AINES 2019

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FARMACOLOGIA 
Anti-inflamatórios não esteroidais 
AINEs 
Profa: Paula A. Borges 
e-mail: paula.borges@iff.edu.br 
Inflamação 
Essencial para a sobrevivência dos organismos → é sua habilidade 
para ficar livre dos tecidos danificados ou necróticos e invasores 
estranhos, tais como os micro-organismos. 
 
A resposta do hospedeiro que executa esses objetivos é chamada de 
inflamação. 
 
→ é uma resposta fundamentalmente protetora, destinada a livrar 
os organismos tanto da causa inicial da injúria celular (p. ex., 
microorganismos, toxinas) quanto das consequências de tal injúria 
(p. ex., células e tecidos necróticos). 
 
Sem a inflamação, as infecções poderiam passar despercebidas, 
ferimentos poderiam nunca cicatrizar e os tecidos injuriados 
poderiam ficar com permanentes feridas infeccionadas. 
Inflamação 
A inflamação é uma reação complexa em tecidos que 
consiste principalmente nas respostas dos vasos 
sanguíneos e leucócitos. 
Sinais cardinais da inflamação 
Inflamação 
Inflamação aguda é rápida no início e de curta duração, 
persistindo por horas ou poucos dias. 
Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas 
do plasma (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente 
neutrófilos. 
Quando a inflamação aguda é bem-sucedida na eliminação dos 
agentes agressores, a reação reduz-se, mas se a resposta falha em 
limpar os agentes invasores, ela pode progredir para a fase crônica. 
Inflamação crônica pode se seguir à inflamação aguda ou ser 
insidiosa no início. 
Ela é de longa duração e está associada à presença dos linfócitos e 
macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição 
tecidual. 
Inflamação 
Resposta benéfica 
 
Se não houvesse inflamação, microorganismos 
estariam livres para penetrar nas mucosas e feridas, 
não existiria cicatrização... 
 
Resposta maléfica 
 
Quando a inflamação interfere seriamente na função 
de um órgão acometido pode ocorrer uma ameaça 
maior que a inicial. 
Exemplos: cirrose hepática, artrites reumatoides e 
choque anafilático. 
 
Mediadores inflamatórios 
Eicosanóides 
→ representam uma família quimicamente distinta de 
autacóides derivados do ácido araquidônico. 
As pesquisas sobre os eicosanoides continuam revelando 
funções críticas na fisiologia cardiovascular, inflamatória e 
reprodutiva. 
Numerosas intervenções farmacológicas nas vias dos 
eicosanóides — incluindo os agentes antiinflamatórios 
não-esteróides (AINE) e os inibidores da ciclo-oxigenase-2 
(COX-2) mostram-se úteis no manejo clínico atual da 
inflamação, da dor e da febre. 
Mediadores inflamatórios 
- Mediadores inflamatórios 
ativam a enzima fosfolipase A2. 
- A enzima fosfolipase A2 cliva 
os fosfolipídios liberando o 
ácido araquidônico. 
O ácido araquidônico é o 
precursor comum dos 
eicosanoides. 
Fosfolipídios 
Ácido araquidônico 
Fosfolipase A2 
Mediadores inflamatórios 
O ácido araquidônico é rapidamente convertido pelas enzimas ciclo-
oxigenase ou lipo-oxigenase; a enzima específica envolvida é que 
determina a classe específica de eicosanóides locais produzidos. 
Fosfolipídios 
Fosfolipase A2 
Ácido araquidônico 
Prostaglandinas, 
prostaciclina e 
tromboxanos 
Leucotrienos e 
lipoxinas 
Lipo-oxigenase Ciclo-oxigenase 
A via da ciclo-oxigenase leva à 
formação de prostaglandinas, 
prostaciclina e tromboxanos; as 
vias da lipoxigenase levam aos 
leucotrienos e lipoxinas. 
Mediadores inflamatórios 
Ciclo-oxigenases 
Nos seres humanos, são encontradas duas isoformas da 
ciclo-oxigenase, designadas como COX-1 e COX-2. 
Biossíntese das prostaglandinas pelas COX 
Em consequência das diferenças na sua localização celular, perfil de 
regulação, expressão nos tecidos e exigência de substrato, a COX-1 e 
a COX-2 produzem diferentes conjuntos de produtos eicosanoides. 
Ações das prostaglandinas 
Sigla Prostanoide Produção Ação 
Papéis biológicos dos produtos da COX 
COX-1 Constitutiva COX-2 Induzida 
COX-2 Constitutiva 
Classes e agentes farmacológicos 
A intervenção farmacológica na biossíntese e na ação dos 
eicosanóides mostra-se particularmente útil no controle da 
inflamação e das respostas imunes aberrantes. 
 
