Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE's)

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Agentes anti-inflamatórios 
Anti-inflamatórios não esteroidais
Os fármacos anti-inflamatórios podem ser 
divididos, de forma conveniente, em sete 
grandes grupos: 
 Fármacos que inibem a enzima ciclo-
oxigenase (COX) – os anti-
inflamatórios não esteroides (AINE) e 
os coxibes 
 Fármacos antirreumáticos – os 
chamados antirreumáticos 
modificadores da doença (ARMD), 
incluindo alguns imunossupressores 
 Glicocorticoides 
 Anticitocinas e outros agentes 
biológicos 
 Anti-histamínicos utilizados para o 
tratamento da inflamação alérgica 
 Fármacos usados especificamente para 
controlar a gota. 
Os AINEs são tradicionalmente agrupados 
por suas características químicas. Podendo 
ser divididos em AINEts, que inibem tanto 
COX-1 quanto COX-2, e AINEs seletivos 
para COX-2. Neste último entram os 
coxibes, diclofenaco, meloxicam, 
nimesulida... Outras classificações de 
AINEs foram desenvolvidas com base na 
meia-vida, tais como aqueles com meias-
vidas mais curtas (< 6 h) ou mais longas (> 
10 h). 
A classe inclui os derivados do ácido 
salicílico (por exemplo, ácido 
acetilsalicílico, diflusinal), ácido 
propiônico (p. ex., naproxeno, ibuprofeno, 
fl urbiprofeno, cetoprofeno), ácido acético 
(p. ex., indometacina, etodolaco, 
diclofenaco, cetorolaco), ácido fenólico (p. 
ex., piroxicam, fenilbutazona), ácido 
fenâmico (p. ex., ácido mefenâmico, ácido 
meclofenâmico), alcanonas (nabumetona) e 
compostos diaril-heterocíclicos (p. ex., 
celecoxibe, valdecoxibe, rofecoxibe, 
etoricoxibe). 
A maioria dos compostos AINEts é de 
ácidos orgânicos com valores de pKa 
relativamente baixos. Assim como os 
ácidos orgânicos, os compostos em geral 
são bem absorvidos por via oral, altamente 
ligados às proteínas plasmáticas e 
excretados por filtração glomerular e por 
secreção tubular. Eles também se acumulam 
em locais de inflamação. Tanto os AINEts 
quanto os AINEs seletivos para COX-2 
geralmente são fármacos hidrofóbicos, uma 
característica que possibilita que eles 
acessem o canal de ligação hidrofóbico de 
aracdonato e resulta em características 
farmacocinéticas partilhadas. Entretanto, o 
ácido acetilsalicílico e o paracetamol são 
exceções dessa regra. 
Mecanismo de ação 
Farmacologia 
´ 
Por: ANA CLARA MELO 
Compreende tanto os AINEts como os 
AINEs seletivos para COX-2. Esses 
fármacos proporcionam alívio sintomático 
de febre, dor e edema em artropatia crônica, 
como ocorre na osteoartrite, na artrite 
reumatoide e em afecções inflamatórias 
mais agudas, como fraturas, entorses, 
traumas esportivos e outras lesões de partes 
moles. Eles são também úteis no tratamento 
de dores pós-operatórias, odontológicas, 
menstruais e para o alívio de cefaleias e 
enxaqueca. 
Sua ação farmacológica é inibir a enzima 
COX de ácidos graxos, inibindo, desse 
modo, a biossíntese de prostaglandinas e 
tromboxanos. A primeira enzima na via 
sintética das prostaglandinas é COX, 
também conhecida como PG G/H sintase. 
Essa enzima converte o ácido araquidônico 
nos intermediários instáveis a 
prostaglandina G2 e prostaglandina H2, 
além de promover a produção de 
prostanoides, TxA2 e de uma variedade de 
PG. 
Há duas isoformas comuns dessa enzima, 
COX-1 e COX-2 (mas podem existir outras 
isoformas ainda por caracterizar). A COX-
1 é uma enzima constitutiva expressa na 
maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas 
do sangue. Ela desempenha funções de 
“manutenção” no organismo, estando 
envolvida em especial na homeostase dos 
tecidos, e é responsável, por exemplo, pela 
produção de prostaglandinas com funções 
em citoproteção gástrica, agregação 
plaquetária, autorregulação do fluxo 
sanguíneo renal e no início do parto. Já a 
COX-2 é induzida nas células inflamatórias 
quando ativadas pelas citocinas 
inflamatórias – interleucina (IL)-1 e fator de 
necrose tumoral (TNF)-α – estresse de 
cisalhamento e promotores de tumor. Deste 
modo, a isoforma COX-2 é a principal 
responsável pela produção dos mediadores 
prostanoides da inflamação. Contudo, 
existem algumas exceções significativas. A 
COX-2 é expressa constitutivamente no 
rim, gerando prostaciclina, que tem um 
papel na homeostase renal e no SNC, em 
que a sua função ainda não está clara. 
