Hemofilias: Coagulação e Herança Genética

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Hemofilias l
Ob�e��v��
1- Revisar o processo de coagulação e de herança genética (tipos de hereditariedade);
2- Entender os tipos de hemofilia e sua fisiopatologia;
3- Estudar as manifestações clínicas da hemofilia;
4- Compreender o diagnóstico e tratamento da hemofilia.
Pro���s� de Co�g��ação
Figura 22.2 • Vias intrínseca e extrínseca de coagulação. As
etapas finais nas duas vias são as mesmas. Os íons cálcio, os
fatores V e X e os fosfolipídios das plaquetas se combinam para
formar um ativador da protrombina que, em seguida, converte a
molécula de protrombina em trombina. Essa interação provoca a
conversão do fibrinogênio em fios de fibrina, que criam o
coágulo insolúvel (PORTH, 2022).
A formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial
representa processo crítico para a manutenção da integridade
vascular. Os mecanismos envolvidos nesse processo,
constituintes do sistema hemostático, devem ser regulados para
simultaneamente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e
evitar a formação de trombos intravasculares, decorrentes de
formação excessiva de fibrina. O equilíbrio funcional dos
diferentes “setores” da hemostasia é garantido por uma
variedade de mecanismos, envolvendo interações entre
proteínas, respostas celulares complexas, e regulação de
fluxosanguíneo. A hemostasia é um processo complexo e
dinâmico, que compreende os mecanismos fisiológicos que
mantêm a estabilidade do sistema circulatório, e é provocada por
meio de diversos mecanismos (Oliveira et al., 2022):
• Constrição vascular
• Formação de tampão de plaquetas
• Formação de coágulo sanguíneo, como resultado da
coagulação do sangue, e
• Eventual crescimento de tecido fibroso no coágulo, para o
fechamento permanente do orifício do vaso.
A hemostasia é composta por uma sequência de eventos. e é a
tendência existente em alguns organismos para o equilíbrio e
conservação de elementos fisiológicos e do metabolismo através
de alguns mecanismos de regulação. É um processo bem
regulado, complexo e de grande importância para evitar a perda
sanguínea, e também para o início do reparo tecidual. Consiste
no processo de regulação através do qual um organismo
consegue manter o seu equilíbrio. Através desse mecanismo o
sangue se mantém nos vasos sanguíneos e fluído, sem que haja
hemorragia ou trombos (Oliveira et al., 2022).
Formação do tampão plaquetário ocorre no local da lesão, a
plaqueta entra em contato com o colágeno vascular e com o
Fator de von Willembrand (FVW) promove a agregação das
plaquetas. Nessa fase o início do tampão plaquetário é
consolidado. A coagulação sanguínea consiste na conversão de
uma proteína solúvel do plasma, o fibrinogênio, em um
polímero insolúvel, a fibrina, por ação de uma enzima
denominada trombina (Oliveira et al., 2022).
Via Clássica da Coagulação
(OLIVEIRA et al, 2022)
Em 1964, Davie & Ratnoff propuseram a cascata de
coagulação clássica, na qual a ativação inicial provoca
uma reação em cadeia que é amplificada
logaritmicamente. O processo de coagulação
sanguínea é um evento que envolve uma série de
fatores e garante que perdas sanguíneas
consideráveis não ocorram, onde participam várias
substâncias denominadas fatores de coagulação, é
dividida em duas vias: uma via intrínseca, que inclui os
seguintes fatores: XII, XI, IX, VIII, precalicreína, e
cininogênio de alto peso molecular, e uma via
extrínseca, que inclui o fator VII. A cascata da
coagulação afirma que esse processo é possível por
causa de eventos que ocorrem de maneira sequencial
(Roberta et al, 2013).
O diagnóstico de hemofilia foi possível em 1953 por
Biggs, pois antes disso era realizado apenas com a
história clínica do paciente. Pesquisas foram feitas por
Biggs sobre Tromboplastina Parcial Ativada (TTPa)
(Konkle et al., 2017).
A cascata da coagulação é parte do processo hemostático. É um
processo por etapas, resultando na conversão do fibrinogênio,
que é uma proteína plasmática solúvel, em fibrina. As cadeias
insolúveis de fibrina criam uma malha que consolida plaquetas e
outros componentes do sangue até formar o coágulo (PORTH,
2022).
Muitas substâncias que promovem a coagulação
(pró-fatores de coagulação) ou a inibem (fatores
anticoagulantes) controlam o processo. Cada um dos fatores de
pró-coagulação ou de coagulação identificados por algarismos
romanos executa uma etapa específica no processo de
coagulação. A ativação de um fator de pró-coagulação ou
proenzima é projetada para ativar o próximo fator na sequência
(efeito cascata). Como a maioria dos fatores de pró-coagulação
inativos se encontra no sangue o tempo todo, o processo de
múltiplas etapas assegura que não ocorra um episódio massivo
de coagulação intravascular. Isso também significa que há
anormalidades no processo de coagulação quando um ou mais
fatores são deficientes ou quando as condições conduzem à
ativação inadequada de qualquer uma das etapas (PORTH,
2022).
A maioria dos fatores de coagulação é composta por
proteínas sintetizadas no fígado.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
A vitamina K é necessária para a síntese dos fatores II, VII,
IX e X, protrombina e proteína C. Se houver deficiência de
vitamina K ou insuficiência hepática de modo a não produzir
quantidades suficientes de protrombina, desenvolve-se uma
tendência ao sangramento.1 No processo de coagulação, o cálcio
(fator IV) é necessário em todas as etapas, menos nas duas
primeiras.1 Geralmente o organismo tem uma quantidade
suficiente de cálcio para essas reações. A inativação dos íons
cálcio impede a coagulação do sangue quando esse é removido
do organismo. A adição de citrato ao sangue armazenado para
fins de transfusão impede a coagulação por fazer a quelação do
cálcio iônico. Outro agente quelante, o ácido
etilenodiaminotetracético (EDTA), é frequentemente adicionado
a amostras de sangue enviadas para laboratório de análises
clínicas (PORTH, 2022).
