ANESTÉSICOS LOCAIS

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ANESTÉSICOS LOCAIS 
 Atuam bloqueando os canais de Na+ controlados por voltagem, inibindo, dessa forma, a geração 
do potencial de ação; 
 A cocaína foi isolada em 1860 e proposta como anestésico local para procedimentos cirúrgicos, 
inclusive oftalmológicos. Para substituí-la, foram criados compostos sintéticos, como, por 
exemplo, a procaína; 
 Aspectos químicos: 
 As moléculas de anestésico local consistem em uma parte aromática (confere à molécula 
grande parte de seu caráter hidrofóbico) 
unida por uma ligação éster (ex: lidocaína) 
ou amida (ex: buvacaína) a uma cadeia 
lateral básica - A benzocaína é um 
anestésico local atípico, não tem grupo 
básico; 
 A presença da ligação éster ou amida nas 
moléculas de anestésico local é importante 
em razão de sua suscetibilidade à hidrólise 
metabólica. 
- Compostos com ligação éster são 
rapidamente inativados no plasma e 
nos tecidos (principalmente no fígado) 
por esterases inespecíficas. 
- Compostos com ligação amidas são 
mais estáveis, e apresentam, em 
geral, meias-vidas plasmáticas mais 
longas. 
 Os componentes dos anestésicos locais são 
bases fracas de modo que podem ser 
ionizadas em pH fisiológico. Isso é importante 
em relação à sua capacidade em penetrar a 
bainha nervosa e a membrana do axônio. 
 Mecanismos de ação: 
 Os anestésicos locais bloqueiam o início e a 
propagação dos potenciais de ação por 
impedirem o aumento de condutância de Na+ 
voltagem-dependente; 
 Em concentrações pequenas, reduzem a taxa 
de aumento do potencial de ação, 
prolongando a sua duração, e aumentam o 
período refratário, reduzindo a sua taxa de 
resposta. Além disso, são capazes de 
suprimir a descarga espontânea do potencial 
de ação em neurônios sensitivos que ocorre 
na dor neuropática; 
 Em concentrações mais elevadas, impedem 
o disparo do potencial de ação. 
 Eles bloqueiam os canais de sódio, fechando 
fisicamente o poro transmembrana; 
Período Refratário 
 1) Período refratário absoluto – representa um 
momento em que a célula não consegue receber um 
segundo estímulo. Isso representa o maior tempo de um 
potencial de ação. A célula não consegue receber um 
segundo estímulo, pois os canais de sódio estarão 
inativados nesse momento. Lembrem que uma célula só 
é estimulada quando um canal de sódio é aberto. Se o 
mesmo está fechado, não teremos como estimulá-la, 
independente da grandeza do estímulo. 
 2) Período refratário relativo – Esse momento 
representa uma pequena parcela do potencial de ação e 
durante esse período a célula poderá receber um 
segundo estímulo e responder ao mesmo, mas sua 
intensidade deverá ser maior, pois a célula estará 
hiperpolarizada e mais distante do atingir seu limiar de 
excitação. 
 
 O sítio de ligação dos AL localiza-se no poro do 
canal de sódio regulado por voltagem e é acessível pela 
entrada intracelular do canal. Esta é a razão pela qual as 
bases fracas moderadamente hidrofóbicas são tão 
efetivas como anestésicos locais. Em pH fisiológico, uma 
fração significativa das moléculas de base fraca está na 
forma neutra, a qual, devido à sua hidrofobicidade 
moderada, pode atravessar as membranas para penetrar 
nas células nervosas. Uma vez no interior da célula, o 
fármaco pode adquirir rapidamente um próton, assumir 
uma carga positiva e ligar-se com maior afinidade ao 
canal de sódio. 
 
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 A atividade dos anestésicos locais 
é fortemente dependente do pH, 
aumentando em pH extracelular 
alcalino (quando a proporção de 
moléculas ionizadas é baixa) e 
reduzindo-se em pH ácido. Isso 
porque o composto precisa penetrar 
a bainha nervosa e a membrana do 
axônio para chegar à extremidade 
interna do canal de sódio (onde está 
o local de ligação aos anestésicos locais). Como a forma ionizada não passa pela 
membrana, a penetração é muito pequena em pH ácido. Uma vez dentro do axônio, é 
sobretudo a forma ionizada da molécula de anestésico local que se liga ao canal e o 
bloqueia. 
 Essa dependência do pH pode ser clinicamente importante, uma vez que o líquido 
extracelular dos tecidos inflamados é, muitas vezes, relativamente ácido e tais 
tecidos são, por isso, de algum modo resistentes aos anestésicos locais. 
 