Em concentrações mais elevadas, os AINEs 
também são conhecidos por reduzir a 
produção de radicais superóxido, induzir 
apoptose, inibir a expressão de moléculas de 
adesão, diminuir a NO sintase, diminuir as 
citocinas pró-inflamatórias (p. ex., TNF-α, 
IL-1), modificar atividade linfocítica e 
alterar as funções in vitro da membrana 
celular. 
O ácido acetilsalicílico e os AINEs não 
inibem as vias da lipo-oxigenase (LOX) no 
metabolismo do AA e por isso não 
suprimem a formação de LT. Os 
glicocorticoides suprimem a expressão 
induzida de COX-2 e, portanto, a produção 
de prostaglandinas mediada por COX-2. 
Eles também inibem a ação da PLA2, que 
libera AA a partir das membranas celulares. 
Tais efeitos contribuem para as ações anti-
inflamatórias dos glicocorticoides 
As enzimas COX são bifuncionais, com 
duas atividades catalíticas distintas. Uma 
etapa de dioxigenase é seguida por uma 
segunda reação, peroxidase. A COX-1 e a 
COX-2 são enzimas contendo heme que 
existem em forma de homodímeros 
anexados a membranas intracelulares. 
Curiosamente, apenas um monômero está 
cataliticamente ativo de cada vez. A ligação 
dos AINE a um monômero da COX 
consegue inibir a atividade catalítica de 
todo o complexo dimérico. A COX-1 e a 
COX-2 são estruturalmente semelhantes; 
ambas contêm um canal hidrofóbico no qual 
se ancoram o ácido araquidônico ou outros 
substratos de ácidos graxos para que a 
reação de oxigenação possa prosseguir. A 
maioria dos AINE inibe apenas a reação de 
dupla oxigenação inicial. São geralmente 
inibidores “competitivos reversíveis” 
rápidos de COX-1, mas existem diferenças 
na cinética. A inibição de COX-2 é mais 
dependente do tempo e costuma ser 
irreversível. Para bloquear as enzimas, os 
AINE penetram no canal hidrofóbico, 
formando pontes de hidrogênio com um 
resíduo de arginina na posição 120, 
impedindo, desse modo, que os substratos 
(ácidos graxos) entrem no domínio 
catalítico. No entanto, a alteração de um 
único aminoácido (isoleucina por valina na 
posição 523) na estrutura da entrada desse 
canal na COX-2 forma uma 
“protuberância” no canal que não é 
encontrada na COX-1. Isso é importante 
para compreender por que alguns fármacos, 
especialmente aqueles com grupos laterais 
grandes contendo enxofre, são mais 
seletivos para a isoforma COX-2. 
 
O ácido acetilsalicílico modifica de maneira 
covalente a COX-1 e a COX-2, dessa forma, 
a duração dos efeitos do ácido 
acetilsalicílico relaciona-se com a taxa de 
rotatividade das COXs em diferentes 
tecidos alvo. A rotatividade é mais notável 
nas plaquetas que, não sendo nucleadas, têm 
uma capacidade notavelmente limitada de 
síntese proteica. Assim, as consequências 
da inibição da COX-1 nas plaquetas (a 
COX-2 é expressa em megacariócitos e 
talvez em formas plaquetárias imaturas) 
persistem por toda a vida da plaqueta. A 
inibição da formação de TXA2 dependente 
de COX-1 nas plaquetas é, portanto, 
cumulativa com doses repetidas de ácido 
acetilsalicílico e levam 8-12 dias para 
desaparecer completamente após o 
tratamento ser interrompido. 
O ácido acetilsalicílico entra no local ativo, 
acetila uma serina na posição 529 na COX-
1 e 516 na COX-2 e inativa 
irreversivelmente. A interposição de um 
volumoso resíduo acetilado impede a 
ligação do AA com o local ativo da enzima, 
impedindo assim que ela elabore as 
prostaglandinas. Esta é a base dos efeitos 
prolongados do ácido acetilsalicílico sobre 
plaquetas. 
A COX-2 inativada pelo ácido 
acetilsalicílico pode ainda produzir alguns 
hidroxiácidos, mas não consegue produzir o 
intermediário endoperoxidase necessáriopara a síntese de prostanoides. 
Ao contrário do ácido acetilsalicílico, o 
ácido salicílico não tem a capacidade de 
acetilar, sendo um inibidor competitivo 
reversível e fraco da COX. 