O processo de coagulação é resultante da ativação do que
tem sido tradicionalmente chamado de vias intrínseca e
extrínseca, ambas as quais formam o ativador de
protrombina1,3,4 (Figura 22.2). A via intrínseca, que é um
processo relativamente lento (pode provocar a coagulação em 1
a 6 min), inicia-se na prática, com a ativação do fator XII.1 A
via extrínseca, que é um processo muito mais rápido (pode
provocar a coagulação em 15 s), inicia-se a partir de um
traumatismo vascular ou dos tecidos circundantes, assim como
da liberação do fator tecidual ou tromboplastina tecidual, uma
lipoproteína adesiva, encontrada nas células subendoteliais.1,3 É
composta por fosfolipídios da membrana, juntamente com um
complexo de lipoproteína que atua como enzima proteolítica.1
As etapas finais nas duas vias são iguais: a ativação do fator X e
a conversão da protrombina em trombina. A trombina, em
seguida, funciona como uma enzima para converter o
fibrinogênio em fibrina, material que estabiliza o coágulo. As
duas vias são necessárias ao processo normal de hemostasia e
existem muitas inter-relações entre elas. Cada sistema é ativado
quando o sangue deixa o compartimento vascular. O sistema
intrínseco é ativado quando o sangue entra em contato com
colágeno na parede de um vaso lesionado. O sistema extrínseco
é ativado quando o sangue é exposto a extratos de tecidos. No
entanto, o sangramento por causa de defeitos no sistema
extrínseco geralmente não é tão grave como o que resulta de
defeitos na via intrínseca (PORTH, 2022).
A coagulação sanguínea é regulada pela ação de vários
anticoagulantes naturais. A antitrombina III inativa fatores de
coagulação e neutraliza a trombina, a última enzima na via de
conversão de fibrinogênio em fibrina. Quando a antitrombina III
forma um complexo com a heparina de ocorrência natural, sua
ação é acelerada para inativar a trombina, o fator Xa e outros
fatores de coagulação. Esse complexo de ativação proporciona
uma proteção contra a formação descontrolada de trombos sobre
a superfície endotelial (PORTH, 2022).1,5
A proteína C, uma proteína plasmática, atua como
anticoagulante por meio da inativação dos fatores V e VIII. A
proteína C ou antígenoPC (fator V de Leiden) é produzida no
fígado e evita o desenvolvimento de trombose. A deficiência de
proteína C é congênita em 35 a 58% dos casos, mas também
pode ser adquirida quando se tem insuficiência hepática grave,
deficiência de vitamina K ou quando há doença maligna.8 Esse
distúrbio é um defeito hereditário no fator V e aumenta o risco
de coagulação. É capaz de ser medido por um teste de
resistência à proteína C, e a faixa normal deve variar entre 0,60 e
1,25 dos valores normais para o antígeno PC.8 Mulheres com
fator V de Leiden, combinado com a influência pró-trombótica
de uma gestação, correm alto risco de complicações obstétricas,
como distúrbios de tromboembolia venosa (TEV),
pré-eclâmpsia, perda fetal e descolamento prematuro da placenta
(PORTH, 2022).6
A proteína S, outra proteína plasmática, acelera a ação da
proteína C. Uma deficiência tanto da proteína C quanto da
proteína S coloca a pessoa em risco de trombose. Deve ser
realizado um teste de proteína S para determinar se a deficiência
é hereditária ou adquirida, pois muitas vezes pessoas com
doenças autoimunes estão em risco de deficiência de proteína
S.4 O intervalo normal para o sexo feminino fica entre 0,50 e
1,20 da atividade normal e para os homens o intervalo vai de
0,60 a 1,30 (PORTH, 2022). A plasmina degrada a fibrina em
subprodutos que atuam como anticoagulantes. Sugere-se que
alguns desses anticoagulantes naturais possam desempenhar um
papel na hemorragia que ocorre nos casos de coagulação
intravascular disseminada (CID), (PORTH, 2022).
Fármacos anticoagulantes, como varfarina e heparina, são
usados para evitar doenças tromboembólicas (p. ex., trombose
venosa profunda e embolia pulmonar). A varfarina atua
diminuindo os níveis de protrombina e de outros fatores
pró-coagulação. Ela altera a estrutura da molécula de vitamina K
de maneira a reduzir sua capacidade de participação na síntese
de fatores de coagulação dependentes de vitamina K no fígado.
A varfarina é prontamente absorvida após administração oral.
Seu efeito máximo leva de 36 a 72 h por causa das diferentes
meias-vidas dos fatores de coagulação pré-formados que
permanecem na corrente sanguínea. A heparina é naturalmente
formada e liberada em pequenas quantidades pelos mastócitos
no tecido conjuntivo que envolve os capilares. Preparações
farmacológicas de heparina são extraídas de tecidos animais. A
heparina se liga à antitrombina III, causando uma alteração em
sua conformação que aumenta a capacidade da antitrombina III
de inativar a trombina, fator Xa e outros fatores de coagulação.
Ao promover a inativação dos fatores de coagulação, em última
análise, a heparina suprime a formação de fibrina. A heparina é
incapaz de atravessar as membranas do sistema digestório e
deve ser administrada por via parenteral, geralmente por meio de
infusão intravenosa. Têm sido desenvolvidas heparinas de baixo
peso molecular que inibem a ativação do fator X, mas têm pouco
efeito sobre a trombina e outros fatores de coagulação. As
heparinas de baixo peso molecular são administradas por injeção
subcutânea e requerem doses e acompanhamento menos
frequente em comparação com a heparina padrão (não
fracionada) (PORTH, 2022).
A varfarina tem uma janela terapêutica estreita, com muitas
complicações potenciais. Além disso, a pessoa precisa realizar
frequentemente testes laboratoriais para verificar o tempo de
protrombina e a razão normalizada internacional (RNI).8
Portanto, novos anticoagulantes orais (NOAC) foram
desenvolvidos. O mecanismo de ação desses novos
anticoagulantes é mais específico do que o dos antagonistas da
vitamina K – os NOAC inibem o fator da coagulação IIa ou o
fator Xa ativado. As vantagens dos NOAC incluem o rápido
início de ação, um número menor de interações com alimentos e
outros fármacos e o efeito anticoagulante mais previsível
(PORTH, 2022).9
Retração do coágulo (PORTH, 2022)
Normalmente a retração do coágulo ocorre 20 a 60 min após sua
formação, contribuindo para a hemostasia ao retirar soro do coágulo e
aproximar as bordas do vaso rompido.1 As plaquetas, pela ação de seus
filamentos de actina e miosina, também contribuem para a retração do
coágulo e a hemostasia. A retração do coágulo requer um grande número
de plaquetas; uma falha na retração do coágulo indica uma baixa
contagem de plaquetas (PORTH, 2022).
