Líquidos Extra e Intracelulares no Corpo Humano

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(Homeostase)
Fisiologia I
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Larissa Freitas
Líquidos extra e intracelulares
Todas as células do nosso corpo se encontram imersas em um líquido, que preenche todos os espaços entre as células e que passa para dentro e fora dos capilares sanguíneos.
Este líquido que banha as células é denominado líquido intersticial (LIT) ou intercelular. Ao nível das células encontramos uma rede de capilares sanguíneos por onde circula o sangue. O sangue é formado por uma parte sólida que corresponde às células sanguíneas, plaquetas (elementos figurados) e uma parte líquida chamada de líquido vascular (LIV) ou plasma. Podemos então dizer que há dois tipos diferentes de líquido fora das células, o líquido intersticial e o líquido vascular; estes dois em conjunto formam o líquido extracelular (LEC), também chamado de meio interno, que possui como solvente a água e diversos solutos dissolvidos na água como íons, gases (CO2 e O2), nutrientes (glicose, proteínas, aminoácidos), etc.
Devido às trocas contínuas que ocorrem entre o líquido intersticial e o líquido vascular, através das fenestras dos capilares, as concentrações de solutos no plasma e no líquido intersticial são muito semelhantes, exceto em relação às proteínas que possuem dificuldade em atravessar as paredes dos capilares, sendo portanto, o líquido vascular rico em proteínas e o líquido intersticial pobre em proteínas. 
A barreira dos capilares à passagem de proteínas para o interstício é importante para manter o volume de líquido vascular, uma vez que as proteínas, por possuírem elevada propriedade osmótica, ao passarem para o interstício, levariam muita água com elas, aumentando o volume do líquido intersticial, levando ao edema e diminuindo o volume do líquido vascular, levando à queda da pressão arterial.
O líquido extracelular, meio em que as células vivem, não se encontra em contato direto com o meio em que vivemos, mas encontra-se em contato indireto através dos pulmões (trocando O2 e CO2 com o ambiente), os rins (eliminando o excesso de água, íons, escórias do metabolismo celular para o meio ambiente), sistema digestório (permitindo a entrada de água, íons e nutrientes) e tecido cutâneo (através da eliminação de água e calor para o ambiente).
No interior das células, conhecido como citosol, há um líquido denominado líquido intracelular (LIC), cuja composição é totalmente diferente da composição do LEC. Separando o LIC do LEC temos a membrana plasmática, cuja função primordial é separar estes dois meios, impedindo que eles se misturem, mantendo assim a diferença em suas concentrações iônicas e de nutrientes. Podemos então dizer que a membrana plasmática impede a troca livre de substâncias entre estes dois meios, sendo, portanto, seletivamente permeável. Para algumas substâncias a membrana é altamente permeável, isto é, deixa atravessá-la facilmente, numa alta velocidade; para outras substâncias a membrana possui baixa permeabilidade, ou seja, deixa atravessá-la, mas com dificuldade, numa baixa velocidade; e para algumas substâncias a membrana é impermeável.
A permeabilidade da membrana às substâncias pode ser modificada por estímulos elétricos, neurotransmissores, hormônios, medicamentos e drogas.
O principal componente dos líquidos intra- e extracelulares é a água, a qual é responsável por aproximadamente 60% do peso corporal ou 42 Litros num indivíduo de 70 Kg. Dois terços da água corporal total (28 litros) estão localizados no interior das células, constituindo o líquido intracelular. O terço restante da água corporal total (14 litros) constitui o líquido extracelular. Sendo 80% (11 litros) intersticial e 20% (3 litros) vascular. Os adipócitos, por armazenarem triglicerídeos, são as únicas células do nosso corpo, cuja quantidade de água no citosol é praticamente desprezível. Dessa forma podemos observar menor porcentagem de água corporal em mulheres, pois as mesmas têm maior porcentagem de tecido adiposo.Obs.: a palavra permeabilidade (P) significa dificuldade ou facilidade com que as substâncias atravessam a membrana. Para os íons podemos utilizar além de permeabilidade um outro termo que é a condutância (G) que significa movimento de carga elétrica através dos canais da membrana; canais abertos significam alta condutância; maioria dos canais fechados significa baixa condutância enquanto canais fechados significa condutância zero.
Nestes dois meios (LIC e LEC) encontramos várias substâncias (solutos) tais como glicose, aminoácidos, colesterol, vitaminas, ácidos graxos, fosfolipídios, gordura neutra, oxigênio, gás carbônico, proteínas e diversos íons em diferentes concentrações, importantíssimos para o funcionamento das células tais como: sódio (Na+ ), potássio (K+ ), cálcio (Ca2+), magnésio (Mg2+), hidrogênio (H+ ), bicarbonato (HCO3 - ), sulfatos (SO4 - ), fosfatos (PO4 - ) e também os proteinatos (proteínas com carga negativa). 
Os íons Na+ , K+ , Ca2+, Mg2+, H+ , são íons positivos denominados cátions; os íons Cl-, HCO3 - , SO4 - , PO4 - e proteinatos são íons negativos denominados ânions. Figura abaixo mostra a distribuição diferenciada dos elementos no corpo humano (distribuídos entre LIC e LEC).