Os inibidores seletivos de COX-2 foram 
desenvolvidos com base na hipótese de que 
eles iriam promover eficácia semelhante 
aos AINEts, porém com melhor 
tolerabilidade GI. Entretanto, não estão nem 
perto de serem tão bem tolerados como 
esperado. Em parte, isso ocorre devido ao 
fato de muitos pacientes já terem sido 
expostos a fármacos menos seletivos e já 
terem sofrido certo comprometimento GI. 
Dado que a COX-2 também parece ser 
importante para a cura e a resolução da 
inflamação, podem-se antecipar os 
problemas que ainda podem vir a ocorrer. 
Também existe uma preocupação sobre os 
efeitos cardiovasculares de todos os AINE 
quando estes são utilizados cronicamente. 
Efeitos farmacológicos 
A maioria dos AINE tradicionais inibe 
ambas as enzimas COXs, embora a sua 
potência relativa para cada isoforma seja 
diferente. Acredita-se que a ação anti-
inflamatória (e provavelmente a maioria das 
ações analgésicas e antipiréticas) dos AINE 
esteja relacionada à inibição de COX-2, 
enquanto seus efeitos indesejáveis – 
particularmente os que afetam o TGI – 
resultem sobretudo de sua inibição de COX-
1. 
Farmacocinética dos AINEs 
A maioria dos AINEs é rapidamente 
absorvida após ingestão oral e as 
concentrações plasmáticas de pico 
geralmente são atingidas em 2-3 h. A baixa 
solubilidade aquosa da maioria dos AINEs 
frequentemente é refletida por um aumento 
inferior ao proporcional da área sob a curva 
(AUC) das curvas de concentração 
plasmática-tempo, devido à dissolução 
incompleta, quando a dose é aumentada. A 
ingestão de alimentos pode retardar a 
absorção e às vezes diminuir a 
disponibilidade sistêmica. Antiácidos, 
comumente prescritos para pacientes em 
terapia com AINEs, variavelmente atrasam, 
mas raramente reduzem a absorção. Há 
pouca informação sobre a 
biodisponibilidade oral absoluta de muitos 
AINEs, como soluções adequadas para a 
administração intravenosa, frequentemente 
não estão disponíveis. Alguns compostos 
(p. ex., diclofenaco, nabumetona) sofrem 
primeira passagem ou a eliminação pré-
sistémica. O paracetamol é metabolizado 
em pequena escala durante a absorção. O 
ácido acetilsalicílico começa a acetilar 
plaquetas a poucos minutos de entrar na 
circulação pré-sistêmica. 
A maioria dos AINEs está extensamente 
ligada às proteínas plasmáticas (95-99%), 
geralmente a albumina. A ligação às 
proteínas plasmáticas com frequência é 
dependente da concentração (ou seja, 
naproxeno, ibuprofeno) e saturável em altas 
concentrações. As condições que alteram a 
concentração da proteína plasmática podem 
resultar em uma fração livre do fármaco 
com potenciais efeitos tóxicos. Os AINEs 
altamente ligados à proteína têm o potencial 
de deslocar outros fármacos, se eles 
competirem pelos mesmos locais de 
ligação. A maioria dos AINEs é 
amplamente distribuída por todo o corpo e 
penetra imediatamente nas articulações 
artríticas, produzindo concentrações no 
líquido sinovial no intervalo de metade da 
concentração plasmática (ou seja, 
ibuprofeno, naproxeno, piroxicam). 
Algumas substâncias produzem 
concentrações semelhantes do fármaco na 
sinóvia (ou seja, indometacina), ou mesmo 
concentrações plasmáticas superiores (ou 
seja, tolmetina). A maioria dos AINEs 
atinge concentrações suficientes no SNC 
para ter um efeito analgésico central. O 
celecoxibe é particularmente lipofílico, por 
isso se acumula na gordura e é facilmente 
transportado para o SNC. O lumiracoxibe é 
mais ácido do que outros AINEs seletivos 
para COX-2, o que pode favorecer seu 
acúmulo em locais de inflamação. Vários 
AINEs são comercializados em 
formulações para aplicação tópica nas 
articulações inflamadas ou lesionadas. No 
entanto, o transporte direto de AINEs de 
aplicação tópica nos tecidos e articulações 
inflamados parece ser mínimo, e as 
concentrações detectáveis no líquido 
sinovial de alguns agentes (ou seja, o 
diclofenaco) após uso tópico é 
primariamente atingida via absorção 
dérmica e circulação sistêmica. 
A meia-vida plasmática varia 
consideravelmente entre os AINEs. Por 
exemplo, ibuprofeno, diclofenaco e 
paracetamol têm eliminação relativamente 
rápida (meia-vida de 1-4 h), enquanto o 
piroxicam tem uma meia-vida de 
aproximadamente 50 h em estado 
estacionário, que pode aumentar para até 75 
h em idosos. Estimativas publicadas da 
meia-vida dos AINEs seletivos para COX-2 
variam. 