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Dissolução do coágulo (PORTH, 2022)
A dissolução de um coágulo sanguíneo começa logo após sua
formação. Isso possibilita que o fluxo sanguíneo seja
restabelecido e que ocorra a reparação permanente do tecido. O
processo pelo qual um coágulo sanguíneo se dissolve é chamado
fibrinólise. Tal como acontece na formação do coágulo, sua
dissolução requer uma sequência de etapas controladas por
ativadores e inibidores. O plasminogênio, a proenzima do
processo de fibrinólise, normalmente está no sangue em sua
forma inativa. É convertido na forma ativa, a plasmina, por
ativadores de plasminogênio formados no endotélio vascular,
fígado e rins. A plasmina formada a partir do plasminogênio
digere as cadeias de fibrina do coágulo e determinados fatores
de coagulação, como fibrinogênio, fator V, fator VIII,
protrombina e fator XII. A plasmina encontrada na corrente
sanguínea é rapidamente inativada pelo inibidor α2 de plasmina,
limitando o processo de fibrinólise ao sítio de coagulação e
impede que aconteça em toda a circulação (PORTH, 2022).10
Dois ativadores de plasminogênio que ocorrem
naturalmente são ativadores do plasminogênio do tipo tecidual e
do tipo uroquinase. O fígado, o plasma e o endotélio vascular
são as principais fontes de ativadores fisiológicos. Esses
ativadores são liberados em resposta a uma série de estímulos,
como substâncias vasoativas, oclusão venosa, temperatura
corporal elevada e exercícios. Os ativadores são moléculas
instáveis e rapidamente são inativados por inibidores
sintetizados pelo endotélio e fígado. Por esse motivo, uma
doença hepática crônica é capaz de causar alterações na
atividade fibrinolítica. Um dos principaisinibidores, o inibidor 1
do ativador do plasminogênio, em altas concentrações tem sido
associado ao desenvolvimento de trombose venosa profunda,
doença arterial coronariana e infarto do miocárdio.1 Vários
ativadores de plasminogênio tecidual (alteplase, reteplase,
tenecteplase), produzidos por tecnologia de DNA recombinante,
estão disponíveis para uso no tratamento do infarto agudo do
miocárdio, acidente vascular encefálico isquêmico agudo e
embolia pulmonar (PORTH, 2022).
Hemostasia, que se refere à interrupção do fluxo sanguíneo,
é dividida em três etapas (PORTH, 2022):
1.Vasoconstrição
2.Formação do tampão plaquetário
3.Desenvolvimento de um coágulo sanguíneo, como
resultado do processo de coagulação.
A retração do coágulo e a dissolução do coágulo
também são importantes para a hemostasia. O processo
envolve a interação de substratos, enzimas, cofatores de
proteínas e íons cálcio encontrados na corrente sanguínea ou
liberados pelas plaquetas e pelas células da parede vascular.
Vasoconstrição (PORTH, 2022)
A lesão de um vaso sanguíneo provoca a contração da
musculatura lisa da parede vascular. Isso reduz instantaneamente
o fluxo de sangue criado pela ruptura do vaso. Tanto reflexos
nervosos locais quanto fatores humorais locais, como TXA2,
que é liberado das plaquetas, contribuem para a vasoconstrição
(PORTH, 2022).
Formação do tampão plaquetário (PORTH, 2022)
Segundos após a lesão vascular, o FvW, liberado pelo endotélio,
se liga a receptores plaquetários, promovendo a adesão de
plaquetas às fibras colágenas expostas (no detalhe). À medida
que as plaquetas aderem às fibras de colágeno na parede dos
vasos danificados, tornam-se ativadas e liberam ADP e TXA2.
O ADP e o TXA2 atraem outras plaquetas, o que resulta em
agregação plaquetária.
Coagulação do sangue (PORTH, 2022)
A coagulação sanguínea é um processo complexo que envolve a
ativação sequencial de vários fatores existentes no sangue. Há
duas vias de coagulação: (1) a via intrínseca, que começa na
circulação e é iniciada por ativação do fator XII; e (2) a via
extrínseca, que é ativada por uma lipoproteína celular chamada
fator tecidual, que fica exposto quando os tecidos são
lesionados. As duas vias conduzem a ativação do fator X,
conversão de protrombina em trombina e conversão do
fibrinogênio em fios insolúveis de fibrina que mantêm o coágulo
unido.
Além disso, ocorrem dois processos descritos a seguir,
para viabilizar a dissolução do coágulo recém-formado.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Retração do coágulo (PORTH, 2022)
Em um intervalo de alguns minutos após a formação do coágulo,
a actina e a miosina nas plaquetas presas ao coágulo começam a
se contrair de modo semelhante a uma contração muscular.
Como resultado, as cadeias de fibrina dos coágulos são puxadas
em direção às plaquetas, espremendo assim o soro (plasma sem
fibrinogênio) do coágulo e fazendo-o encolher.
Dissolução do coágulo ou lise (PORTH, 2022)
Após a formação do coágulo, segue-se a sua dissolução. Começa
com a ativação de plasminogênio, um precursor inativo da
plasmina, uma enzima proteolítica. Quando se forma um
coágulo, grandes quantidades de plasminogênio são retidas no
local. A liberação lenta de um ativador muito poderoso chamado
ativador do plasminogênio tissular (t-PA) feita pelos tecidos
lesionados e pelo endotélio vascular converte o plasminogênio
em plasmina, que digere as cadeias de fibrina e dissolve o
coágulo.
A hemostasia é concebida para manter a integridade do
compartimento vascular. O processo é dividido em três fases:
vasoconstrição, que contrai o vaso e reduz o fluxo sanguíneo;
adesão plaquetária e formação do tampão de plaquetas; e
formação do coágulo de fibrina, que mantém unido o tampão de
plaquetas. A retração do coágulo, que une as extremidades do
vaso lesionado, e a dissolução, que envolve a ação da plasmina
para dissolver o coágulo e tornar possível o restabelecimento do
fluxo sanguíneo e a cicatrização do tecido, também são fases
importantes no processo de hemostasia. A coagulação do sangue
requer uma ativação sequencial de fatores de coagulação,
cuidadosamente controlada por ativadores e inibidores
(PORTH, 2022).
Her��ça Genéti��
As doenças genéticas humanas podem ser classificadas, de
modo amplo, em três categorias (KUMAR, 2016):
• Doenças relacionadas a mutações em um único gene com
amplos efeitos. Essas mutações causam a doença ou
predispõem à doença e, com algumas exceções, como as
hemoglobinopatias, tipicamente não estão presentes na
população normal. Tais mutações e suas doenças
associadas têm alta penetrância, significando que a
presença da mutação associa-se com a doença em uma
grande parte dos indivíduos. Como essas doenças são
causadas por mutações em um único gene, elas
geralmente obedecem ao padrão mendeliano clássico de
herança e são também conhecidas como doenças
mendelianas. Algumas exceções importantes a essa
regra são discutidas adiante. O estudo dos genes
individuais e das mutações com amplos efeitos tem sido
extremamente instrutivo para a medicina, já que grande
parte do conhecimento sobre muitos processos
fisiológicos (p. ex., transporte de colesterol, secreção de
cloreto) tem sido oriunda da análise das doenças
monogênicas. Embora instrutivas, essas doenças são
geralmente raras, a menos que elas sejam mantidas em
uma população por significativas forças seletivas (p. ex.,
anemia falciforme em áreas onde a malária é endêmica,
Cap. 14).