O hidrogênio está mais concentrado no LIC que no LEC, portanto, o pH do LIC é 7.2 enquanto no LEC é 7.4. O íon bicarbonato, mais concentrado no LEC, atua como poderoso sistema tampão, controlando o pH principalmente no LEC. Os ânions fosfatos e proteinatos são poderosos sistemas tampões do LIC, controlando o pH deste meio. Os ânions proteinatos, sulfatos e fosfatos também contribuem para a negatividade da face interna da membrana.
O principal cátion do LEC é o íon sódio, e portanto, o principal determinante do volume do líquido extracelular, da volemia (quantidade total de sangue circulante) e consequentemente da pressão arterial. Os principais ânions do LEC são o cloro e o bicarbonato. O principal cátion do LIC é o íon K+ e os principais ânions são: proteinatos, sulfatos e fosfatos (ATP, ADP, AMP cíclico).
Meio interno do corpo
Para que as células do nosso organismo estejam sempre vivas, em funcionamento, é necessário que o meio interno permaneça sempre constante, apesar das pressões do ambiente, como variações na oferta de nutrientes, variações no calor etc; é através do líquido extracelular (habitat das células) que as células retiram todos os nutrientes e outros constituintes necessários para a sua manutenção e elimina todos os produtos tóxicos do seu metabolismo celular. A constância ou equilíbrio do meio interno é denominado homeostasia. Manter o meio interno constante é mantê-lo constante em sua composição iônica, pH (7.4), conteúdo total de água, osmolaridade, temperatura corporal (36,5ºC), pressão arterial dentre outros parâmetros.
Os sistemas alostáticos são os sistemas corporais que entram em ação para manter a constância do meio interno frente às variações ambientais. Os processos compensatórios que levam à autoorganização do sistema são chamados de processos de retroalimentação ou feedback (FB); esses mecanismos de retroalimentação representam os nossos primeiros socorros.
Mecanismos de controle homeostático: 
Sistema nervoso -> rápido e menos eficaz
Sistema endócrino -> lento e mais eficaz 
Tipos de feedback: 
Feedback negativo 
Feedback positivo -> Fisiológico 
 -> Patológico 
Feedback antecipatório
(fb-)
A maioria dos sistemas de controle da homeostasia opera através de mecanismos de feedback negativo (FB -), que consiste numa sequência de variações que fazem com que o fator que aumentou ou diminuiu retorne ao seu valor normal ou próximo dele (dentro dos níveis fisiológicos). Quando ocorre um estímulo que causa distúrbio da homeostasia (sinal de entrada), haverá uma resposta a este estímulo (sinal de saída) no sentido de atenuar o estímulo, corrigindo assim, o distúrbio. Podemos dizer então que no FB-, o sinal de entrada é diferente do sinal de saída, uma vez que ocorre uma atenuação do sinal de entrada. Todo sistema de FB- é fisiológico,importantíssimo para a manutenção da homeostasia.
Para que ocorra um FB- é necessário que haja:
estruturas capazes de captar alterações tanto internas quanto externas (os sensores ou receptores), que detectam o distúrbio da homeostasia; 
um centro que processe ou integre as informações captadas; que interpreta o distúrbio da homeostasia; 
o efetor (ou efetores), que responde ao estímulo, corrigindo o distúrbio da homeostasia.
Podemos então dizer que um sistema de feedback funciona da seguinte forma: os sensores detectam o distúrbio da homeostasia (sinal de entrada) e enviam este sinal ao processador, que interpreta o distúrbio e envia comandos para o efetor (ou efetores) apropriados para efetuarem a resposta (sinal de saída) no sentido de corrigir o distúrbio (atenuar o sinal de entrada). Em alguns sistemas de feedback, o processador é o próprio sensor, que tem então duas funções.
Há também o feedback positivo (FB+), que ao contrário do que ocorre no FB-, tende a aumentar (amplificar) o sinal de entrada. A maioria dos sistemas de FB+ são patológicos, tendendo à morte, pois temos um agravamento do distúrbio da homeostasia. O FB+ pode ser fisiológico em alguns casos como: trabalho de parto e coagulação sanguínea extravascular
(fb+)
Exemplos de Feedback negativo
1.Ingestão de refeição com alto teor de sódio: a comida salgada leva ao aumento da concentração de sódio extracelular (hipernatremia), o que causa aumento da osmolaridade extracelular, fazendo com que a célula perca água (“murchando”), o que pode levar inicialmente ao aumento da excitabilidade e convulsões, se pensarmos nas células nervosas, ocasionando o coma; se pensarmos nas células cardíacas (miócitos), inicialmente veremos arritmias (distúrbios no ritmo cardíaco) e em seguida parada cardíaca. 