A biotransformação hepática e a excreção 
renal são as principais vias de eliminação da 
maioria dos AINEs. Alguns têm 
metabólitos ativos (p. ex., fembufeno, 
nabumetona, ácido meclofenâmico, 
sulindaco). As vias de eliminação 
frequentemente envolvem a oxidação ou 
hidroxilação. Vários AINEs ou seus 
metabólitos são glicuronidados ou 
conjugados de outro modo. 
Os AINEs geralmente não são removidos 
por hemodiálise, devido à sua extensa 
ligação às proteínas plasmáticas; o ácido 
salicílico é uma exceção a esta regra. Em 
geral, os AINEs não são recomendados em 
caso de doença renal ou hepática avançada, 
devido a seus efeitos farmacodinâmicos 
adversos. 
Efeitos terapêuticos 
Os AINE reduzem aqueles componentes em 
que as prostaglandinas, principalmente as 
derivadas de COX-2, desempenham um 
papel significativo. Entre esses 
componentes estão não só a vasodilatação 
característica (pela redução da síntese de 
prostaglandinas vasodilatadoras), mas 
também o edema da inflamação, pois a 
vasodilatação facilita e potencializa a ação 
dos mediadores que aumentam a 
permeabilidade das vênulas pós-capilares, 
como a histamina. 
Apresentam pouca ou nenhuma atividade 
sobre a doença crônica de base 
propriamente dita. Como uma classe, eles 
geralmente não apresentam efeito direto 
sobre outros aspectos da inflamação como 
liberação de citocinas/quimiocinas, 
migração de leucócitos, liberação de 
enzimas lisossômicas e produção de 
radicais tóxicos de oxigênio, todos 
contribuindo para o dano tecidual de 
condições inflamatórias crônicas como 
artrite reumatoide, vasculite e nefrite. 
Os radicais de oxigênio reativos produzidos 
por neutrófilos e macrófagos estão 
implicados em danos aos tecidos em 
algumas condições, e alguns AINE (p. ex., 
sulindaco) têm efeitos de eliminação de 
radicais de oxigênio, bem como atividade 
inibidora de COX; portanto, podem 
diminuir os danos nos tecidos. O ácido 
acetilsalicílico também inibe a expressão do 
fator de transcrição NFκB, que tem papel 
fundamental na transcrição dos genes dos 
mediadores inflamatórios. 
Costumam ser eficazes apenas contra dores 
de baixa a moderada intensidade, 
especialmente aquela originada de 
inflamação ou lesão tecidual. Foram 
identificados dois locais de ação. Na 
periferia, os AINE reduzem a produção de 
prostaglandinas que sensibilizam os 
nociceptores para mediadores da 
inflamação como a bradicinina e são, 
portanto, eficazes no tratamento de artrite, 
bursite, dores de origem muscular e 
vascular, odontalgia, dismenorreia, a dor do 
pós-parto e a dor por metástases ósseas. 
Todas as afecções estão associadas a 
aumento da síntese local de prostaglandinas 
como resultado de indução da COX-2. 
Isoladamente ou em combinação com 
opioides, diminuem a dor do pós-operatório 
e, em alguns casos, podem reduzir a 
necessidade de opioides em até um terço. 
Sua capacidade de aliviar a cefaleia pode 
estar relacionada à redução do efeito 
vasodilatador das prostaglandinas sobre a 
vasculatura cerebral. 
Além desses efeitos periféricos, há uma 
segunda ação central, na medula espinal e 
possivelmente em outro local no SNC, 
menos bem caracterizada. As lesões 
inflamatórias periféricas aumentam a 
expressão da COX-2 e a liberação de 
prostaglandinas na medula,facilitando a 
transmissão das fibras de dor aferentes para 
os interneurônios no corno posterior. 
Embora sua eficácia máxima seja menor do 
que a dos opioides, os AINEs não têm os 
efeitos adversos indesejáveis dos opiáceos 
sobre o SNC, incluindo depressão 
respiratória e potencial desenvolvimento de 
dependência física. 
Eles são particularmente eficazes quando a 
inflamação causa sensibilização periférica 
e/ou central de percepção da dor, ao passo 
que a que surge de uma víscera oca em geral 
não é aliviada. Uma exceção a isso é a dor 
menstrual devido a liberação de 
prostaglandinas pelo endométrio durante a 
menstruação. 
São comumente utilizados como terapia de 
primeira linha para tratar ataques de 
enxaqueca e podem ser combinados com 
fármacos de segunda linha, como os 
triptanos, ou com antieméticos para auxiliar 
no alívio das náuseas associadas. Os AINEs 
não possuem eficácia na dor neuropática. 