• Doenças cromossômicas. Essas doenças surgem a partir de
alterações estruturais ou numéricas nos cromossomos
autossomos e sexuais. Como nas doenças monogênicas,
são incomuns, mas associadas com alta penetrância.
• Doenças multigênicas complexas. Essas doenças são
muito mais comuns do que as doenças nas duas
categorias previamente mencionadas. As doenças
multigênicas complexas são causadas por interações
entre múltiplas formas variantes de genes e fatores
ambientais. Essas formas variantes de genes são comuns
na população e são chamadas de polimorfismos. Cada
forma variante de um gene confere um pequeno
aumento no risco da doença, e a suscetibilidade
individual de cada gene não é suficiente ou necessária
para produzir a doença. A doença ocorre somente
quando muitos desses polimorfismos estão presentes no
indivíduo, daí o termo poligênico ou multigênico.
Portanto, ao contrário dos genes mutantes, que são
altamente penetrantes e originam as doenças
mendelianas, cada polimorfismo tem um pequeno efeito
e possui baixa penetrância. Como as interações
ambientais são importantes na patogenia dessas
doenças, elas também são chamadas de doenças
multifatoriais.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Estão presentes nessa categoria algumas das doenças
mais comuns que afligem os seres humanos, como a
aterosclerose, o diabetes melito, a hipertensão e as
doenças autoimunes. Mesmo características normais,
como altura e peso, são governadas por polimorfismos
em vários genes.
Padrões de Transmissão de Doenças Monogênicas (KUMAR, 2016)
● Desordens autossômicas dominantes são
caracterizadas pela expressão no estado heterozigoto;
elas afetam homens e mulheres igualmente, e ambos
os sexos podem transmitir a desordem.
● Proteínas enzimáticas não são afetadas nas
desordens autossômicas dominantes; ao contrário,
receptores e proteínas estruturais são envolvidos.
● Doenças autossômicas recessivas ocorrem quando
ambas as cópias de um gene estão mutadas; proteínas
enzimáticas são frequentemente envolvidas. Homens
e mulheres são igualmente afetados.
● Desordens ligadas ao X são transmitidas pelas
fêmeas heterozigotas para os seus filhos, os quais
manifestam a doença. As fêmeas carreadoras
geralmente são protegidas por causa da inativação ao
acaso de um cromossomo X.
Imagem representativa do padrão deherança dominante.
Imagem representativa do padrão de herança autossômico
recessivo.
Imagem representativa do padrão de herança ligada ao X.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
Resuminho
Existem diferentes tipos de hereditariedade que podem ser
observados na transmissão de características genéticas de uma
geração para outra. Aqui estão alguns dos principais tipos de
hereditariedade:
1. Herança autossômica dominante:
Nesse tipo de herança, um único alelo dominante em um par de
cromossomos autossômicos é suficiente para expressar a
característica ou condição genética. Isso significa que, se um dos
pais tiver o alelo dominante, há 50% de chance de que o filho
também o tenha. Exemplos de doenças hereditárias
autossômicas dominantes incluem a doença de Huntington e a
neurofibromatose tipo 1.
2. Herança autossômica recessiva:
Na herança autossômica recessiva, a característica ou condição
genética só é expressa quando um indivíduo herda dois alelos
recessivos para essa característica. Os pais podem ser portadores
assintomáticos do alelo recessivo, mas quando ambos
transmitem o alelo recessivo para o filho, a condição é
manifestada. A fibrose cística e a doença falciforme são
exemplos de doenças hereditárias autossômicas recessivas.
3. Herança ligada ao cromossomo X:
Esse tipo de herança está associado aos genes localizados no
cromossomo X. Como as mulheres têm dois cromossomos X,
elas podem ser portadoras de um gene recessivo em um
cromossomo X sem expressar a condição. No entanto, os
homens têm apenas um cromossomo X, o que significa que se
herdarem um gene recessivo ligado ao cromossomo X, eles
manifestarão a condição. A hemofilia e a distrofia muscular de
Duchenne são exemplos de condições hereditárias ligadas ao
cromossomo X.
4. Herança ligada ao cromossomo Y:
Esse tipo de herança ocorre quando um gene está localizado no
cromossomo Y e é transmitido exclusivamente de pai para filho.
Como apenas os homens têm o cromossomo Y, as características
hereditárias ligadas ao cromossomo Y são exclusivamente
masculinas. Um exemplo é a calvície masculina.
5. Herança mitocondrial:
A herança mitocondrial envolve a transmissão de características
genéticas através do DNA mitocondrial, que é passado de mãe
para filho. Isso ocorre porque as mitocôndrias, que contêm seu
próprio DNA, são herdadas principalmente do óvulo materno.
Portanto, as características mitocondriais são transmitidas de
uma mãe para todos os seus filhos. Exemplos de condições
genéticas mitocondriais incluem a neuropatia óptica hereditária
de Leber (LHON) e algumas formas de surdez.
Esses são apenas alguns dos tipos mais comuns de
hereditariedade, e a transmissão de características genéticas
pode ser mais complexa em muitos casos, envolvendo a
interação de múltiplos genes e fatores ambientais.
(HOFFBRAND, 2018)
Yasmin Ayana 야스민
아야나
Tip�� de Hem�fi��a
A hemofilia, em seus subtipos A e B, é uma doença genética
recessiva rara, ligada ao cromossomo X e, por isso, afeta quase
especificamente o sexo masculino. Se trata de uma doença
genético-hereditária que tem como principal característica o
retardo no tempo de coagulação do sangue. É causada por uma
anormalidade em algum dos 14 fatores de coagulação do sangue
que não trabalha de maneira adequada pelas deficiências dos
fatores VIII e IX de coagulação. Quando os genes que são
responsáveis por codificar os fatores VIII ou IX da coagulação
sofrem mudanças genéticas, a hemofilia obtida é de forma
hereditária. A adquirida é desenvolvida por auto anticorpos que
são associados à doenças autoimunes. Além disso, pode ser
classificada a partir da quantidade dos fatores deficitários
circulantes no plasma em três categorias: grave (menor do que
1%); moderada (de 1% a 5%) e leve (acima de 5%) (Oliveira et
al., 2022).