Os osmorreceptores, localizados no hipotálamo, detectam o distúrbio da homeostasia (aumento da osmolaridade extracelular) e enviam este sinal para o processador que é o próprio hipotálamo (área próxima aos sensores). O hipotálamo interpreta este distúrbio e envia mensagem para estimular a neurohipófise a liberar o hormônio antidiurético (ADH) no sangue para reter água pelos rins. Há também o estímulo do centro da sede, para que bebamos mais água. Tanto a água que retemos pelos rins quanto a água que ingerimos irá diluir o excesso de Na+, corrigindo a osmolaridade, fazendo com que o volume da célula retorne ao normal.
2.Variações nas pressões de e no sangue: quando há diminuição na pressão de O2 e/ou aumento na pressão de no sangue, os quimiorreceptores (sensores) periféricos, localizados na aorta e nas carótidas detectam a diminuição de O2 no sangue e os quimiorreceptores centrais, localizados no bulbo detectam de forma mais significativa o aumento de CO2 e portanto, de H+ no líquor ou líquido cefalorraquidiano (excesso de CO2 aumenta o H+ , levando à acidose).
Estes sensores enviam o sinal para o centro respiratório, localizado no bulbo. O centro respiratório (processador) interpreta este distúrbio da homeostasia e envia mensagem para os músculos da respiração (efetores) estimulando-os ocasionando aumento da frequência respiratória (hiperpneia), ocasionando um aumento da inspiração de O2 e da expiração de CO2, fazendo com que os níveis de O2 e CO2 no sangue retornem ao normal.
3.Variações na pressão arterial: (B) quando ocorre diminuição da pressão arterial, por exemplo, quando passamos da posição deitada ou sentada para a posição ereta, os barorreceptores (sensores localizados de forma significativa no arco aórtico e no seio carotídeo) detectam este distúrbio e enviam sinais através de via aferente para o centro cardiovascular, localizado no bulbo. Este por sua vez, detecta o distúrbio e envia mensagem para o sistema cardiovascular através do sistema nervoso autônomo (simpático e parassimpático), inibindo o parassimpático (PS) no coração e estimulando o simpático (S) no coração e vasos. A inibição do parassimpático e a estimulação do simpático no coração leva à estimulação cardíaca, aumentando a frequência cardíaca (taquicardia) e a força de contração do coração enquanto o efeito da estimulação simpática para os vasos leva à vasoconstrição, elevando dessa forma a pressão arterial.
 
Caso ocorra (A) aumento da pressão arterial haverá então estimulação parassimpática e inibição do simpático; a estimulação parassimpática leva à diminuição da frequência cardíaca (bradicardia) e diminuição da força de contração (efeito indireto) enquanto a inibição simpática nos vasos causa vasodilatação, diminuindo dessa forma a pressão arterial para os níveis normais. 
Os barorreceptores arteriais são terminações nervosas livres, densamente ramificadas, localizadas primordialmente nas paredes do arco aórtico (barorreceptores aórticos) e dos seios carotídeos (barorreceptores carotídeos). O principal mecanismo de ativação dos barorreceptores é a deformação mecânica das terminações neurais, decorrente da distensão da parede vascular determinada pela onda de pulso. Dessa forma, os barorreceptores constituem-se, em última análise, em mecanorreceptores.
A função primordial dos barorreceptores é manter a pressão arterial estável, dentro de uma faixa estreita de variação, esteja o indivíduo em repouso ou desenvolvendo diferentes atividades comportamentais. Exercem uma importante regulação reflexa da frequência cardíaca, débito cardíaco, contratilidade miocárdica, resistência vascular periférica e, consequentemente, distribuição regional do fluxo sanguíneo. Elevações súbitas da pressão arterial aumentam a atividade dos barorreceptores, os quais reflexamente inibem a atividade tônica simpática para os vasos e coração. À redução da atividade simpática associa-se um aumento da atividade vagal, a qual produz bradicardia. A redução da atividade simpática e o aumento da atividade vagal tendem a produzir uma redução da resistência periférica total e do débito cardíaco, contribuindo, assim, para o retorno da pressão arterial aos níveis normais. O inverso também é verdadeiro, quando ocorrem quedas súbitas da pressão arterial. Dessa forma, os barorreceptores são os principais responsáveis pela regulação rápida da pressão arterial momento-a-momento.
Esse controle se dá por uma complexa interação neuronal que se inicia no sistema nervoso central, no núcleo do trato solitário, envolvendo, além deste, várias regiões, especialmente o núcleo dorsal motor do vago, o núcleo ambíguo, a CVLM (região caudo-ventrolateral do bulbo) e a RVLM (região rostro-ventrolateral do bulbo). 
Os seios carotídeos e o arco aórtico são os locais de maior concentração dessas aferências e expressão fisiológica. Os seios carotídeos são dilatações das artérias carótidas internas que possuem a parede dessa região mais fina e com maior quantidade de tecido elástico do que tecido muscular liso comparada a outras porções da parede arterial. A inervação sensorial dessa área é provida pelos ramos do nervo glossofaríngeo, enquanto a inervação dos barorreceptores aórticos é feita pelo nervo aórtico. As aferências barorreceptoras terminam no núcleo do trato solitário, onde normalmente são efetuadas as respostas de inibição da descarga simpática e intensificação da resposta vagal.
