Tecido linfóide

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TIMO 
MED 2017 
 
 
Célula tronco 
Progenitor 
mielóide 
Progenitor 
linfóide 
Célula tronco 
Linfócito B Linfócito T 
Célula NK 
CFU-E CFU-Meg CFU-Bas CFU-Eos CFU-GM 
eritrócitos plaquetas basófilo eosinófilo neutrófilo monócito 
 
 
Célula tronco 
Progenitor 
mielóide 
Progenitor 
linfóide 
Célula tronco 
Linfócito B Linfócito T 
Célula NK 
CFU-E CFU-Meg CFU-Bas CFU-Eos CFU-GM 
eritrócitos plaquetas basófilo eosinófilo neutrófilo monócito 
Desenvolvimento de Linfócitos 
Progenitor linfóide 
Linfoblasto 
Pró-linfócito 
Linfócito maduro 
T, B ou NK 
Maturação dos Linfócitos 
Células B 
 totalmente na medula 
óssea 
Células T 
 inicia-se na medula óssea e 
se completa no TIMO 
Plasmócito 
Linfócitos maduros 
Migram para órgãos linfóides secundários 
Linfócito ativado 
Timo 
órgão linfóide primário 
• Órgão bilobado, 
situado no mediastino 
anterior 
• Cada lobo: múltiplos 
lóbulos, parcialmente 
delimitados por 
septos fibrosos 
Local de maturação de linfócitos T 
Tecido Linfóide 
Concentração anatômica de linfócitos 
Tecidos Linfóides 
• Órgãos geradores, ou primários 
 onde linfócitos são gerados e amadurecem 
(medula óssea e timo) 
 
• Órgãos periféricos, ou secundários 
 onde linfócitos são ativados pelo antígeno 
(linfonodo, baço e tecido linfóide difuso) 
 
Desenvolvimento do Timo 
• Embrião: epitélio endodérmico cresce em direção 
ao mediastino 
• Rudimento epitelial invadido por linfócitos: ocupam 
espaços entre células epiteliais 
• Células epiteliais permanecem unidas por 
prolongamentos citoplasmáticos (estrelar) 
• Células retículo-epiteliais: estrutura de sustentação 
dos linfócitos tímicos 
• Órgão grande até a puberdade 
 passa a ser substituído por tecido adiposo 
 tamanho e aparência variam com a idade 
Precursor comum de células retículo-epiteliais tímicas 
(queratinas 5 e 18) 
Célula retículo-epitelial 
da córtex do timo 
(queratina 18) 
Célula retículo-epitelial da 
medular do timo 
(queratina 5) 
Foxn1 
(fator de transcrição) 
Seleção de linfócitos T 
imunocompetentes 
Deleção de linfócitos T 
auto-reativos 
Aire 
(fator de transcrição) 
FUNÇÃO 
Organização Celular do Timo Humano 
cápsula 
trabécula 
epitélio 
subcapsular 
junção 
córtico-
medular 
corpúsculo 
de Hassal 
córtex 
medula 
célula epitelial 
cortical 
Timócito 
(origem: MO) 
célula epitelial 
medular 
Macrófago 
(origem: MO) 
célula dendrítica 
(origem: MO) 
As células 
epiteliais do 
timo formam 
uma rede que 
sustenta os 
timócitos 
Microscopia Eletrônica de 
varredura, W van Ewjik 
Timócito 
Célula 
retículo-
epitelial 
cortical 
Célula 
retículo-
epitelial 
medular 
Quanto mais velho você for, menor será o seu timo… 
Timo 
jovem 
velho 
Timo 
Estrutura Geral 
•Cápsula 
•Trabéculas 
•Córtex 
•Medular 
 
 
Cortex do Timo 
• Grande concentração de linfócitos 
pequenos, ricos em heterocromatina, 
intensamente basofílicos 
• Macrófagos: fagocitam linfócitos em 
degeneração 
Medular do Timo 
• Linfócitos com núcleo menos corado 
• Maior proporção de células retículo- 
epiteliais 
• Corpúsculos de Hassal 
Timo 
Maturação de Linfócitos T 
• Linfócitos T imaturos 
 medula óssea 
 circulação 
 cortex do timo 
• Maturação inicia-se na cortex 
• Linfócitos maduros migram para a 
medular 
Um modelo simplificado da diferenciação intratímica 
Linfócito TCD4+ 
“auxiliar” 
Linfócito TCD8+ 
“citotóxico” 
duplo negativa duplo positiva 
CD4+CD8+ 
simples positiva 
CD8+ 
simples positiva 
CD4+ 
Córtex Medular 
Estágio de 
maturação 
Célula 
tronco 
Pró-T Pré-T 
Duplo 
positiva 
Simples 
positiva 
(célula T imatura) 
Célula T 
madura 
(naïve) 
Expressão 
do TCR 
ausente ausente Cadeia β 
/pré α 
TCR α/β na 
membrana 
TCR α/β na 
membrana 
TCR α/β na 
membrana 
Marcadores 
de superfície 
C-kit+ 
CD44+ 
CD25- 
C-kit+ 
CD44+ 
CD25+ 
C-kit+ 
CD44- 
CD25+ 
CD4+ 
CD8+ 
TCR/CD3lo 
CD4+CD8- 
CD4-CD8+ 
TCR/CD3hi 
CD4+CD8- 
CD4-CD8+ 
TCR/CD3hi 
Localização 
anatômica 
Medula 
óssea 
Timo 
 