A febre ocorre quando os neurônios do 
hipotálamo não conseguem controlar o 
equilíbrio entre a produção e a perda de 
calor, realizado por meio de mecanismos 
reguladores como dilatação de vasos 
superficiais, sudorese etc. 
Os AINE exercem sua ação antipirética 
fundamentalmente por meio da inibição da 
produção de prostaglandinas no 
hipotálamo. Durante a infecção, 
endotoxinas bacterianas provocam a 
liberação da IL-1 dos macrófagos. No 
hipotálamo, essa citocina estimula a 
geração de prostaglandinas do tipo E que 
elevam o ponto de ajuste da temperatura. A 
COX-2 pode ter participação no processo, 
porque a IL-1 induz essa enzima no 
endotélio vascular no hipotálamo. Há 
evidências de que as prostaglandinas não 
sejam os únicos mediadores de febre e, por 
isso, os AINE podem ter um efeito 
antipirético adicional por mecanismos ainda 
desconhecidos. 
De acordo com estudos em animais, a 
infusão de PGE2 mantém a patência do 
ducto após o nascimento. 
A ingestão de ácido acetilsalicílico 
prolonga o tempo de sangramento. Esse 
efeito é causado por acetilação irreversível 
da COX plaquetária e consequente inibição 
da função plaquetária até que números sufi 
cientes de novas plaquetas não modificadas 
sejam liberados de megacariócitos. É a 
supressão permanente e completa da 
formação de plaquetas TxA2 que é 
considerada a base do efeito cardioprotetor 
do ácido acetilsalicílico, reduzindo o risco 
de eventos vasculares graves em pacientes 
de alto risco (p. ex., aqueles com infarto do 
miocárdio anterior) em 20-25%. 
No entanto, experimentos controlados por 
placebo mostram que o ácido 
acetilsalicílico aumenta a incidência de 
hemorragias gastrintestinais graves, 
refletindo a supressão não apenas de 
tromboxano plaquetário, mas também a 
redução de PGE2 e PGI2. Ela também 
aumenta a incidência de hemorragias 
intracranianas. 
Outros usos clínicos: mastocitose sistêmica, 
tolerabilidade á niacina, síndrome de 
Bartter, quimioprevenção de câncer (ainda 
sob investigação) e doença de Alzheimer. 
Efeitos adversos 
A idade em geral se correlaciona a uma 
probabilidade maior de desenvolver reações 
adversas sérias aos AINEs, e em pacientes 
idosos é necessário o cuidado de instituir 
uma menor dose inicial. 
São os mais comuns. Acredita-se que 
resultem principalmente da inibição da 
COX-1 gástrica, que sintetiza as 
prostaglandinas que normalmente inibem a 
secreção de ácido e protegem a mucosa. 
A lesão na mucosa gástrica provoca leves 
sintomas de desconforto gástrico 
(“dispepsia”), anorexia, náuseas, dispepsia, 
dor abdominal e diarreia, o que em alguns 
casos progride para a manifestação de 
hemorragia e ulceração gástrica. As úlceras 
podem ser únicas ou múltiplas e as 
ulcerações podem ser complicadas ou não 
por sangramento, perfuração ou obstrução. 
A perda de sangue pode ser gradual, 
ocasionando anemia com o tempo, ou aguda 
e fatal. O risco é ainda maior nos infectados 
por Helicobacter pylori, quando há 
consumo excessivo de álcool ou na 
presença de outros fatores de risco para 
lesão de mucosa, incluindo o uso 
concomitante de glicocorticoides. 
No seguimento do tratamento com AINE, 
pode ocorrer também lesão do intestino 
delgado. Não é claro se um mecanismo 
dependente da COX está envolvido. 
A administração oral de análogos de 
prostaglandina de “reposição”, como o 
misoprostol, diminui a agressão gástrica 
produzida por esses agentes, e, em certas 
ocasiões, ambos são coprescritos ou 
combinados em um único comprimido. 
Os rashes cutâneos são efeitos indesejáveis 
peculiares comuns dos AINE, 
particularmente com o ácido mefenâmico e 
o sulindaco. Os efeitos vão desde 
reaçõeseritematosas leves, urticária e 
fotossensibilidade até doenças mais graves 
e potencialmente fatais, incluindo a 
síndrome de Stevens-Johnson (um rash 
bolhoso que se estende para o intestino), e 
sua forma mais grave, a necrólise 
epidérmica tóxica (felizmente muito rara). 
O mecanismo é incerto. 
