Imunológia

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REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE
	Para uma resposta imune adequada é necessário a regulação de todos componentes do sistema imune. Quando essa resposta funciona de maneira correta, os agentes estranhos não conseguem afetar os sistemas do organismo, que funcionam adequadamente. Entretanto, todas as substâncias que combatem os agentes estranhos, também podem causar danos aos tecidos e órgãos, levando às doenças autoimunes.
- ANTÍGENO: é o desencadeador da resposta imune, ativando linfócitos T e B. Existem antígenos intracelulares, como os de vírus, e os antígenos extracelulares, como os de bactérias.
	FATOR DO ANTÍGENO
	ESTIMULAÇÃO IMUNOLÓGICA
	TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
	quantidade
	dose ideal
	altas doses
	persistência
	curta duração
	longa duração
	administração
	subcutânea, intradérmica
	intravenosa, oral
	presença de adjuvante – fragmentos lipídicos
	com adjuvante
	sem adjuvante
	- antígenos lipopolissacarídeos, lipídios e ácidos nucleicos: ativam a resposta imune independente de linfócitos T, estimulando a produção de anticorpos IgM pelos linfócitos B. Não são capazes de gerar memória imunológica.
	- antígenos proteicos: ativam a resposta imune dependente de linfócitos T, estimulando a produção de anticorpos IgG pelos linfócitos B. São capazes de gerar memória imunológica.
- LEUCÓCITOS: são células polimorfonucleares de vida curta, ativadas através do reconhecimento dos antígenos por meio dos PAMPs. Liberam toxinas que destroem antígenos e causam dano tecidual.
- CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: são células indispensáveis para a resposta imunológica dependente de linfócitos T, visto que apresentam os antígenos associados à sua molécula de MHC. Nessa apresentação, ocorre interação entre a molécula de MHC e o receptor TCR, mas há necessidade de haver moléculas co-estimulatórias. Entre as células mais importantes estão os macrófagos e as células dendríticas, que expressam grande quantidade de MHC e moléculas co-estimulatórias.
- LINFÓCITOS: são as células ativadas pela apresentação dos antígenos, promovendo a produção de células efetoras, na resposta imune celular, ou a produção de anticorpos, na resposta imune humoral.
	Quando os linfócitos Thelper reconhecem os antígenos, eles ativam os linfócitos B, ativam os macrófagos e produzem citocinas e interleucinas. Para isso, há necessidade de um equilíbrio entre linfócitos Th1 e Th2. Linfócitos Th1 são responsáveis por ativar células citotóxicas e promover uma reação de hipersensibilidade tardia. Linfócitos Th2 são responsáveis por regular negativamente a resposta imune e inibir a produção de citocinas.
	Quando os linfócitos B são ativados, ocorre a produção de anticorpos que podem regular de forma positiva ou negativa a resposta imune. Uma interação entre antígeno e IgM estimula a resposta imunológica, enquanto uma interação entre antígeno e IgG inibe a resposta imunológica. 
- CÉLULAS NK: são células responsáveis por destruir células infectadas por vírus e células neoplásicas pela indução de apoptose. Um equilíbrio entre substâncias ativadoras e inibitórias dessas células é necessário para a atuação do sistema de defesa.
	REGULAÇÃO GENÉTICA DA RESPOSTA IMUNE: depende da hereditariedade do organismo e da capacidade da resposta imune em cada indivíduo. 
	GENES PARA RECEPTORES DE SUPERFÍCIE
	ativação inicial das células e reconhecimento do antígeno
	GENES MHC-I
	ativação e expressão dos linfócitos T citotóxico e supressor
	GENES MHC-II
	ativação dos linfócitos T helper e potencialização da resposta imune humoral e celular
	GENES NÃO RELACIONADOS AO MHC
	Influência no metabolismo das células apresentadoras de antígenos (processamento e apresentação)
Resumindo, existem três formas básicas de regulação da resposta imune:
Eliminação do antígeno: o antígeno em grande quantidade pode causar anergia (perda de funcionalidade leucocitária), inibição da ativação de linfócitos T (proteína B7 do APC se liga ao CDLA4 dos linfócitos – inibidor competitivo) ou ainda deleção de linfócitos (via de apoptose é ativada por conta de estímulos demasiados).
Citocinas: IL-10 que inibe a proliferação de células inflamatórias e, consequentemente do dano tecidual. IL-12 e IL-4 regulam a proporção Th1/Th2, já que o primeiro, por meio de TNFalfa e outros estimuladores, ativa toda a via de defesa, enquanto o segundo, por meio de IL-5/6/13 estimula a diferenciação de linfócitos B, diminuindo gradativamente a resposta imunológica.
Feedback positivo/negativo de anticorpos: A presença de IgM desencadeia retroalimentação positiva, já que este anticorpo é para resposta inicial, aguda. O IgG, relaciona à resposta crônica, gera retroalimentação negativa, diminuindo a resposta.
- Pacientes com eritroblastose fetal tem proporção IgM/IgG alterada.
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
	Tolerância imunológica é a habilidade fisiológica de um indivíduo ignorar os antígenos próprios e reagir contra os antígenos não próprios. Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos e, qualquer falha nessa tolerância, leva às doenças autoimunes.
- linfócito + antígeno imunogênico = ativação da resposta imunológica.
- linfócito + antígeno tolerogênico = ativação dos mecanismos de tolerância.
- linfócito + antígeno não-imunogênico = sem resposta.
	Todos os linfócitos possuem diversos receptores que são combinados aleatoriamente durante a ontogenia, o que é importante para o reconhecimento de diversos antígenos. Entretanto, há um risco de produzir receptores que reconhecem antígenos próprios. Então, durante sua formação, os linfócitos sofrem um processo de seleção positiva e negativa evitando que reconheçam antígenos próprios.