4.Variações de glicose no sangue: quando há aumento da glicose no sangue (glicemia), as células beta pancreáticas (Figura 10) são responsáveis por detectar e interpretar o aumento da glicemia, liberando insulina. Este hormônio atua em várias células sendo sua ação nas células musculares, adiposas e hepáticas muito significativa, uma vez que levam ao aumento significativo na captação de glicose. Tanto nas células musculares quanto nas hepáticas a glicose será armazenada na forma de glicogênio enquanto nas células adiposas a glicose será utilizada para formar os triglicerídeos ou triacilglicerois.
A liberação de insulina no sangue também ocorre por estimulação nervosa desencadeada diretamente pela ingestão do alimento (feedback antecipatório); esse fenômeno ocorre antes que haja aumento da glicemia.Qualquer fenômeno que aumente a concentração de cálcio dentro da célula irá levar à liberação de grânulos de insulina. Alguns fatores atuam via proteína quinase (fosfolipase C -> IP3 e DAG e também proteínas quinases que levam ao aumento na concentração de cálcio intracelular [Ca2+]i). Esses fatores são desencadeados pela estimulação do nervo vago durante a digestão (via parassimpático).
O vago vai aumentar a secreção de ácido clorídrico (HCl), vai atuar na motilidade do trato gastrintestinal (TGI) e já começa a estimular a liberação de insulina, evento estimulado pela acetilcolina (Ach). Assim, logo que a glicose é absorvida pelo TGI já teremos insulina na corrente sanguínea favorecendo a absorção de glicose pelas células do nosso corpo.
A glicemia é a glicose no sangue. Quanto menos insulina (ou diminuição da resposta à insulina) maior será a glicemia. Logo, ao comermos a glicemia aumenta, mas não muito, pois a insulina já está sendo liberada; é a insulina rápida, a que já está estocada nas células beta pancreáticas. 
Outro hormônio importante para estimular a liberação de insulina de forma antecipatória é a colecistoquinina (CCK); a chegada do alimento no duodeno faz com que ele libere CCK que atua sinergicamente com a Ach, levando ao ↑[Ca2+]i pela fosfolipase C. 
Outro fator importante para a secreção antecipatória de insulina é o GLP. Esse fator atua via ativação da adenilato ciclase (Proteína Gs), levando ao aumento de AMPc, com ativação de proteína quinase A, ↑[Ca2+]i com liberação de insulina. O GLP é liberado pelo TGI antes que a glicose seja absorvida. 
Tanto CCK, GLP quanto GIP são denominados incretinas, ou seja, são fatores que aumentam a disponibilidade de insulina.
Quando ocorre diminuição da glicemia (no jejum), uma outra população de células pancreáticas é acionada, as células alfa, que liberam o hormônio glucagon na corrente sanguínea. Este hormônio atua de forma significativa no fígado, estimulando a glicogenólise (quebra do glicogênio em glicose) e também uma outra via metabólica, a gliconeogênese (formação de glicose a partir de aminoácidos, ácido lático e glicerol). A glicose hepática, obtida através dessas duas vias metabólicas será liberada para a corrente sanguínea, restabelecendo a glicemia. Uma outra observação importante é o fato da secreção de insulina ser bifásica.
A primeira ocorre em resposta ao aumento súbito da concentração de glicose, sendo liberada por um curto período de tempo uma grande quantidade de insulina. Se a concentração de glicose se mantiver elevada, a liberação da insulina diminui gradualmente, voltando depois a aumentar até se manter constante enquanto houver o estímulo, sendo esta a segunda fase (Bilous, R. e Donnelly, R., 2010).
O transporte da glicose para o interior das células é feito por proteínas especificas designadas transportadores de glicose (GLUT) (Olson, A., L., 2012). Para além do GLUT-2 no fígado, intestino e rins, existem outros, mas só este e o GLUT-4 é que são dependentes da estimulação pela insulina para permitir o transporte deste monossacarídeo. O GLUT-4 é encontrado no tecido adiposo e no músculo esquelético. O GLUT-2 tem uma afinidade baixa para a glucose, aumentando assim o seu transporte quando os níveis desta no plasma estão elevados. Os GLUT-4 sofrem translocação no interior de vesículas para a membrana celular onde se fundem com a mesma e permitem assim a entrada da glucose para a célula, sendo removidos e armazenados quando os níveis de insulina diminuem. A insulina exerce os seus principais efeitos biológicos através da ligação a um receptor na superfície da célula que após várias reações, levam à ativação de outras proteínas e outros substratos, bem como de moléculas sinalizadoras, estando todo este processo intrinsecamente ligado ao metabolismo dos vários nutrientes e aos efeitos da insulina no crescimento e proliferação celular (Gardner, D. G. e Shoback, D., 2011).
O receptor de insulina é composto por quatro subunidades, duas subunidades alfa (α) idênticas que estão voltadas para a face externa da membrana plasmática e duas subunidades beta (β) transmembranares que estão projetadas para o citosol. Este receptor é acoplado a uma enzima do tipo tirosina-quinase, isto que dizer que uma das subunidades do receptor está ligada a uma enzima que faz a fosforilação de um resíduo de tirosina. Esta fosforilação é feita pelo receptor e no próprio receptor e por isto denominado autofosforilação.