Doses terapêuticas de AINE em indivíduos 
saudáveis praticamente não interferem na 
função renal, mas, em pacientes suscetíveis, 
causam insuficiência renal aguda, que é 
reversível por suspensão da terapia. Isso 
ocorre devido à inibição da biossíntese dos 
prostanoides (PGE2 e PGI2; prostaciclina) 
envolvidos na manutenção do fluxo 
sanguíneo renal, especificamente na 
vasodilatação compensatória mediada por 
PGE2 que ocorre em resposta à ação da 
norepinefrina ou da angiotensina II. O risco 
é maior em recém-nascidos e idosos, assim 
como em pacientes com doenças cardíacas, 
hepáticas ou renais ou com redução do 
volume de sangue circulante. O consumo 
crônico de AINE, especialmente seu uso 
abusivo, pode causar nefropatia analgésica, 
caracterizada por nefrite crônica e necrose 
papilar renal. 
O ácido acetilsalicílico é usado como 
antiplaquetário de longa duração e outros 
AINEs contrapõem-se aos efeitos de alguns 
fármacos anti-hipertensivos, elevando, 
portanto, a pressão arterial em pacientes que 
não estejam sob medicação anti-
hipertensiva e levando a eventos 
cardiovasculares adversos, como acidente 
vascular encefálico (AVE) e infarto agudo 
do miocárdio (IAM). 
As prostaglandinas são importantes na 
regulação da liberação da renina pelas 
células na região da mácula densa e, logo, 
para a pressão arterial. Uma explicação 
alternativa recente é a de que a COX-2 renal 
controla o sistema metilarginina, 
suprimindo a liberação da dimetil-arginina 
assimétrica pela enzima constitutiva óxido 
nítrico sintase. 
Outros efeitos adversos muito menos 
comuns dos AINE incluem efeitos no SNC, 
distúrbios na medula óssea e alterações 
hepáticas, sendo estas últimas mais 
prováveis se já houver comprometimento 
renal. A superdosagem de paracetamol 
causa insuficiência hepática. Todos os 
AINE (exceto os inibidores da COX2, 
incluindo paracetamol em doses 
terapêuticas) impedem a agregação 
plaquetária em certa medida, podendo, 
portanto, prolongar o sangramento. 
Nas horas que antecedem o parto, há 
indução da expressão de COX-2 no 
miométrio e os níveis de prostaglandina E2 
e F2α no miométrio aumentam 
notavelmente durante o trabalho de parto. 
Alguns AINEs, em particular a 
indometacina, têm sido usados fora de suas 
indicações formais para interromper o 
trabalho de parto prematuro. Entretanto, 
esse uso associa-se ao fechamento do canal 
arterial e ao comprometimento da 
circulação fetal in útero, particularmente em 
fetos com mais de 32 semanas de gestação. 
Os inibidores seletivos da COX-2 já foram 
usados como agentes tocolíticos; tal uso 
associou-se à estenose do canal arterial e 
oligodrâmnio. Por fim, o uso dos AINEs e 
de ácido acetilsalicílico no final da gestação 
pode aumentar o risco de hemorragia pós-
parto. Portanto a gestação, em especial 
quando próxima ao termo, é uma 
contraindicação relativa ao uso de todos os 
AINEs. 
Certos indivíduos exibem 
hipersensibilidade ao ácidoacetilsalicílico e 
aos AINEs, manifestada por sintomas que 
variam desde rinite vasomotora, urticária 
generalizada e asma brônquica até edema de 
laringe, broncoconstrição, rubor, 
hipotensão e choque. A intolerância ao 
ácido acetilsalicílico é uma contraindicação 
ao tratamento com qualquer outro AINE. 
Apesar da semelhança com a anafilaxia, tal 
reação não parece ser de natureza 
imunológica. 
 
Interações Medicamentosas 
Os inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (ECA) agem, pelo menos em 
parte, evitando a degradação das cininas que 
estimulam a produção de prostaglandinas. 
Portanto, os AINEs atenuam a eficácia dos 
inibidores da ECA ao bloquear a produção 
de prostaglandinas vasodilatadoras e 
natriuréticas. Devido à hiperpotassemia, a 
combinação de AINEs e inibidores da ECA 
também pode provocar bradicardia notável 
que resulte em síncope, especialmente em 
idosos e pacientes com hipertensão, 
diabetes melito ou doença cardíaca 
isquêmica. 
Os corticosteroides e os ISRSs podem 
aumentar a frequência ou a gravidade das 
complicações GI quando combinados com 
AINEs. 
Os AINEs podem aumentar o risco de 
sangramento em pacientes que usam 
varfarina, porque quase todos os AINEts 
suprimem a função plaquetária normal 
temporariamente durante o intervalo entre 
doses e aumentam os níveis de varfarina 
interferindo em seu metabolismo. Muitos 
AINEs são altamente ligados às proteínas 
plasmáticas e assim podem deslocar outros 
fármacos dos seus locais de ligação. 