Inibidores da ciclo-oxigenase 
 
Os inibidores da via da ciclo-oxigenase estão entre alguns dos 
fármacos mais frequentemente prescritos em medicina. 
Os agentes anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) e o 
acetaminofeno constituem os agentes mais comumente utilizados 
dessa classe. 
 
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE 
 Os AINE são importantes em virtude de suas propriedades anti-
inflamatórias, antipiréticas e analgésicas combinadas. 
 
O objetivo final da maioria das terapias com AINE consistem em 
inibir a geração de eicosanoides pro inflamatórios mediada pela COX 
e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. 
 
A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está 
relacionada com a redução dos níveis de PGE2, particularmente na 
região do cérebro que circunda o hipotálamo. 
 
Com exceção da aspirina, todos os AINE atuam como inibidores 
competitivos e reversíveis da ciclo-oxigenase. 
 
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE 
 Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclo-oxigenase ao 
qual se liga o substrato ácido araquidônico, impedindo assim o 
acesso do ácido araquidônico ao sítio ativo da enzima. 
Os AINE tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em 
diferentes graus. 
 
Inibidores Não-Seletivos Tradicionais: AINE 
 A classificação clínica dos AINE baseia-se na estrutura de um 
componente-chave em cada subclasse de fármacos. 
Os AINE são classificados de acordo com a estrutura química. 
 
- Salicilatos 
- Derivados do Ácido Propiônico 
- Derivados do Ácido Acético 
- Derivados do Oxicam 
- Derivados do Fenamato 
- Cetonas 
- Acetaminofeno 
 
 
Salicilatos 
 Os salicilatos incluem a aspirina (ácido acetilsalicílico) e seus 
derivados. 
 
Aspirina 
 
- Mais antigo dos AINE 
- Amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, 
cefaléia, mialgia e artralgia. 
 
Ao contrário de outros AINE, a aspirina atua de modo irreversível, 
acetilando a COX-1 e a COX-2. 
 
Acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclo-oxigenase da 
enzima, impedindo a formação de prostaglandinas, tromboxanos e 
prostaciclina derivados da COX-1. 
 
Salicilatos 
 Atividade antitrombogênica da aspirina 
 
A aspirina, em baixas doses, diariamente é utilizada como agente 
antitrombogênico para profilaxia e manejo do infarto do miocárdio 
e acidente vascular cerebral pós-evento. 
A aspirina é antitrombogênica, devido à inibição irreversível da COX, 
que impede a biossíntese de TxA2 pelas plaquetas. 
Dentro de 1 hora após a administração oral de aspirina, ocorre 
destruição irreversível da atividade COX-1 nas plaquetas. 
As plaquetas, que carecem de núcleo, são incapazes de sintetizar 
novas proteínas. 
COX-1 irreversivelmente acetilada não pode ser substituída por 
proteínas recém-sintetizadas, e essas plaquetas são inibidas de 
modo irreversível durante o seu tempo de sobrevida (~ 10 dias). 
Salicilatos 
Efeitos adversos da Aspirina 
 
A aspirina é, em geral, bem tolerada. 
Suas principais toxicidades consistem em: 
 - gastropatia e nefropatia (todos os AINE) 
A terapia a longo prazo com aspirina pode resultar em ulceração e 
hemorragia gastrintestinais, nefrotoxicidade e lesão hepática. 
 
Síndrome de Reye 
 
Caracterizada por encefalopatia hepática e esteatose hepática em 
crianças de pouca idade. 
A terapia com aspirina durante o curso de uma infecção viral febriltem sido implicada como etiologia potencial da lesão hepática. 
 
Derivados do Ácido Propiônico 
 Ibuprofeno 
Naproxeno 
Cetoprofeno 
Flurbiprofeno 
 
Ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, utilizado no 
tratamento da artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite, gota e 
dismenorréia primária. 
Naproxeno possui meia-vida plasmática longa, é 20 vezes mais 
potente do que a aspirina. 
Provoca efeitos adversos gastrintestinais menos graves do que a 
aspirina. 
 
Derivados do Ácido Acético 
 Indometacina 
Sulindaco 
Etodolaco 
Diclofenaco 
Cetorolaco 
 
Diclofenaco é um anti-inflamatório mais potente do que a 
indometacina e o naproxeno. 
Cetorolaco é primariamente empregado pelas suas propriedades 
analgésicas fortes, particularmente para pacientes no pós-
operatório. 
 
Derivados do Ácido Acético 
 Os AINE derivados do ácido acético são principalmente utilizados 
para aliviar os sintomas no tratamento a longo prazo: 
- Artrite reumatóide 
- Osteoartrite 
- Espondilite 
- Outros distúrbios musculoesqueléticos 
 
Efeitos adversos 
 
- Ulceração gastrintestinal 
- Raramente: hepatite e icterícia 
 
Derivados do Oxicam 
 Piroxicam 
 
Tão eficaz quanto a aspirina, o naproxeno e o ibuprofeno no 
tratamento da artrite reumatóide e osteoartrite, mas pode ser mais 
bem tolerado. 
Em virtude de sua meia-vida extremamente longa, o piroxicam pode 
ser administrado uma vez ao dia. 
 