 Propriedade de bloqueio “dependente do uso” dos canais de sódio: 
- Quanto mais frequentemente os canais são abertos, maior se torna o bloqueio; 
- Ocorre porque a molécula que causa o bloqueio entra no canal muito mais 
rapidamente quando ele está aberto do que quando está fechado. 
 Para os anestésicos locais que se dissociam rapidamente do canal, o bloqueio somente 
ocorre com frequências elevadas de disparo do potencial de ação, quando o tempo para o 
fármaco separar-se do canal entre os potenciais de ação é muito curto. 
 O canal de Na+ pode existir em três estados funcionais: em repouso, aberto e inativado. 
Muitos anestésicos locais ligam-se mais fortemente ao estado inativado do canal. Por isso, 
em qualquer potencial de membrana, o equilíbrio entre os canais em estado de repouso e 
inativos poderá, na presença de um anestésico local, ser privilegiado em relação ao 
estado inativo, e este fator contribui para o efeito de bloqueio geral, reduzindo o número de 
canais disponíveis para a abertura e prolongando o período refratário após um potencial 
de ação. 
 
O que é pKa? É o pH onde 50% das moléculas estão sob 
forma ionizada (carregada) e 50% estão em forma não 
ionizada (neutra). 
 
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 A passagem de uma série de potenciais de ação, por exemplo quando um estímulo 
doloroso é aplicado em um nervo sensorial, provoca um ciclo entre o estado aberto e o 
estado inativo, tendo ambos maior probabilidade de se ligarem a moléculas de anestésicos 
locais do que no estado de repouso; assim, ambos os mecanismos contribuem para o 
efeito dependente do uso do receptor, o que 
em parte explica o motivo da transmissão da 
dor ser bloqueada mais eficazmente do que 
outras experiências sensoriais. 
 Os anestésicos locais aminas quaternárias 
somente funcionam quando atravessam a 
membrana e os canais devem estar ciclando 
entre seu estado aberto várias vezes antes 
que o efeito do bloqueio ocorra (para que 
eles consigam adentrar a membrana); 
 Com as aminas terciárias, o bloqueio pode 
ocorrer mesmo se os canais não estiverem 
no estado aberto, e é provável que a 
molécula bloqueadora (sem carga) alcance 
o canal tanto diretamente, a partir da fase da 
membrana, quanto através do gate (portão) 
aberto. 
 A importância relativa dessas duas vias 
de bloqueio – a via hidrofóbica da 
membrana (sem carga - mesmo com canal 
fechado) e a via hidrofílica (com 
carga - com os canais abertos) 
interior do canal – varia de acordo 
com a lipossolubilidade do 
fármaco. 
* As formas neutras dos AL 
atravessam as membranas com 
muito mais facilidade do que as 
formas com cargas positivas. 
Todavia, as formas com cargas 
positivas ligam-se com muito mais 
afinidade ao sítio alvo de ligação do 
fármaco. 
 Em geral, os anestésicos locais 
bloqueiam a condução mais 
rapidamente em neurofibras de pequeno diâmetro do que em fibras com diâmetros 
maiores. 
- Em fibras menores (ex: Aδ e C ), a sensação de dor é bloqueada mais rapidamente 
que outras modalidades sensitivas (tátil, propriocepção etc.). 
- Os axônios motores, tendo diâmetro maior,também são relativamente resistentes. 
 O local de bloqueio no canal pode ser 
alcançado através do gate (portão) aberto na 
superfície interna da membrana pela molécula 
química carregada BH + (via hidrofílica) ou 
diretamente da membrana pela molécula química B 
não carregada (via hidrofóbica). 
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 Não é possível bloquear a sensibilidade 
dolorosa sem afetar as outras 
modalidades sensitivas. 
 Durante o início da anestesia local, os 
diferentes tipos de fibras dentro de um 
nervo periférico também são 
bloqueados em diferentes momentos, 
em virtude de sua sensibilidade 
intrínseca ao bloqueio e ao gradiente 
de concentração do AL dentro do 
nervo. 
1. Primeira dor; 
2. Segunda dor; 
3. Temperatura; 
4. Tato; 
5. Pressão; 
6. Tônus muscular esquelético. 
 Efeitos adversos (na tabela da última página): 
 Quando utilizados clinicamente como 
anestésicos locais, os principais efeitos 
adversos envolvem o sistema nervoso 
central (SNC) e o sistema cardiovascular (a sua ação no coração também pode ser 
relevante no tratamento de arritmias cardíacas). 
 Embora os anestésicos locais sejam, geralmente, administrados de maneira a 
minimizar sua distribuição para outras partes do corpo, eles são, por fim, absorvidos para 
a circulação sistêmica. 
 Algumas vezes, há reações de hipersensibilidade com os anestésicos locais, 
geralmente sob a forma de dermatite alérgica, mas raramente como reação 
anafilática aguda. Outros efeitos adversos específicos de fármacos em particular incluem 
irritação das mucosas (cocaína) e metemoglobinemia (que ocorre depois de grandes 
doses de prilocaína, em razão da produção de um metabólito tóxico). 
 A maioria dos anestésicos locais produz uma mistura de efeitos depressores e 
estimulantes sobre o SNC. 
- Os efeitos depressores predominam em baixas concentrações plasmáticas, abrindo 
caminho para a estimulação em concentrações maiores, que resultam em 
inquietação, tremor e, algumas vezes, convulsões, acompanhadas por efeitos 
subjetivos, que vão da confusão mental à agitação extrema. Aumentar ainda mais 
a dose produz profunda depressão do SNC e morte devido à depressão 
respiratória. 
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- O único anestésico local com efeitos acentuadamente diferentes no SNC é a 
cocaína, que produz euforia em doses bem abaixo daquelas que causam outros 
efeitos no SNC. 
- A procaína é particularmente associada à produção de efeitos centrais adversos, e 
tem sido suplantada no uso clínico por agentes como a lidocaína e a prilocaína. 
 