Assim que a insulina se liga, a autofosforilação do resíduo de tirosina ativa o receptores deflagra vias bioquímicas intracelulares.
SINAIS INTRACELULARES E AÇÕES DA INSULINA
Quando a insulina se liga a seu receptor, inicia-se várias vias bioquímicas através da ativação de proteínas denominadas substrato do receptor de insulina (IRS). As IRS's ativam duas importantes vias, a via da proteína cinase ativada por mitógenos (MAP cinase) e da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3 cinase). A via da MAP cinase tem papel importante no crescimento, diferenciação e aumento do tempo de vida das células pela inibição da apoptose (papel antiapoptótico).
A via da PI3 cinase também possui as funções que a MAP cinase, porém em menor intensidade. Além destas funções, a PI3 cinase aumenta a síntese de proteínas e glicogênio (papel anabólico). Outra ação muito importante da PI3 cinase é a ativação da proteinocinase B (PKB, também chamada de Akt) que por sua vez leva a translocação de vesículas contendo transportadores de glicose tipo 4 (GLUT-4) para a membrana plasmática. Uma vez na membrana, estes canais oferecem uma passagem para a glicose, aumentando a permeabilidade da membrana plasmática a este substrato energético e diminuindo sua concentração no meio extracelular (papel hipoglicemiante).
FATORES QUE INTERFEREM NA RESISTÊNCIA INSULÍNICA
A resistência à insulina pode ser ocasionada por diversos fatores, porém, a maioria deles leva ao excesso de ácidos graxos livres e por isto este fator merece uma atenção especial.
Quando a estocagem de lipídios no tecido adiposo começa a ultrapassar a quantidade fisiologicamente suportável para estas células, o hormônio leptina começa a ser produzido e liberado na corrente sanguínea. Este hormônio liberado pelos adipócitos saturados promove a estimulação do sistema nervoso simpático que ativa a lipase sensível ao hormônio no tecido adiposo.
Esta lipase promove a quebra dos triacilglicerois armazenado nos adipócitos e sua distribuição para os outros tecidos corporais na forma de ácidos graxos. Estes ácidos graxos trafegam pela corrente sanguínea com a ajuda da proteína transportadora albumina. A redistribuição dos ácidos graxos proveniente da ação da leptina promove aumento significativo dos ácidos graxos livres (AGL) circulantes. Após uma dieta rica em lipídios, o sangue também fica repleto de AGL, seja pelos quilomícrons que transportam os ácidos graxos absorvido nos enterócitos, seja pelas lipoproteínas de transferência lipídica como o HDL, VLDL, IDL ou LDL que possuem em seu interior alguma quantidade de AGL
Nos momentos em que a concentração de AGL está normal ou diminuída, a glicose tem preferência na oxidação com a finalidade de produzir energia (Trifosfato de Adenosina, ATP). Por outro lado, quando a quantidade de AGL se eleva, a biodisponibilidade de ácidos graxos cresce e induz o início da β-oxidação paralelamente à oxidação da glicose a fim de se obter ATP. Com a oxidação dos AGL, produtos intermediários crescem em concentração no citoplasma celular. Substâncias como diacilglicerol e ceramida são exemplos destes produtos que ativam proteínas cinases de serina/treonina. Estas cinases são dependentes de diacilglicerol ou de ceramida, somente sendo ativadas na presença destes reagentes.
Uma vez ativadas, elas fosforilam o receptor de insulina em um resíduo serina ou treonina. A fosforilação deste resíduo de aminoácido não é o mesmo que o ativa durante a autofosforilação e o resultado é a inativação da capacidade tirosina-cinase. Desta maneira, o resíduo de tirosina não pode ser fosforiladoe as vias bioquímicas intracelulares do receptor não são deflagradas. Os AGL em excesso podem, portanto, gerar resistência insulínica. Uma grande concentração de AGL também ativa os receptores semelhantes a Toll Tipo 4 (Toll-like receptors-4, TLR-4) como será descrito adiante no tópico processo inflamatório.
RECEPTOR ATIVADO POR PROLIFERADOR DE PEROXISSOMOS
 O Receptor ativado por proliferador de peroxissomos (PPAR) é um receptor intracelular que pode ser ativado por vários ligantes diferentes como substâncias eicosanoides, AGL e fibratos. O PPAR está presente em vários tecidos corporais como fígado, tecido adiposo, fibroblastos e tecido muscular e tem um papel importante na direção metabólica celular.