Ácido Acetilsalicílico 
Seu uso clínico é sobretudo como um 
fármaco cardiovascular, dada sua 
capacidade de causar prolongada supressão 
da COX-1 plaquetária e, portanto, reduzir 
sua agregação. 
Enquanto a inibição da função plaquetária é 
uma característica da maioria dos AINE, o 
efeito do ácido acetilsalicílico é mais 
duradouro. Isso ocorre porque o ácido 
acetilsalicílico acetila de forma irreversível 
as enzimas COX, e enquanto essas 
proteínas podem ser substituídas em quase 
todas as células, as plaquetas, como não têm 
núcleo (e logo, sem a maquinaria celular 
para fazer novas proteínas), não são capazes 
de fazê-lo, permanecendo inativadas pelo 
seu tempo de vida (cerca de 10 dias). À 
medida que uma fração de plaquetas é 
substituída dia a dia na medula óssea, sua 
inibição gradualmente diminui. 
O uso de ácido acetilsalicílico também foi 
avaliado para outras indicações, sendo: 
 Câncer – especialmente câncer do cólon 
e retal: o ácido acetilsalicílico (e alguns 
inibidores da COX-2) pode reduzir a 
incidência de vários tipos de câncer, 
embora seja necessário sempre alertar 
sobre o risco GI 
 Doença de Alzheimer 
 Diarreia induzida por radiação. 
Os salicilatos são capazes de inibir a 
produção de anticorpos, a agregação entre 
antígeno e anticorpo e a liberação de 
histamina induzida por antígeno. Os 
salicilatos também induzem uma 
estabilização inespecífica da 
permeabilidade capilar durante as agressões 
imunológicas. 
Os salicilatos também podem influenciar o 
metabolismo do tecido conjuntivo, efeito 
que pode estar envolvido em sua ação anti-
inflamatória. Por exemplo, os salicilatos 
podem afetar a composição, a biossíntese ou 
o metabolismo dos mucopolissacarídeos da 
substância fundamental do tecido 
conjuntivo, que serve de barreira contra a 
disseminação de infecção e inflamação. 
Como ácido fraco, o ácido acetilsalicílico 
não está dissociado (não ionizado) no 
ambiente ácido do estômago, facilitando, 
assim, sua passagem pela mucosa. Contudo, 
a maior parte da absorção ocorre no íleo, em 
razão da extensa área de superfície das 
microvilosidades. 
O ácido acetilsalicílico é rapidamente 
hidrolisado por esterases no plasma e nos 
tecidos, em particular no fígado, 
produzindo salicilato. Cerca de 25% do 
salicilato é oxidado; uma parte é conjugada 
originando glicuronídio ou sulfato antes da 
eliminação, e cerca de 25% são eliminados 
inalterados, sendo que a urina alcalina 
acelera a eliminação. A meia-vida 
plasmática do ácido acetilsalicílico 
dependerá da dose, mas a duração de ação 
não está diretamente relacionada à meia-
vida plasmática, em razão da natureza 
irreversível da reação de acetilação pela 
qual o fármaco inibe a atividade da COX. 
 Com doses terapêuticas: sintomas GI, 
frequentemente, incluem algum 
sangramento gástrico (geralmente 
discreto e assintomático); 
 Com grandes doses: tonturas, surdez e 
tinido (“salicilismo”); pode ocorrer 
alcalose respiratória compensada; 
 Com doses tóxicas (p. ex., por 
autointoxicação): os salicilatos 
desacoplam a fosforilação oxidativa 
(sobretudo na musculatura esquelética), 
levando a hipertermia, aumento do 
consumo de oxigênio e, logo, aumento 
da produção de dióxido de carbono. Tal 
fato estimula a respiração, que também 
aumenta por uma ação direta dos 
fármacos no centro respiratório. A 
hiperventilação resultante causa 
alcalose respiratória, que é 
normalmente compensada por 
mecanismos renais envolvendo 
aumento da eliminação de bicarbonato. 
Doses maiores, de fato, causam 
depressão do centro respiratório, sendo 
exalada menor quantidade de CO2 e, 
portanto, aumentando o CO2 no sangue. 
Como isso acontece sobre uma redução 
do bicarbonato plasmático, ocorrerá 
acidose respiratória não compensada. 
 O ácido acetilsalicílico está vinculado a 
uma encefalite pós-viral rara, porém 
grave (síndrome de Reye) em crianças e 
não é utilizado para fins pediátricos; 
 Se administrado concomitantemente 
com varfarina, pode causar aumento 
potencialmente perigoso do risco de 
hemorragia. 
Além de interferir no efeito da varfarina, 
também antagoniza o efeito de alguns 
agentes anti-hipertensivos e uricosúricos. 