CAUSAS E FATORES DE RISCO (PORTO, 2022):
•História familiar positiva em 70% dos casos
•Os tipos A e B da hemofilia são hereditários como caráter
recessivo ligado ao cromossomo X.
Estima-se que a frequência da hemofilia é em cerca de um em
cada 10.000 nascimentos. Em países em que as ferramentas de
diagnóstico estão mais disponíveis é possível observar um grau
elevado de incidência, por conta principalmente do diagnóstico.
A incidência anual está estimada em 1/5000 portadores vivos do
sexo masculino e a prevalência está estimada em 1/12000. A
hemofilia afeta principalmente indivíduos do sexo masculino,
mas as mulheres portadoras de mutações causadoras da doença
podem também manifestar formas geralmente mais leves da
doença. Essa doença acometeaproximadamente 400.000 pessoas
no mundo, sendo a hemofilia A (80-85%) mais comum que a
hemofilia B (Oliveira et al., 2022).
Fis���a��l��i� da Hem�fi��a
A hemofilia pode ser hereditária, congênita ou raramente
adquirida. Na doença hereditária, há anormalidade ou
deficiência do fator VIII (85% dos casos) ou do IX (15%
dos casos), devido à alteração nos genes codificantes das
proteínas que os constituem. Enquanto nomeia-se
hemofilia, a doença que acomete o fator VIII é um dos
distúrbios hemorrágicos hereditários mais comuns e pode
apresentar-se sob graus variáveis de deficiência,
resultando em tempo prolongado de coagulação
sanguínea, a versão que afeta o fator IX é nomeada
hemofilia B ou doença de Christmas. Também é
importante ressaltar que o nível das hemorragias varia de
acordo com o nível da deficiência genética (Oliveira et al.,
2022).
Como esses fatores são transmitidos por meio de traço
recessivo ligado ao cromossomo X, a doença é quase
exclusiva da população masculina. Contudo, mulheres
homozigotas para o traço da doença também são
acometidas. Além disso, heterozigotas que sofrem com as
hemorragias também vêm sendo descritas na literatura,
crê-se que por conta da inativação do cromossomo X
normal na maioria das células (Oliveira et al., 2022).
Na hemofilia A ocorre a deficiência do fator VIII (FVIII), e
na hemofilia B, do fator IX (FIX). Ambas as doenças são
de transmissão genética, ligadas ao cromossomo X,
portanto, têm manifestações clínicas, na maioria dos
casos, nos indivíduos do sexo masculino. Abaixo, a
representação da hereditariedade da hemofilia através do
quadro demonstrativo (Oliveira et al., 2022).
A alteração acontece especificamente no braço longo do
cromossomo X, sendo que na hemofilia A o gene
comprometido, relacionado à síntese do fator VIII, está em
Xq28 e é organizado em 26 éxons e, logo, 25 íntrons.
Nesse tipo de hemofilia, 40% dos casos são provenientes
de inversão do íntron 22. Já na hemofilia B, o gene
comprometido, relacionado à síntese do fator IX, está em
Xq27 e é organizado em 8 éxons e, logo, 7 íntrons
(Oliveira et al., 2022).
Já na versão adquirida, responsável por 30% dos casos,
há a produção de anticorpos contra os fatores de
coagulação, especialmente contra o fator VIII, são os
chamados inibidores de coagulação. Diferentemente das
hemofilias mais prevalentes, a hemofilia adquirida, por
não ter caráter hereditário, costuma aparecer após a
quarta década de vida dos pacientes, e não desde a
infância, além de seguir proporções semelhantes em
ambos os sexos (Oliveira et al., 2022).
Man����tações Clíni��� da Hem�fi��a
O quadro clínico da hemofilia A é caracterizado por
sangramentos nas articulações (hemartroses), na pele, nos
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músculos, no trato gastrointestinal, no sistema nervoso central
ou em qualquer outro local, afetado normalmente por
traumatismos, baques, quedas, extrações dentárias e cirurgias. O
quadro clínico diferenciado da Hemofilia B pode ser percebido
pelas diferentes mutações, onde manifesta hemorragias, sinais e
sintomas de hemofilia na infância, mas que na puberdade
apresenta um regresso. Clinicamente, a hemofilia se manifesta
por contusões, hemartroses (sangramentos intra-articulares),
sangramento nos músculos, sangramentos espontâneos e
sangramentos prolongados depois de cortes, sendo as hemofilias
A e B indistinguíveis. O grau de deficiência do fator varia de
acordo com a gravidade das manifestações hemorágicas nas
hemofilias. São encontrados três graus de severidade da doença:grave, moderado e leve, os portadores de hemofilia severa
possuem atividade coagulante de fator VIII ou IX abaixo de 1%
do normal, os portadores de hemofilia moderadamente severa
possuem atividade entre 1 a 5% do normal e os portadores de
hemofilia leve possuem atividade entre 5 e 30% do normal.
Estes dados refletem a existência de diferentes alelos anormais,
capazes de manter níveis diferentes de atividade de fator VIII ou
IX. Nos quadros graves e moderados, os sangramentos
repetem-se espontaneamente. Em geral, são hemorragias
intramusculares e intra-articulares que desgastam primeiro as
cartilagens e depois provocam lesões ósseas. Os principais
sintomas são dor forte, aumento da temperatura e restrição de
movimento. As articulações mais comprometidas costumam ser
joelho, tornozelo e cotovelo. Nos quadros leves, o sangramento
ocorre em situações como cirurgias, extração de dentes e
traumas (Oliveira et al., 2022).
Manifestações Clínicas
(Porto, 2022)
•Sangramento nas articulações de sustentação do peso,
principalmente joelhos e em músculos e tecidos moles. O
sangramento pode ocorrer após traumatismo, nas formas leve e
moderada ou de maneira espontânea na forma grave (Figura
424.1)
Figura 424.1 Hemorragias de risco com localização em
músculos ou em partes moles que podem evoluir para
complicações graves (síndrome compartimental) e/ou perda de
função do membro acometido.
•Síndrome de compartimentalização e lesão nervosa isquêmica
em consequência da formação de hematomas em espaços
fechados
•Sangramentos repetidos em uma articulação provocam sinovite
crônica, fibrose e anquilose articular, artropatia hemofílica
(Figura 424.2)
Figura 424.2 Ressonância magnética de tornozelo mostrando
destruição da articulação tibiotalar com focos de hemossiderina
causados por sangramento de repetição (seta).
•Outros locais de sangramento incluem os sistemas geniturinário
e digestório
•Hemorragia do sistema nervoso central, geralmente
pós-traumática, porém pode ser espontânea.
