-se alvo de degradação
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O Splicing alternativo
Splicing alternativos em genes humanos são estimados a ocorrerem na frequência de 40% a 60%, tornando assim este evento mais propriamente uma regra do que exceção
A troca de uma C por uma T no éxon 7 é responsável por um splicing alternativo, específico para o gene SMN2, que resulta na inibição da inclusão do éxon 7 no transcrito
É produzida uma proteína truncada não funcional
Dois modelos explicam o efeito inibitório da troca C>T na inclusão do éxon 7 em transcritos do gene SMN2 
1º modelo 
2º modelo
x
x
x
x
A proteína SMN 
Tipos de AME
Os critérios para essa classificação estão baseados na idade de início da manifestação dos sintomas, no curso da doença e na expectativa de vida dos pacientes
AME tipo I 
(severa, doença de Werdnig-Hoffmann ou AME aguda)
AME tipo II 
(crônica ou intermediária) 
AME tipo III 
 (juvenil ou doença de Kugelberg-Welander)
AME tipo IV
(adulta) 
*O prejuízo motor é suave com início após os 10 anos 
Afetados e não-afetados
Casos de indivíduos com ausência completa da proteína SMN, isto é, pacientes com AME e que apresentam também ausência do gene SMN2, nunca foram reportados. Isto porque, provavelmente, esse genótipo seja incompatível com a vida
Manifestações Clínicas
Tônus muscular diminuído (hipotonia)
Atrofia muscular de distribuição simétrica
Fasciculações (pequenas contrações localizadas) melhor observadas na língua
Deformidades músculo-esqueléticas
Paralisia e paresia
Arreflexia
Os neurônios sensoriais permanecem intactos e o nível de inteligência é normal ou acima da média
Diagnóstico
Eletroneuromiografia (ENMG) – consiste na eletroneurografia e eletromiografia. O desconforto causado é mínimo
Biópsia muscular – imprecisa, invasiva e com o avanço da investigação genética, pode ser evitada
Investigação genética – precisa e poderia até mesmo ser o único exame realizado. Com ele detecta-se a ausência completa do éxon 7
A creatinofosfoquinase (CPK) pode estar normal ou reduzida em até cinco vezes
Tratamento
Não há, atualmente, nenhuma cura para esta doença
Terapia de suporte
Cuidados respiratórios
Cuidados nutricionais
Cuidados ortopédicos
Especulações sobre a cura 
Referências bibliográficas
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2005000100026&lng=en&nrm=iso
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0021-75572010000400004
http://www.atrofiaespinhal.org/genetica.php
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-98872011000200009&script=sci_arttext&tlng=e
http://www.livrosgratis.com.br/arquivos_livros/cp087536.pdf
http://www.lume.ufrgs.br/handle/10183/24687