Quando estes receptores interagem com seus ligantes, formam um heterodímero com o receptor retinoide X (RXR). O heterodímero se liga a regiões específicas do DNA denominados elementos de resposta e estimulam a transcrições de genes específicos. Existem três tipos de PPAR, o PPAR α, PPAR δ e PPAR γ. O PPAR α inicia a oxidação hepática e muscular de ácidos graxos e a formação de corpos cetônicos durante o jejum. O PPAR δ tem uma potente ação no desaclopamento das mitocôndrias através da ativação da termogenina (Proteína Desaclopadora) e na oxidação dos lipídios. Sendo assim, ele aumenta a termogênese através da utilização de AGL. O PPAR γ estimula a diferenciação celular de fibroblastos para adipócitos a fim de promover uma maior reserva de gordura no tecido adiposo e diminuir a saturação dos adipócitos. Ele também promove a ativação da lipase lipoproteica (LPL) no tecido adiposo que diminui a quantidade de ácido graxo presente nas lipoproteínas plasmáticas captando estes lipídios e armazenando-os no tecido adiposo na forma de triacilglicerol. Deste modo, o AGL diminui e a sensibilidade do receptor de insulina aumenta. Logo, a ativação dos PPAR’S têm papel importante no aumento da sensibilidade à insulina.
ALTERAÇÕES DAS ADIPOCINAS 
Produção inapropriada de substâncias como: adiponectina, leptina, visfatina, resistina, citocinas inflamatórias. 
As adipocinas são citocinas produzidas pelo tecido adiposo. Quando estas substâncias sinalizadoras estão desreguladas pode-se ocasionar resistência insulínica. Isto se torna comum durante a obesidade e a síndrome metabólica. As adipocinas podem exercer um papel anti-hiperglicemiante ou pró-hiperglicemiante. As adipocinas anti-hiperglicemiantes diminuem a quantidade de glicose disponível no sangue atuando direta ou indiretamente em receptores de insulina. Aquelas denominadas pró-hiperglicemiantes aumentam a resistência insulínica e por isto elevam a glicose sanguínea já que os canais GLUT-4 não estarão na membrana plasmática.
ADIPONECTINA 
Esta adipocina é produzida constantemente e quase que exclusivamente no tecido adiposo e sensibiliza outros órgãos aos efeitos da insulina, principalmente fígado e no músculo. Ela se liga a seus receptores AdipoR1 e AdipoR2. Estes receptores estão acoplados a uma proteína G que ativa a proteína cinase dependente de AMP (AMPK).
Ela se liga a seus receptores AdipoR1 e AdipoR2. Estes receptores estão acoplados a uma proteína G que ativa a proteína cinase dependente de AMP (AMPK). A AMPK fosforila a enzima Acetil-CoA-Carboxilase, inativandoas. A Acetil-CoA-Carboxilase é uma enzima que participa ativamente na síntese de ácidos graxos a partir de compostos não lipídicos como proteínas, glicose e aminoácidos. Esta enzima transforma o Acetil-CoA em MalonilCoA para que se possa continuar o ciclo lipogênico que dá origem aos triacilglicerois.
Com a inativação da Acetil-CoA-Carboxilase a produção de novos AGL é interrompida e portanto para se obter energia através de lipídios é necessário oxidar aqueles já existentes. Seja de AGL provenientes da dieta ou dos estoques do tecido adiposo a β-oxidação se inicia. A malonil-CoA, enzima produzida pela AcetilCoA-Carboxilase, inibe a carnitina acil-teransferase I, enzima responsável pelo início da β-oxidação. Com a diminuição da Malonil-CoA por causa da inativação da Acetil-CoA-Carboxilase, a carnitina acil-teransferase I se torna ativa e inicia o transporte dos ácidos graxos para a mitocôndria a fim de serem oxidados e transformados rapidamente em energia. A AMPK também tem efeito direto inibindo a ácido graxo-sintase de produzir ácidos graxos através do Acetil-CoA e malonil-CoA. 
De todos os lados ocorre portanto uma diminuição da síntese de novos ácidos graxos e um aumento da oxidação dos já existentes o que leva a diminuição dos AGL em todo o corpo. Como já foi dito acima, uma grande quantidade de AGL geraria resistência insulínica, como neste caso há diminuição dos AGL a sensibilidade do receptor de insulina com seu substrato irá aumentar. Por esta razão a adiponectina é uma adipocina que aumenta a sensibilidade à insulina e portanto tem ação anti-hiperglicemiante. 
Qualquer diminuição da liberação de adiponectina pode favorecer o surgimento de resistência insulínica, quadro recorrente em obesos e pessoas com o tecido adiposo comprometido.
LEPTINA
 A leptina é produzida no tecido adiposo branco quando ele está hipertrofiado. Os receptores deste hormônio estão majoritariamente no núcleo arqueado do hipotálamo, porém, existem outros receptores periféricos em outros órgãos como o pâncreas, osteoblastos, células imunológicas, etc. Nas células periféricas a leptina tem uma ação análoga à adiponectina e aumenta a sensibilidade à insulina. No hipotálamo a leptina ativa o sistema nervoso simpático que induz a lipólise. Apesar de elevar temporariamente os AGL, também eleva a termog~enese e o metabolismo basal e o resultado é diminuição de gordura armazenada. Por esta razão, a leptina tem efeito protetor do receptor de insulina.