Complicações
(PORTO, 2022)
•Transfusões de sangue têm risco de transmissão de hepatite viral
e síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
•Os concentrados dos fatores VIII e IX derivados de plasma têm
possibilidade de transmissão de agentes virais
•Atualmente, a maior parte dos pacientes no Brasil, utiliza o
concentrado de fator VIII recombinante para a hemofilia A. O
Ministério da Saúde avalia a possibilidade de incorporação do
concentrado de fator IX recombinante para a hemofilia B
•Hemofilia A: 10 a 20% dos pacientes graves desenvolvem
inibidores do fator VIII
•Os inibidores do tipo I (pacientes com alta resposta) neutralizam
rapidamente o fator VIII e impedem eficácia da terapia
•Os inibidores do tipo II (pacientes com baixa resposta) ocorrem
em baixos títulos e podem responder a doses de fator VIII
maiores do que as normais
•Hemofilia B: 1 a 5% dos pacientes graves desenvolvem inibidores do fator IX.
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Di�g�ós�i�� da Hem�fi��a
Comprovação diagnóstica (PORTO, 2022):
•Dados clínicos + exames hematológicos.
Diagnóstico Diferencial
(PORTO, 2022)
•Doença de von Willebrand (DvW) (ver Capítulo 423, Doença de
von Willebrand)
•Deficiência de outros fatores da coagulação: afibrinogenemia,
desfibrinogenemia, alterações fibrinolíticas e plaquetárias,
inclusive por medicamentos.
Exames Complementares
(PORTO, 2022)
•Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa): prolongado
(este tempo é corrigido quando se mistura o plasma do paciente
com plasma normal)
•Contagem de plaquetas e tempo de protrombina (TP): normais
•Fator VIII: diminuído nos casos da hemofilia A
•Fator IX: diminuído nos casos da hemofiliaB.
Diagnóstico Clínico
(Oliveira et al., 2022)
Clinicamente, as hemofilias A e B são literalmente
semelhantes, o histórico familiar é importante e a
intensidade dos sintomas varia de acordo com o grau de
severidade da doença, conforme a classificação
estabelecida pela International Society of Thrombosis and
Haemostasis. Pacientes com a forma leve da doença
sangram somente após grandes traumas ou cirurgias;
aqueles com hemofilia moderada sangram após traumas
médios ou cirurgias e os portadores de hemofilia severa
podem sangrar espontaneamente (Zago, 2013).
Diagnóstico Laboratorial
(Oliveira et al., 2022)
O diagnóstico laboratorial da hemofilia baseia-se no resultado de
TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada) prolongado e
deficiência de um dos fatores de coagulação. O TTPA valia as
vias intrínseca e comum da cascata da coagulação (pré-calicreína,
cininogênio de alto peso molecular, fatores XII, XI, IX, VIII, X,
V, protrombina e fibrinogênio). O TTPA mostra-se mais sensível
à deficiências dos fatores VIII e IX ou fatores da via comum. O
coagulograma é um conjunto de exames que deve ser solicitado
pelo médico ou dentista para verificar se a coagulação do
paciente está normal, sendo fundamental em pré-operatórios. Os
testes laboratoriais com resultados anormais são: tempo de
coagulação (TC) aumentado, tempo de tromboplastina parcial
ativado (TTPA) aumentado, teste de geração da tromboplastina
alterado, consumo de protrombina alterado com protrombina
residual do soro aumentado, dosagem dos fatores VIII ou IX
alterada com taxas variáveis (Zago, 2013). É realizado o
diagnóstico nas famílias que possuem hemofilia na forma severa
ou moderada e precisa ser iniciado pela determinação do sexo do
feto. Para esse procedimento há disponível dois meios: um se dá
através de uma ecografia após 11 semanas de gestação e o outro
através da identificação de DNA livre do feto no sangue materno
após 7 a 9 semanas, sendo que pela identificação do DNA
pode-se confirmar o sexo do feto. Sendo do sexo feminino, a
realização de mais exames não é indicada, sendo do sexo
masculino, outros exames de genética molecular podem ser
feitos, entre 9 e as 14 semanas em amostras de vilosidades
coriônicas, outra alternativa, poderá realizar-se amniocentese
entre as 15 e as 18 semanas de gestação (Costa, 2015).
As novas técnicas que vem sendo desenvolvidas dentro do diagnóstico
tem a função de realizar com maior especificidade funções como: análise
dos genes F8 (HA) e F9 (HB), inserções e mutações conhecidas ou novas,
quantificação do fator VIII. Esses resultados ao serem relacionados com
quadro clínico do paciente e outros exames podem auxiliar
posteriormente na melhor forma de tratamento e até mesmo ser utilizado
como forma de evitar possíveis agravos na evolução da doença (Oliveira
et al, 2022).
Tra����n�o da Hem�fi��a
O tratamento inclui (PORTO, 2022):
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•Orientar o paciente e a família sobre cuidados a serem tomados
•Evitar o uso de ácido acetilsalicílico e outros medicamentos que
interfiram na coagulação (anti-inflamatórios não esteroides [AINEs],
ácido mefenâmico, anticoagulantes e antiagregantes plaquetários)
•Boa assistência dentária.
No Quadro 424.1 é apresentado o tratamento das intercorrências
hemorrágicas.
Tratamento Medicamentoso
(PORTO, 2022)
•Hemofilia A: fator VIII recombinante para pacientes com
hemofilia A
•Hemofilia B: fator IX purificado com anticorpos monoclonais
para pacientes com hemofilia B. O Ministério da Saúde estuda a
incorporação do concentrado de fator IX recombinante para
pacientes com hemofilia B
•Ácido épsilon aminocaproico: pode ser utilizado em pequenos
procedimentos dentários após uma única infusão do fator VIII ou
IX.
TERAPIA NÃO TRANSFUSIONAL DA HEMOFILIA
DDAVP (1-Amino-8-D-arginina vasopressina) A DDAVP
é um análogo sintético da vasopressina que produz
elevações transitórias dos níveis do FVIII e do fator de
von Willebrand (FvW), mas não do FIX, por um
mecanismo que envolve aliberação desses fatores pelas
células endoteliais. Os pacientes com hemofilia A leve ou
moderada devem fazer um teste para determinar se irão
responder à DDAVP antes de iniciar o tratamento.
