Von Willebrand disease: an Overview - Mateus de S. Barros (IC/FHEMOAM)

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I Curso de 
Férias em HEMATOLOGIA
Realização: Apoio:
Von Willebrand Disease: An Overview
Indian J Pharm Sci. 2011 Jan-Feb; 73(1): 7–16.
doi: 10.4103/0250-474X.89751
Mateus de Souza Barros
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Introdução – Doença de Von Willebrand (DVW)
Distúrbio hemorrágico resultante de defeito quantitativo e/ou 
qualitativo do fator de von Willebrand (FvW).
Dr. Erick Von Willebrand
(1870-1949)
❖ Descrita pela primeira vez em 1926;
❖ Doença hemorrágica hereditária em membros de uma
família proveniente da ilha de Aland, localizada entre
a Finlândia e a Suécia, com históricos de
sangramentos;
❖ A causa etiológica não foi descoberta, mas conseguiu
distinguir a DVW da hemofilia e de outras
coagulopatias.
(WILLEBRAND, 1999)
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Fator de von Willebrand (FvW)
❖ Síntese nas células endoteliais e 
megacariócitos;
❖ Armazenada nos grânulos α dos 
megacariócitos e nos 
corpúsculos de Webel-Palade 
das células endoteliais;
❖ Mediar a adesão das plaquetas 
ao subendotélio lesado;
❖ Ligar-se e transportar o Fator
VIII, protegendo de degradações
no plasma;
Distúrbio hemorrágico resultante de defeito quantitativo e/ou 
qualitativo do fator de von Willebrand (FvW).
(SADLER, 1998)
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Etiologia
❖ A doença pode ser adquirida, sendo mais rara, ou
congênita, sendo resultante de mutações no gene
que codifica o FvW;
❖ Mutação no cromossomo 12 - Gene VWF
(12p13.2);
❖ Classificada em: Tipo 1;
Tipo 2: 2A/2B/2M e 2N;
Tipo 3.
❖ É a mais comum entre as doenças hemorrágicas
hereditárias, com prevalência de até 1% da
população de acordo com estatísticas
internacionais.
(PINHEIRO et al., 2017)
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Classificação/Epidemiologia/Fisiopatologia
Tipo 1
• 60-80% dos casos;
• Quantitativo;
• Baixos níveis de FvW;
• Autossômico dominante.
(PERUTELLI, 1997; BRASIL, 2008)
❖ No tipo 1, a deficiência do FvW é de leve a moderada, com redução de todos os
multímeros, que apresentam, entretanto, função preservada.
❖ Tanto o FvW como o FVIII encontram-se proporcionalmente reduzidos;
❖ Cerca de 163 mutações associadas ao tipo 1. Essas mutações são de diversos tipos
- deleções, inserções e mutações pontuais.
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Classificação/Epidemiologia/Fisiopatologia
Tipo 2
• 20-35% dos casos;
• Qualitativas/Funcionais;
• Autossômico dominante;
• 2A/2B/2M e 2N.
❖ Defeitos variados na estrutura do FvW que vão desde a ausência de certos
constituintes para ligação durante a hemostasia a ligação imprópria e diminuição da
afinidade.
❖ Ocorre defeitos variados na estrutura e na funcionalidade do FvW;
❖ O tipo 2A é o mais comum entre as variantes do tipo 2 da DVW;
❖ Os níveis de FvW e FVIII estão discretamente reduzidos.
(CHRISTOPHER et al., 2015)
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Fisiopatologia
Tipo 
2A
❖ As mutações associadas ao subtipo 2A estão localizadas nos éxons 11, 12, 14,
15,16, 22, 26, 28, 51 e 52 que codificam os domínios A1 e A2 do FvW;
❖ Regiões responsáveis pela ligação FvW/GpIb;
❖ É caracterizado pela diminuição da afinidade do FvW pelas plaquetas;
❖ “Perda de função” na ligação;
(WYNN; BHAT; MONAGLE, 2017)
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Fisiopatologia
Tipo 
2B
❖ As mutações localizam-se no éxon 28, que codifica o domínio A1. Região
responsável pela ligação do FvW ao GpIb das plaquetas;
❖ Mutações do tipo “ganho de função”- atuam promovendo um aumento da
afinidade do FvW ao GpIb;
❖ FvW se liga às plaquetas formando agregados plaquetários e impede a ligação
das plaquetas na lesão endotelial;
❖ GpIb deixa de estar livre para mediar a adesão plaquetária necessária em
condições de lesão vascular.