VISFATINA 
Esta adipocina se liga alostericamente ao receptor de insulina e assim altera sua conformação original. Com esta alteração, a ligação do receptor à insulina fica facilitada, aumentando sua sensibilidade. A visfatina é uma adipocina anti-hiperglicemica, porém sua ação se torna muito fraca ou praticamente nula quando um fator promove resistência insulínica. Isto ocorre pois a visfatina atua apenas a nível extracelular. Já que ela não altera as vias intracelulares, se uma delas se encontra alterada, altas concentrações de visfatina não farão efeito algum na sensibilização dos receptores de insulina.
RESISTINA 
Esta citocina normalmente não está presente na corrente sanguínea, porém, em pessoas obesas pode ser encontrado grandes quantidades séricas desta substância. A resistina é produzida principalmente por macrófagos situados no tecido adiposo, apesar de poder ser secretada em menor quantidade pelos adipócitos. Os adipócitos hipertrofiados produzem interferon-γ (INF-γ) que por sua vez ativa macrófagos teciduais e induzem a síntese e excreção de resistina.
Deste modo, a resistina aumenta a resistência insulínica e está muito elevada no obeso e principalmente durante a síndrome metabólica já que o tecido adiposo se encontra hipertrofiado.A resistina atua nas células através de três mecanismos distintos. O primeiro é proporcionando o aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias como TNFα, IL-6, IL-8 E MCP-1. O segundo é diminuindo as concentrações plasmáticas de AMPK que tem um papel protetor na resistência insulínica. O terceiro é ativando proteínas cinases de serina/treonina que podem fosforilar tanto o receptor de insulina, quanto os IRS’s.
PROCESSO INFLAMATÓRIO
Durante um processo inflamatório no tecido adiposo ocorre liberação de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) em grandes concentrações. Estas substâncias são citocinas pró-inflamatórias, ou seja, estimulam o processo inflamatório, promovem a quimiotaxia de leucócitos e induzem a produção de proteínas de fase aguda no fígado. Porém, estas citocinas também alteram grande parte da sinalização intracelular do receptor de insulina
A IL-6 e o TNF- ativam enzimas serina/treonina cinases, com a c-jun aminoterminalcinase(JNK) e IkappaB cinase (IkK, ou IkB) que ao fosforilarem alguns IRS’s ou o próprio receptor de insulina, tornando-os inativos. 
O receptor semelhante a Toll (Toll-like receptor, TLR) é uma família de receptores de membrana presente em grande parte das células e que também está envolvido no processo de resistência insulínica. Além de ser ativado por lipopolissacarídeo (LPS) de micro-organismos, os TLR-4 também podem ser ativados por AGL quando estes estão em excesso. O TLR-4 dispara uma via intracelular semelhante ao TNF-α, ativando enzimas serina/treonina cinases. Tanto o TLR-4 quanto o TNF-α ativam a via do fator de transcrição NF-κB. Uma vez ativado, o NF-κB chega até o núcleo da célula onde se liga a sequencias específicas do DNA e regula a expressão gênica induzindo a síntese de mais TNF-α, IL-2 (Citocina que estimula a proliferação e diferenciação de células imunológicas), a enzima cicloxigenase tipo 2 (COX-2), óxido nítrico sintase induzível (iNOS), etc.
A IL-2 prolonga a inflamação, transformando-a em crônica se as citocinas anti-inflamatórias não atuarem, a COX-2 inicia a produção de prostaglandinas o que proporciona a diapedese de mais células imunológicas e a iNOS inicia a produção de óxido nítrico (NO). O NO liberado pode fazer S-nitrosação em proteínas citoplasmáticas. Este processo consiste na adição do grupamento NO (Nitrogênio e oxigênio) em um resíduo de cisteína presente na proteína. A S-nitrosação danifica a conformação original da proteína e diminui ou impede sua atividade. Esta interação pode portanto diminuir a sinalização da insulina pela adição de um grupamento NO no receptor de insulina, nos IRS’s ou na PKB (proteinocinaseB, Akt).
Além destes fatores, as citocinas pró-inflamatórias inibem a lipase lipoproteica (LPL) do tecido adiposo responsável pelo recrutamento dos lipídios presentes na circulação para dentro deste tecido a fim de serem armazenados.
Com a inibição da LPL, os AGL não serão armazenados nos adipócitos de modo que todos os lipídios em circulação tenderão a permanecer em circulação. Como o excesso de AGL promove resistência insulínica, o processo inflamatório se torna um contribuinte para a dessensibilização dos receptores de insulina e também para o surgimento de dislipidemias. Outros mecanismos envolvem a diminuição da síntese de adiponectina pela degradação dos RNAm desta adipocina e dos PPAR’s.
EXERCÍCIO FÍSICO 
Apesar de o sedentarismo já ser um fator preponderante para o desenvolvimento de obesidade que por sua vez levará a resistência insulínica se não contornado, o fato de não se exercitar pode por si só ocasionar resistência insulínica ou pelo menos favorecê-la. Quando se pratica exercícios físicos a musculatura utiliza grande parte de sua fonte de energia, o ATP. Este ATP sofre hidrólise para liberar sua energia, sendo convertido em ADP. Caso o músculo precise de mais energia ele irá utilizar também o ADP, convertendo-o em AMP. Apesar do músculo contar com o sistema de fosfocreatina como meio de repor o ATP perdido, este sistema é limitado e funciona apenas por pouco tempo. Logo, é necessário mecanismos que estimulam rapidamente a síntese de ATP para que o músculo possa se contrair e não tenha fadiga. Por esta razão, quando a concentração de AMP aumenta a AMPK é ativada já que esta enzima é sensível aos níveis citoplasmáticos do AMP. Como já foi explicado acima, a AMPK tem papel importante na sensibilização à insulina. Por esta razão, e muitos outros, o exercício é fundamental no tratamento da resistência insulínica. 