Quando administrada em doses de 0,3 μg/kg de peso
corporal, por um período de 20 minutos, espera-se que a
DDAVP eleve em 2 a 3 vezes os níveis de FVIII em
comparação com os valores basais, alcançando um valor
máximo entre 30 e 60 minutos depois da infusão. A
DDAVP não aumenta os níveis do FVIII dos pacientes
com hemofilia A grave, visto que não há reservas para
sua liberação. A aplicação de doses repetidas da DDAVP
causa taquifilaxia, visto que o mecanismo de ação
envolve aumentar a liberação, e não a síntese. A
aplicação de mais de três doses consecutivas torna-se
ineficaz, e, se for necessário tratamento adicional, o FVIII
deve ser administrado para conseguir a hemostasia
(JAMESON, 2019).
Agentes antifibrinolíticos Os sangramentos gengivais,
gastrintestinais e durante procedimentos cirúrgicos da
cavidade oral devem ser tratados com agentes
antifibrinolíticos orais, inclusive o ácido ε-aminocaproico
(EACA) ou o ácido tranexâmico, para controlar a
hemostasia local. Dependendo da indicação clínica, a
duração do tratamento é de 1 semana ou mais. O ácido
tranexâmico é administrado em doses de 25 mg/kg 3 a 4
vezes ao dia. O tratamento com EACA consiste em uma
dose de ataque de 200 mg/kg (máximo de 10 g), seguida
de 100 mg/kg por dose (máximo de 30 g/dia) a cada 6
horas. Esses fármacos não estão indicados para controlar
a hematúria, tendo em vista o risco de formação de
trombos obstrutivos no lúmen das estruturas do trato
urogenital (JAMESON, 2019).
COMPLICAÇÕES
Formação de inibidores Hoje, a produção de
aloanticorpos contra o FVIII ou o FIX é a complicação
principal do tratamento da hemofilia. A prevalência de
inibidores do FVIII é estimada em cerca de 30% dos
pacientes com hemofilia A grave e 10% entre aqueles
com hemofilia A não grave. Os inibidores do FIX são
detectados em apenas 3 a 5% de todos os pacientes com
hemofilia B. O grupo de alto risco para a formação de
inibidores inclui pacientes com deficiência grave (> 80%
de todos os casos com inibidores), história familiar de
inibidor, descendência africana, mutações do gene do
FVIII ou do FIX, resultando em deleção de grandes
regiões de codificação, ou rearranjos grosseiros de genes.
Em geral, os inibidores são produzidos nos primeiros anos
de vida (em média, 2 anos de idade) e depois de 10 dias
de exposição cumulativa. Entretanto, a terapia de
reposição intensiva, como aquela usada em cirurgia de
grande porte, sangramento intracraniano ou traumatismo,
aumenta o risco de formação de inibidores em pacientes
de todas as idades, bem como a intensidade da gravidade
clínica, exigindo monitoramento laboratorial rigoroso nas
semanas seguintes (JAMESON, 2019).
O diagnóstico clínico dos inibidores deve ser
considerado quando os pacientes não respondem à
reposição do fator em doses terapêuticas. Os inibidores
aumentam a morbidade e a mortalidade associadas à
hemofilia. Como a detecção precoce do inibidor é
fundamental ao controle eficaz do sangramento ou à
erradicação do anticorpo, a maioria dos centros
especializados em hemofilia realiza uma triagem anual
para inibidores. O exame laboratorial necessário para
confirmar a presença de um inibidor é um TTPa com
mistura (com plasma normal). Na maioria dos pacientes
hemofílicos, uma mistura de 1:1 com plasma normal
corrige completamente o TTPa. Nos pacientes com
inibidores, o TTPa em uma mistura de 1:1 está
anormalmente prolongado, uma vez que o inibidor
neutraliza a atividade coagulante do FVIII presente no
plasma normal. O ensaio de Bethesda baseia-se em um
princípio semelhante e define a especificidade do inibidor
e seu título. Os resultados são expressos em unidades
Bethesda (UB), e 1 UB equivale à quantidade de
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anticorpo necessária para neutralizar 50% do FVIII ou do
FIX presente no plasma normal depois de 2 horas de
incubação a 37°C. Clinicamente, os pacientes com
inibidores são classificados como respondedores baixos
ou altos, e isso fornece orientação ao tratamento ideal. O
tratamento dos pacientes com inibidores tem dois
objetivos, que consistem em controlar os episódios
hemorrágicos agudos e erradicar o inibidor. Para o
controle dos episódios hemorrágicos, os baixos
respondedores, aqueles com título < 5 UB, respondem
bem às doses altas do FVIII humano ou suíno (50-100
U/kg), com aumento mínimo ou nulo dos títulos do
inibidor. Entretanto, os pacientes altos respondedores,
aqueles com título inicial do inibidor > 5 UB ou resposta
anamnésica no título do anticorpo para > 5 UB, mesmo
quando os títulos estão inicialmente baixos, não
respondem aos concentrados de FVIII ou de FIX. Em
pacientes com alta resposta, o controle dos episódios
hemorrágicos pode ser obtido com o uso de concentrados
enriquecidos com protrombina, FVII, FIX, FX
(concentrados de complexo protrombínico [CCPs] ou
CCPs ativados [CCPas]) e, mais recentemente, fator VII
ativado (FVIIa), conhecidos como “agentes de bypass”
(Fig. 112-1). Para pacientes com inibidores do FIX,
podem ser administradas altas doses de FIX (<5 UB);
entretanto, as reações alérgicas ou anafiláticas são
comuns nos casos com inibidores do FIX, de modo que
produtos de bypass devem ser utilizados para tratar ou
prevenir o sangramento, bem como para os casos com
altos títulos de inibidores. Para erradicação do anticorpo
inibidor, a imunossupressão isoladamente não é eficaz. A
estratégia mais efetiva consiste em indução de tolerância
imune (ITI), com base na infusão diária da proteína
deficiente até o desaparecimento do inibidor, o que
normalmente exige períodos de > 1 ano, com índices de
sucesso de cerca de 60%. O tratamento de pacientes com
hemofilia A grave e com inibidores resistentes à ITI
representa um desafio. Acreditava-se que o uso do
anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe) combinado
com a ITI fosse efetivo. Embora essa terapia possa
reduzir os títulos de inibidores em alguns casos, a
erradicação duradoura é incomum (JAMESON, 2019).
Novas abordagens terapêuticas em desenvolvimento
para a hemofilia Os estudos clínicos de fatores da
coagulação de ação longa com meias-vidas prolongadas
estão em fase final de teste, e esses produtos de nova
geração (para o FVIII e o FIX) poderão facilitar a
profilaxia, exigindo menos injeções para manter níveis
circulantes acima de 1%. Na hemofilia A, o uso desses
produtos reduziu a frequência de injeções de FVIII de 3
para 2 dias por semana, e, de maneira notável para a
hemofilia B, a maioria dos pacientes só deverá necessitar
de injeções do FIX de ação longa uma vez por semana
(JAMESON, 2019).