(WYNN; BHAT; MONAGLE, 2017)
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Fisiopatologia
Tipo 
2M
❖ Assim como o tipo 2A, causa mutações no domínio A1, levando a redução
na ligação com a GpIb;
❖ A diferença é que todos os multímeros de todos os tamanhos encontram-se
presentes nesse subtipo.
❖ Também inclui defeitos de ligação do FvW ao colágeno. Pode ser
combinado defeito quantitativo / qualitativo.
(WYNN; BHAT; MONAGLE, 2017)
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Fisiopatologia
Tipo 
2N
❖ Mutação nos domínios D' e D3, o que resulta em defeitos na ligação do
FVIII ao FvW;
❖ Diminuição da afinidade de ligação para FVIII;
❖ O Nível de fator VIII é menor quando comparado ao FvW;
❖ DVW tipo 2N ≠ Hemofilia A
(WYNN; BHAT; MONAGLE, 2017)
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Classificação/Epidemiologia/Fisiopatologia
Tipo 3
• 1-5% dos casos (Grave/Rara)
• Quantitativo;
• FvW indetectáveis;
• Autossômico recessivo.
❖ Mutações localizadas nos éxons 3-11, 14 -21, 23-26, 28, 29, 32, 35-37, 41-43, 45 e
49-52 do gene do FvW, que codificam os domínios D1, D2, D4 e CK;
❖ Níveis muito baixos ou indetectáveis do FvW (>1%) e valores reduzidos do FVIII (1-
10%) no plasma;
❖ Sintomas hemorrágicos são obrigatórios em 26-48% dos afetados.
(ZHOU et al., 2012)
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Manifestações Clínicas
❖ Podem ocorrer em diferentes frequências de acordo com o tipo da DVW;
MENORRAGIA
DISMENORRÉIA
HEMARTROSE
HEMATOMA
EQUIMOSE
EPISTAXE
HPP
HPO
Sangramentos 
Pós-operatórios
Sangramentos 
Pós-parto
(B
H
A
R
A
T
I; P
R
A
S
H
A
N
T
H
, 2
0
1
1
)
("Salute - Roba da Donne", [S.d.]) (Medscape, [S.d.])
(Meldhelpis, [S.d.]) (Revista News, 2019)
(Vix, [S.d.]) (Ortoblog, [S.d.])
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Diagnóstico
❖ As alterações nos testes variam de acordo com o tipo da doença, o que exige 
um conjunto de avaliações quantitativas e qualitativas para FvW e FVIII;
Testes de triagem Testes confirmatórios Testes especiais
Tempo de sangramento (TS)
Atividade do fator VIII 
(FVIII:C)
Aglutinação plaquetária 
induzida pela ristocetina
(RIPA)
Tempo de tromboplastina 
parcial ativada (TTPA)
Antígeno do fator de Von 
Willebrand (FvW:Ag)
Padrão multimérico do FvW
Contagem de plaquetas
Atividade do co-fator de 
ristocetina (FvW:Rco)
Capacidade de ligação ao 
FVIII (FVW:FVIIIB)
Capacidade de Ligação do 
FvW ao colágeno (FvW:CB)
FvW intraplaquetário
Propeptídeo do FvW
(FVW:AgII)
Subunidades do FvW
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008)
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Tratamento
❖ O tratamento da DVW pode variar de acordo com o tipo da doença.
❖ Procura-se corrigir as duas anormalidades:
(1) A adesão e a agregação plaquetária, que necessita dos multímeros de peso
molecular mais elevado;
(2) Os baixos níveis do FVIII, que requerem o FvW como proteína transportadora.
(2) (1)
(BHARATI; PRASHANTH, 2011; KUMAR et al., 2013)
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Tratamento
Doença de von Willebrand Tratamento de escolha Tratamento alternativo
Tipo 1 Desmopressina Antifibrinolíticos estrógenos
Subtipo 2A Concentrado de FVIII/FVW Antifibrinolíticos estrógenos
Subtipo 2B Concentrado de FVIII/FVW Antifibrinolíticos estrógenos
Subtipo 2M Desmopressina
Concentrado de FVIII/FVW, 
antifibrinolíticos estrógenos
Subtipo 2N Desmopressina
Concentrado de FVIII/FVW, 
antifibrinolíticos estrógenos
Tipo 3 Concentrado de FVIII/FVW
Desmopressina, concentrado de 
plaquetas, antifibrinolíticos
estrógenos.
Com evidências de respostas à desmopressina no paciente ou em um membro da família.
(MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2008)
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