Efeitos adversos: 
 
- Gastrintestinais como ulceração 
- Prolonga o tempo de sangramento, devido a seu efeito 
antiplaquetário. 
 
Derivados do Fenamato 
 Mefenamato 
Meclofenamato 
 
 
 
Ambos inibem as ciclo-oxigenases. 
Como os fenamatos possuem menos atividade anti-inflamatória e 
são mais tóxicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu 
uso. 
O mefenamato é apenas utilizado para a dismenorréia primária, 
enquanto o meclofenamato é utilizado no tratamento da artrite 
reumatóide e osteoartrite. 
 
Cetonas 
 Nabumetona 
 
Profármaco cetona que é oxidado in vivo à forma ácida ativa. 
Em comparação com outros AINE não seletivos, a nabumetona 
possui atividade preferencial contra a COX-2. 
 
 
 
Efeitos Adversos 
 
- Baixa incidência de efeitos adversos gastrintestinais 
- Cefaléia 
- Tonteira 
 
 
 
Acetaminofeno 
 
 
Acetaminofeno 
 
Embora o acetaminofeno exerça efeitos analgésicos e antipiréticos 
semelhantes aos da aspirina, o efeito anti-inflamatório do 
acetaminofeno é insignificante, devido à inibição fraca das ciclo-
oxigenases. 
O tratamento com acetaminofeno pode ser valioso em certos 
pacientes, como as crianças, que correm risco relacionado aos 
efeitos adversos da aspirina. 
 
 
 
Efeitos adversos 
 
- Hepatotoxicidade constitui o efeito adverso mais importante do 
acetaminofeno. 
 
Seleção do AINE Apropriado 
 Os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos dos AINE 
variam entre os numerosos agentes que compõem essa classe. 
 
Todavia, apesar das diferenças observadas na química, seletividade 
tecidual, seletividade enzimática, farmacocinética e 
farmacodinâmica, as diferenças na sua eficácia podem não ser 
clinicamente significativas. 
 
O tratamento para cada paciente deve ser orientado para obter os 
efeitos: 
- Anti-inflamatórios 
- Analgésicos 
- Antipiréticos 
 
→ Mínimos efeitos adversos 
Inibidores não seletivos da COX 
Inibidores não seletivos da COX 
Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINE 
apresenta muitos efeitos deletérios. 
As funções citoprotetoras dos produtos eicosanóides da COX-1 são 
eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por 
AINE, incluindo dispepsia, gastrotoxicidade, lesão e hemorragia 
subepiteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose 
da mucosa gástrica. 
A regulação do fluxo sanguíneo para os rins também é afetada, 
diminuindo a TFG e causando potencialmente isquemia renal, 
necrose papilar, nefrite intersticial e insuficiência renal. 
Estudos epidemiológicos sugerem que 20 a 30% das internações de 
pacientes com mais de 60 anos de idade devem-se a complicações 
do uso de AINE. 
 
Inibidores seletivos da COX-2 
 Devido aos efeitos adversos gastrintestinais algumas vezes graves 
associados à terapia prolongada com AINE, que se acredita sejam 
causados pela inibição da COX-1, foram desenvolvidas estratégias 
recentes para inibição das vias da ciclo-oxigenase, enfocando a 
inibição seletiva da COX-2. 
 
Vantagem teórica 
 
- Inibição dos mediadores químicos responsáveis pela inflamação 
- Manutenção dos efeitos citoprotetores dos produtos da atividade 
da COX-1 
Inibidores seletivos da COX-2 
 
Inibidores Seletivos da COX-2 
 Celecoxibe 
Rofecoxibe 
Valdecoxibe 
Meloxicam 
 
A inibição relativa das duas isozimas da ciclo-oxigenase em qualquer 
tecido também é uma função do metabolismo do fármaco, da 
farmacocinética e, possivelmente, de polimorfismos da enzima. 
 
Os inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades anti-
inflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINE 
tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos 
inibidores da COX-1. 
100 vezes mais seletivos para 
 COX-2 do que para COX-1 
 
Inibidores Seletivos da COX-2 
 Em relação a outros AINE, o perfil de segurança dos inibidores 
seletivos da COX-2 é incerto. 
No momento atual, apenas o celecoxibe foi aprovado para uso. 
Recentemente, o rofecoxibe foi retirado do mercado, devido a um 
aumento da trombogenicidade com o seu uso prolongado. 
Os perfis de segurança a longo prazo dos inibidores da COX-2 
constituem um assunto questionável, e existe a preocupação de que 
esses fármacos tenham efeitos deletérios sobre os sistemas 
cardiovascular e renal ao induzir: 
- Hipertensão 
- Insuficiência renal 
- Insuficiência cardíaca