 Ação dos AL: 
 Os anestésicos locais impedem a geração do potencial de ação por bloqueio dos canais 
de sódio; 
 Muitos anestésicos locais mostram dependência do uso (a profundidade do bloqueio 
aumenta com a frequência do potencial de ação). Isso ocorre: 
- Porque as moléculas de anestésico têm acesso ao canal mais rapidamente quando 
ele está aberto 
- Porque as moléculas de anestésico têm afinidade maior por canais inativados do 
que por canais em repouso. 
 Os anestésicos locais bloqueiam a condução na seguinte ordem: axônios curtos 
mielinizados, axônios não mielinizados, axônios longos mielinizados. A transmissão 
nociceptiva e simpática é, portanto, bloqueada antes. 
 Os efeitos cardiovasculares adversos dos anestésicos locais devem-se principalmente à 
depressão do miocárdio, ao bloqueio de condução e à vasodilatação. A redução de 
contratilidade do miocárdio provavelmente resulta indiretamente da inibição da corrente de 
Na+ no músculo cardíaco. A diminuição de [Na + ] i resultante, por sua vez, reduz as 
reservas de Ca2+ intracelulares, minimizando a força de contração. A interferência na 
condução atrioventricular pode resultar em bloqueio cardíaco parcial ou completo, bem 
como em outros tipos de disritmias. Vasodilatação, afetando principalmente arteríolas, 
deve-se, em parte, ao efeito direto sobre o músculo liso vascular e, em parte, à inibição da 
parcela simpática do sistema nervoso. Isto leva à queda na pressão arterial, que pode ser 
súbita e colocar a vida em risco. 
 A ropivacaína apresenta menor cardiotoxicidade do que a bupivacaína. 
 A cocaína é exceção com respeito a efeitos cardiovasculares em razão de sua capacidade 
de inibir a captura de norepinefrina (noradrenalina), intensificando a atividade simpática, 
levando a taquicardia, vasoconstrição aumento do débito cardíaco e da pressão arterial. 
 Aspectos farmacocinéticos: 
 Os anestésicos locais variam muito na rapidez com que penetram nos tecidos, e isso afeta 
a taxa em que causam bloqueio nervoso quando neles injetados, a taxa de início de ação 
e a recuperação da anestesia. Também afeta sua utilidade como anestésicos de superfície 
para aplicação a mucosas. 
 A maioria dos anestésicos locais ligados a ésteres (ex. tetracaína) é rapidamente 
hidrolisada pela colinesterase plasmática, de modo que sua meia-vida no plasma é curta. 
A procaína – agora raramente usada – é hidrolisada em ácido p-aminobenzoico, um 
precursor do folato que interfere no efeito antibacteriano das sulfonamidas. 
 Os fármacos ligados a amidas (ex. lidocaína e prilocaína) são metabolizados 
principalmente no fígado, geralmente por N-desalquilação, e não por clivagem da ligação 
amida, e os metabólitos costumam ser farmacologicamente ativos. 
 A benzocaína é um anestésico local incomum, de solubilidade muito baixa, usado como pó 
para curativo em úlceras de pele dolorosas ou como pastilhas para a garganta. Este 
fármaco é lentamente liberado e produz anestesia de superfície com longa duração. 
 A maioria dos anestésicos locais tem ação vasodilatadora direta, que aumenta a 
taxa em que são absorvidos para a circulação sistêmica, expandindo sua toxicidade 
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em potencial e reduzindo sua ação como anestésico local. A epinefrina (adrenalina) 
ou a felipressina, um análogo da vasopressina de curta ação, podem ser 
acrescentadas às soluções de anestésico injetadas localmente com a finalidade de 
promover vasoconstrição. A epinefrina absorvida na circulação é capaz de provocar 
efeitos cardiovasculares indesejáveis, tais como taquicardia e vasoconstrição, e a 
felipressina pode causar constrição das artérias coronárias. Sua utilização em pacientes 
com doença cardiovascular é contraindicada. 
 