Como o ácido acetilsalicílico em baixas 
doses pode, por si só, reduzir a eliminação 
de uratos, ele não deve ser usado na gota. 
Paracetamol 
Possui uma diferença com outros AINE: 
enquanto é um excelente analgésico e 
antipirético, sua ação anti-inflamatória é 
leve e parece estar restrita a alguns casos 
especiais (p. ex., a inflamação após extração 
dentária). Também está substancialmente 
livre dos efeitos gástricos e plaquetários 
colaterais dos outros AINE. Por estes 
motivos, o paracetamol por vezes nem é 
classificado como um AINE. 
As atividades antipiréticas e analgésicas 
podem ser atribuídas à inibição da síntese de 
prostaglandinas no SNC. Demonstrou-se 
que o paracetamol inibe a biossíntese de 
prostaglandinas em alguns ambientes 
experimentais (p. ex., no SNC durante a 
febre), mas não em outros. Isso decorre 
devido a possibilidade de existir uma 
isoforma COX mais sensível ao 
paracetamol no SNC ou este atua como 
agente redutor, inibindo as enzimas COX (a 
inibição seria mais eficaz no meio oxidante 
particular do SNC). 
O paracetamol é bem absorvido quando 
administrado por via oral, sendo alcançadas 
as concentrações plasmáticas máximas em 
30 a 60 min. A meia-vida plasmática das 
doses terapêuticas é de 2 a 4 h, mas com 
doses tóxicas pode estender-se de 4 a 8 h. O 
paracetamol é inativado no fígado, sendo 
conjugado originando glicuronídio ou 
sulfato. 
 Com doses terapêuticas: poucos e 
incomuns, porém pode dar reações 
alérgicas na pele. 
 Com grandes doses: por um longo 
período possa causar lesão renal. 
 Doses tóxicas: causam náuseas e 
vômitos e, decorridas 24 a 48 h, ocorre 
lesão hepática potencialmente fatal por 
saturação das enzimas normais de 
conjugação, fazendo com que o fármaco 
seja convertido por oxidases de função 
mista em N-acetil-p-benzoquinona 
imina. Caso não seja inativado por 
conjugação com glutationa, este 
composto reage com proteínas 
celulares, causando danos teciduais 
como necrose. O consumo crônico de 
álcool, mas não agudo, pode exacerbar 
a toxicidade do paracetamol ao induzir 
as enzimas hepáticas microssomais que 
produzem o metabólito tóxico. 
o Se o pacientefor avaliado 
suficientemente próximo do 
momento da ingestão, a lesão 
hepática poderá ser prevenida por 
administração de agentes que 
aumentem a formação de glutationa 
no fígado (acetilcisteína IV ou 
metionina VO). 
Coxibes 
São geralmente usadas em pacientes para os 
quais o tratamento com AINE 
convencionais traria uma grande 
probabilidade de efeitos GI adversos 
graves. No entanto, estes podem ainda 
ocorrer com coxibes, talvez porque a COX-
2 esteja implicada na cura de úlceras 
preexistentes, de modo que a sua inibição 
pode retardar a recuperação de lesões mais 
antigas. Nesse caso, o risco cardiovascular 
deve ser avaliado antes de iniciar tratamento 
de longa duração, bem como no caso de 
tratamento com todos os AINE. 
São usados para alívio sintomático no 
tratamento de osteoartrite e artrite 
reumatoide. 
Ambos são administrados por via oral e têm 
perfis farmacocinéticos semelhantes, sendo 
bem absorvidos com concentrações 
plasmáticas máximas obtidas em 1 a 3 h. 
São extensamente (mais de 99%) 
metabolizados no fígado, e a ligação a 
proteínas plasmáticas é alta (mais de 90%). 
Os efeitos adversos comuns podem incluir 
cefaleia, tontura, rashes cutâneos e edema 
periférico causado por retenção hídrica. Em 
virtude do papel potencial da COX-2 no 
fechamento de úlceras, pacientes com 
doença preexistente devem evitar os 
fármacos. 
 
 
É um pró-fármaco do valdecoxibe com uso 
no tratamento a curto prazo de dor pós-
operatória. É empregado por via parenteral, 
intravenosa ou intramuscular e é 
rapidamente quase todo convertido (> 95%) 
em valdecoxibe ativo por hidrólise 
enzimática no fígado. 
Os níveis sanguíneos máximos são 
atingidos em aproximadamente 30 a 60 
min, dependendo da via de administração. 
A ligação a proteínas plasmáticas é alta. O 
metabólito ativo, o valdecoxibe, é 
convertido no fígado em vários metabólitos 
inativos e tem meia-vida no plasma de cerca 
de 8 h. As reações adversas são reações 
cutâneas, insuficiência renal e anemia pós-
operatória.