O exercício físico também atua diminuindo a gordura corporal que é o sítio de maior produção de citocinas pró-inflamatórias crônicas durante a obesidade. Com a diminuição dos lipídios armazenados, os adipócitos e os macrófagos deixam de produzir estas citocinas, diminuindo a resistência insulínica. Se exercitar também reduz a expressão da iNOS. Com menores concentrações desta enzima, menos óxido nítrico é formado e a S-nitrosação de proteínas da via de sinalização da insulina diminui. Sem a S-nitrosação as proteínas passam a estar aptas a cumprirem seu papel e promover a sinalização do receptor.
5.Diminuição de cálcio no sangue (hipocalcemia): Quando há diminuição de cálcio na corrente sanguínea, as células das paratireoides detectam e interpretam este distúrbio da homeostasia, liberando o hormônio paratormônio (PTH) no sangue; esse hormônio exercerá as seguintes funções a fim de normalizar a calcemia: estimulará a reabsorção óssea (retirada de cálcio do osso e sua liberação no sangue), estimulará a reabsorção renal de cálcio e estimulará a conversão da vitamina D de sua forma inativa à sua forma ativa (calcitriol ou 1,25(OH)2D3 ou 1,25 diidroxicolecalciferol) nos rins, para que haja absorção intestinal do cálcio proveniente da dieta. A absorção de cálcio da dieta depende da vitamina D na forma ativa.
EXEMPLOS DE FEEDBACK POSITIVO: 
1.Trabalho de parto (feedback positivo fisiológico): o trabalho de parto começa com a contração espontânea do útero, devido ao estiramento da musculatura lisa causada pelo feto. Com a contração espontânea do útero, a cabeça do feto começa a bater no colo do útero estirando-o. Os receptores de estiramento (sensores) do colo uterino detectam e enviam este sinal através da via aferente para o hipotálamo. O hipotálamo então estimula a liberação de ocitocina pela neurohipófise (glândula onde fica armazenada esse hormônio produzido no hipotálamo e que é responsável por sua secreção). A ocitocina ao chegar ao útero via corrente sanguínea irá estimular ainda mais sua contração. A maior contração uterina faz com que chegue ao hipotálamo um sinal mais intenso, estimulando ainda mais o sinal para liberação de ocitocina pela neurohipófise, o que aumenta ainda mais a contração uterina. Este circuito de retroalimentação positiva vai aumentando cada vez mais até que haja o nascimento do bebê, cessando o feedback.
2.Coagulação sanguínea (feedback positivo): a coagulação sanguínea é um mecanismo em cascata, isto é, quando o primeiro fator de coagulação é ativado, este irá ativar o segundo fator e assim sucessivamente até que ocorra a coagulação. A coagulação sanguínea extravascular (corte, ferimento levando à formação de trombo) é um feedback positivo fisiológico, pois leva a redução na perda de sangue, para a manutenção da volemia (quantidade total de sangue circulante); já a coagulação sanguínea intravascular (formação de trombo no interior do vaso) é um exemplo de feedback positivo patológico
3)Insuficiência cardíaca (feedback positivo patológico):a insuficiência cardíaca é uma redução da capacidade do coração como bomba, reduzindo o débito cardíaco (quantidade de sangue que o ventrículo esquerdo bombeia para a aorta/min). Quando ocorre a insuficiência cardíaca, os rins começam a reter água, aumentando a volemia, aumentando assim a quantidade de sangue que retorna ao coração (retorno venoso); com o aumento do volume de sangue chegando ao coração teremos uma maior diminuição da capacidade do coração como bomba, reduzindo ainda mais o débito cardíaco. 
4.Queda intensa da pressão arterial (feedback positivo patológico): quando há queda intensa da pressão arterial, por exemplo, por hemorragia grave com perda de volumes acima de 2 litros de sangue (humanos), ocorre intensa redução do fluxo sanguíneo para os tecidos (choque circulatório), reduzindo também a quantidade de sangue que nutre o próprio coração (circulação coronariana). Isto faz com que o coração trabalhe menos, reduzindo assim a frequência cardíaca (bradicardia) e sua força de contração, diminuindo ainda mais a pressão arterial. A maior queda da pressão arterial reduz ainda mais a quantidade de sangue que chega ao coração através das coronárias, diminuindo ainda mais a frequência cardíaca e a força de contração, levando à queda mais intensa da pressão arterial. O paciente entra então num ciclo vicioso, que pode levar à parada cardíaca e posteriormente à morte.
5.Potencial de ação.