Periferia 
Estágios de desenvolvimento de linfócitos T 
Expressão de CD4 e CD8 em timócitos analisada 
por citometria de fluxo 
CD25-CD44+ 
CD25+CD44+ 
CD25+CD44low 
DN= CD4-CD8- DP= CD4+CD8+ 
SP=CD4+CD8- 
SP=CD4-CD8+ 
Medula 
Cortex 
interna 
Cortex 
externa 
Seio 
subcapsular 
Junção 
córtico-
medular 
Migração de timócitos num 
lóbulo do timo 
Timócitos interagem com 
células do microambiente 
tímico 
Compartimentalização do desenvolvimento de 
células T no timo 
Anderson. G. 
Compartimentalização do desenvolvimento de 
células T no timo 
Zona sub-
capsular 
Cortex 
Medula 
 
Anderson. G. 
Migração de células T em desenvolvimento da 
córtex para a medula tímica 
Anderson. G. 
Células retículo- 
epiteliais de suporte 
vênula 
Precursor comum de células retículo-epiteliais tímicas 
(queratinas 5 e 18) 
Célula retículo-epitelial 
da córtex do timo 
(queratina 18) 
Célula retículo-epitelial da 
medular do timo 
(queratina 5) 
Foxn1 
(fator de transcrição) 
Seleção de linfócitos T 
imunocompetentes 
Deleção de linfócitos T 
auto-reativos 
Aire 
(fator de transcrição) 
FUNÇÃO 
AutoImmune Regulator = AIRE 
Mutações no gene aire causam 
APECED no homem, que é a 
destruição autoimune de órgãos 
endócrinos (Nature Genet. 1997 
17:393). 
 
Primeira doença autoimune 
sistêmica que é causada por 
defeito num único gene. 
 
. 
AIRE é expresso no epitélio 
medular tímico e regula a 
expressão de antígenos 
específicos de diversos tecidos. 
 
Anderson. G. 
Diversos tecidos são representados pela expressão gênica 
promíscua que ocorre nas células retículo epiteliais do timo 
Agrupamentos 
de cromatina 
Compactação e 
segregação da 
cromatina 
 
Desintegração 
Fragmentação nuclear 
Bolhas 
Corpos apoptóticos 
Fagocitose 
Liberação do conteúdo 
intracelular 
Inflamação 
Corpo apoptótico 
Célula fagocítica 
 
Necrose Apoptose 
MECANISMOS DE 
MORTE CELULAR 
Mecanismo de morte 
celular no timo: 
APOPTOSE 
Células T em 
desenvolvimento 
no timo que 
sofrem apoptose 
são ingeridas por 
macrófagos 
Células apoptóticas: 
em vermelho 
Macrófagos: em azul 
Imunohistoquímica, microscopia 
de luz 
Sprenter & Surh 
Macrófagos na córtex tímica: detecção de CD68 
Ligação de timócitos apoptóticos a 
macrófago 
Timócitos apoptóticos 
fagocitados por macrófago 
Um macrófago humano ingerindo múltiplos corpos apóptóticos 
 
Seleção de células T: divisão de trabalho entre os 
microambientes tímicos 
Córtex tímica: screening para 
reatividade com MHC 
Seleção positiva: 
reconhecimento de 
MHC no epitélio 
cortical 
Medula: 
screening para 
auto-reatividade 
Célula T auto-
tolerante 
 
Seleção negativa 
 
Morte por ter sido 
preterido 
A ausência de timo ou a hipoplasia tímica 
causam deficiência de células T: 
 
• Timectomia neonatal em camundongos 
Jacques Miller, Lancet (1961) 2, 748 
 
• Camundongo nude atímico: 
 defeito no gene FoxN1 
 
• Síndrome dedi George completa: 
 deleção 22q11.2 
O timo proporciona um microambiente para a produção 
de células T adequadas para atuar na periferia 
https://www.youtube.com/watch?v=9E_UxnC_L2o 
 
FIM