O uso de interleucina 11 recombinante em pacientes
com hemofilia A leve ou moderada que não responderam
à DDAVP foi testado em ensaios clínicos de fase inicial e
pode constituir uma estratégia terapêutica alternativa para
situações clínicas que exigem aumentos transitórios dos
níveis de FVIII (JAMESON, 2019).
Estão sendo realizados ensaios clínicos de terapia
gênica para a hemofilia A e B utilizando vetores virais
associados a adenovírus (Cap. 458), (JAMESON, 2019).
DOENÇAS INFECCIOSAS
A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é a principal
causa de morbidade e a segunda causa mais comum de
morte entre os pacientes hemofílicos expostos aos
concentrados mais antigos de fatores da coagulação. A
maioria dos pacientes jovens tratados com
hemocomponentes plasmáticos entre 1970 e 1985
adquiriu a infecção pelo HCV. Em 2006, foi estimado que
> 80% dos pacientes com > 20 anos de idade eram
positivos para anticorpo anti-HCV. A comorbidade da
doença hepática subjacente dos pacientes com hemofilia
fica evidente quando eles precisam realizar
procedimentos invasivos, e, nesses casos, pode ser
necessário corrigir as deficiências genética e adquirida
(secundária à doença hepática). A infecção pelo HIV
também se espalhou na população depacientes que
utilizaram hemocomponentes plasmáticos há duas
décadas. A coinfecção por HCV e HIV, presente em quase
50% dos pacientes hemofílicos, é um fator agravante da
evolução da doença hepática. Na hemofilia, a resposta ao
tratamento antiviral para infecção pelo HCV ocorre em <
30% dos pacientes, e esse índice é ainda menor entre os
indivíduos coinfectados por HIV e HCV. O
desenvolvimento de agentes antivirais de ação direta
efetivos para o tratamento do HCV poderá modificar esse
cenário. A doença hepática terminal levando ao
transplante de fígado pode curar a hepatopatia e a
hemofilia (JAMESON, 2019).
PROBLEMAS CLÍNICOS EMERGENTES EM
PACIENTES IDOSOS COM HEMOFILIA
Tem havido uma contínua melhora no tratamento da
hemofilia, dado o crescimento da população de adultos
que vivem até depois da meia-idade nos países em
desenvolvimento. A expectativa de vida de um paciente
com hemofilia grave é apenas cerca de 10 anos mais
curta que a da população masculina geral. Em pacientes
com hemofilia leve ou moderada, a expectativa de vida
aproxima-se daquela da população masculina sem
coagulopatia. Os pacientes idosos com hemofilia
apresentam problemas diferentes em comparação com a
geração de pacientes mais jovens; têm artropatia mais
grave e dor crônica devido ao tratamento subótimo, bem
como taxas elevadas de infecções por HCV e/ou HIV
(JAMESON, 2019).
Os dados preliminares indicam que a taxa de
mortalidade por doença arterial coronária é mais baixa em
pacientes com hemofilia do que na população masculina
geral. A hipocoagulabilidade subjacente provavelmente
proporciona um efeito protetor contra a formação de
trombos, porém não impede a aterogênese. À
semelhança da população geral, esses pacientes são
expostos a fatores de risco cardiovasculares, como idade,
obesidade e tabagismo. Além disso, é comum a
observação de falta de atividade física, hipertensão e
doença renal crônica em pacientes com hemofilia. Nos
pacientes portadores de HIV submetidos à terapia
antirretroviral combinada, pode haver um aumento
adicional no risco de doença cardiovascular. Por
conseguinte, esses pacientes devem ser cuidadosamente
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considerados para abordagens profiláticas e terapêuticas
visando a minimizar o risco de doença cardiovascular
(JAMESON, 2019).
Deve-se evitar a terapia de reposição em excesso, e é
prudente infundir lentamente os concentrados de fatores.
A infusão contínua do fator de coagulação é preferível à
administração intravenosa direta em pacientes com
fatores de risco cardiovasculares submetidos a
procedimentos invasivos. A abordagem de um evento
isquêmico agudo e de revascularização coronária deve
incluir a colaboração de hematologistas e internistas. O
pressuposto inicial de que a hemofilia poderia proteger
contra a doença vascular oclusiva pode mudar nessa
população idosa. O câncer constitui uma causa comum de
mortalidade em pacientes idosos com hemofilia, visto que
apresentam risco de neoplasias malignas associadas ao
HIV e ao HCV. O carcinoma hepatocelular (CHC) é o
câncer de fígado primário mais prevalente e constitui uma
causa comum de morte em pacientes HIV-negativos. As
recomendações para triagem de câncer na população
devem ser as mesmas para pacientes com hemofilia de
idade equivalente. Entre aqueles com alto risco de HCV,
recomenda-se uma ultrassonografia uma ou duas vezes
por ano, bem como a determinação da α-fetoproteína para
CHC. A triagem para neoplasias urogenitais na presença
de hematúria ou de hematoquezia pode ser adiada,
devido à doença hemorrágica subjacente, impedindo,
assim, uma intervenção precoce. A interação
multidisciplinar deve facilitar a tentativa de assegurar
recomendações ótimas para a prevenção e o tratamento
do câncer em pacientes com hemofilia (JAMESON, 2019).
MANEJO DOS PORTADORES DE HEMOFILIA
Em geral, considera-se fora de risco de sangramento
portadores de hemofilia com níveis de fator em torno de
50%. Entretanto, foi relatada uma ampla gama de valores
(22-116%), devido à inativação aleatória do cromossomo
X (lionização). Por conseguinte, é importante medir o nível
do fator nos portadores para identificar aqueles que
apresentam risco de sangramento e otimizar a conduta
tanto pré quanto pós-operatória. Durante a gravidez, os
níveis de FVIII e FIX aumentam gradualmente até o parto.
Os níveis de FVIII aumentam cerca de 2 a 3 vezes em
comparação com mulheres não grávidas, ao passo que o
aumento do FIX é menos pronunciado. Depois do parto,
observa-se uma rápida queda das elevações dos níveis
de fatores da coagulação maternos induzidas pela
gravidez. Isso representa um risco iminente de
sangramento, que pode ser evitado pela infusão de
concentrado de fatores até níveis de 50 a 70% por 3 dias
para parto vaginal e por até 5 dias para cesariana. Nos
casos leves, recomenda-se o uso de DDAVP e/ou
agentes antifibrinolíticos (JAMESON, 2019).
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Kumar, Vinay, et al. Robbins & Cotran Patologia - Bases
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Yasmin Ayana 야스민
아야나