 
 
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 Metabolismo e excreção: 
 AL com ligação éster: 
- Esterases teciduais e plasmáticas; 
- Excreção renal. 
 AL com ligação amida: 
- Enzimas de Cyp 450; 
- Excreção renal. 
 OBS: Pacientes com doenças que alteram a perfusão renal (ex: cirrose) diminuem a 
metabolização. 
 Agentes individuais: 
 AL com ligação éster: 
- Procaína: 
 Ação curta e fraca ligação aos sítios ativos - Baixa Hidrofobicidade; 
 Baixa potência - Rapidamente removida e metabolizada pelas 
pseudocolinesterases; 
 Utilização em procedimentos dentários. 
- Cocaína: 
 Protótipo e único AL natural; 
 Estrutura incomum para AL; 
 Acentuada ação vasoconstrictora e potencial cardiotóxico; 
 Uso restrito à Anestesia Oftálmica e ao Anestésico Tópico TAC (tetracaína, 
adrenalina, cocaína). 
- Tetracaína: 
 Ação longa e altamente potente - Alta Hidrofobicidade; 
 Por ter alta hidrofobicidade, ela é liberada apenas gradualmente dos tecidos 
para a corrente sanguínea, o que lhe confere um metabolismo lento apesarda rápida hidrólise pelas esterases. 
 AL com ligação amida: 
- Lidocaína: 
 É o anestésico local mais utilizado - Ação rápida e duração média (1-2h); 
 Dupla metila no anel aromático - que aumentam a sua hidrofobicidade em 
relação à procaína e que reduzem a sua velocidade de hidrólise. 
 Valor baixo de pKa - uma grande fração do fármaco encontra-se presente na 
forma neutra em pH fisiológico. Isso resulta em rápida difusão da lidocaína 
através das membranas e em rápido bloqueio. 
- Bupivacaína: 
 Altamente hidrofóbico - Altamente potente; 
 Fármaco racêmio (R e S); 
 Enantiômetro S - Levobupivacaína é mais seguro por ser menos 
cardiotóxico; 
 Administrada como anestesia epidural, tem mais efeito sobre a nocicepção 
do que sobre a atividade locomotora. 
 EMLA (Mistura Eutética de Anestésico Local). 
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