NÍVEIS DE TOLERÂNCIA: detectar células autorreativas e eliminá-las.
- mecanismos centrais: são induzidos quando os linfócitos imaturos encontram antígenos próprios nos órgãos centrais. Ocorre no timo, pelos linfócitos T, e na medula, pelos linfócitos B.
- mecanismos periféricos: são induzidos quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos órgãos periféricos, devido ao fato de que escaparam da seleção pelos mecanismos centrais.
- LINFÓCITOS T:
- tolerância central: ocorre a apresentação das células aos antígenos próprios. Pela seleção positiva, células que reconhecem com baixa afinidade são diferenciadas em linfócitos Thelper (CD4) e Tcitotóxico (CD8). Pela seleção negativa, células que reconhecem com forte afinidade são eliminadas. Também ocorre o desenvolvimento de linfócitos T reguladores.
	- Síndrome Poliendócrina Autoimune: autoimunidade causada por defeito na seleção negativa no timo.
- tolerância periférica: ocorre quando algum linfócito escapa da tolerância central. São ativados mecanismos de anergia, deleção e supressão clonal. 
Na anergia, ocorre inativação dos linfócitos T quando são reconhecidos antígenos sem quantidades adequadas de co-estimuladores (B7). Em alguns casos células T que encontram antígenos próprios expressam uma molécula chamada de CTLA-4 e tornam-se anérgicas.
Na deleção, ocorre apoptose dos linfócitos T quando são reconhecidos antígenos próprios continuamente. Esses antígenos próprios levam à expressão de um receptor de morte chamado de FAS, que leva a ativação das caspases e à morte celular.
Na supressão clonal, ocorre bloqueio da ativação das células T quando são reconhecidos antígenos próprios, através da ação do linfócito T regulador. Esse linfócito T regulador assegura a homeostase, bloqueando a ativação e a função dos linfócitos T e controlando a resposta imune à agentes próprios e não-próprios. 
- Síndrome do Ipex: ocorre quando não há desenvolvimento do Tregulador e o indivíduo desenvolve hipotireoidismo, alergias, falha de crescimento. É usualmente letal na infância.
- LINFÓCITO B:
- tolerância central: ocorre a apresentação das células aos antígenos próprios. Pela seleção negativa, linfócitos B que reconhecem antígenos próprios sofrem apoptose ou sofrem editoramento de seu receptor. Na apoptose, essas células são eliminadas. No editoramento, essas
células mudam sua especificidade.
- tolerância periférica: ocorre quando algum linfócito escapa da tolerância central e reconhece antígenos próprios nos órgãos periféricos, sem o auxílio de um linfócito T helper. São ativados mecanismos de anergia, onde as células não realizam resposta imunológica, ou de exclusão dos folículos linfoides.
	
	LINFÓCITO T
	LINFÓCITO B
	LOCAL DE INDUÇÃO DA TOLERÂNCIA
	córtex do timo
	medula óssea
	MECANISMOS CENTRAIS
	deleção ou desenvolvimento de Treguladores
	deleção ou edição dos receptores
	MECANISMOS PERIFÉRICOS
	deleção, anergia e supressão
	anergia e exclusão
- Apresentação de CD25 e FoxP3 nos Treguladores
- Pacientes com melanoma (câncer de origem epitelial) fazem administração de anti-CDLA4, para que sua resposta não seja suprimida por inativação de Th.
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
	Ocorre quando há uma resposta imune exagerada ou inadequada, resultando em reação inflamatório ou dano tecidual. Cada antígeno possui características individuais relacionadas à hipersensibilidade.
- reações imediatas ou humorais (tipo I, II e III): são medidas por anticorpos IgG, IgE e IgM.
	- reações anfiláticas: ocorrem pelo anticorpo associado à célula (IgM).
	- reações citotóxicas: ocorrem pelo antígeno associado à célula e dependem de complemento (IgM, IgG e C’).
	- reações por complexos imunes: ocorrem quando nem antígeno nem anticorpos estão associados a célula e a reação ocorre no meio intercelular (IgG, IgM, C’).
- reações tardias ou celulares: são medidas por linfócitos T e macrófagos.
	- turberculina ou proteínas derivadas dos germes infecciosos.
	- proteínas purificadas.
	- substâncias químicas.
REAÇÕES DE HIPERSSENSIBILIDADE TIPO I:
- exposição prévia ao antígeno (alérgeno).
- produção de anticorpos IgE pelo indivíduo suscetível.
- fixação do anticorpo, na presença do mastócito.
- sensibilização.
- reexposição ao mesmo antígeno.
- reação antígeno-anticorpo produzindo substâncias ativas (histamina, heparina, serotonina).
- Produz também IgM e, por conta das substâncias ativas, acaba ocorrendo sempre que há o contato com o alérgeno.
- ALÉRGENO: é o antígeno induz a reação de hipersensibilidade quando é inalado, ingerido ou inoculado. Pode ser de origem proteica, de origem vegetal (pólen), de origem animal (leite, ovos) ou de drogas (aspirina, penicilina). 
- MEDIADORES ANAFILÁTICOS: são as substâncias ativas liberadas.
	- histamina: liberada por mastócitos, basófilos e plaquetas, possui ação vasodilatadora, aumenta permeabilidade capilar e causa edema. Atua nos vasos e no músculo liso.
	- serotonina: liberada por mastócitos e plaquetas, causa contratura da musculatura lisa, vasoconstrição e aumenta permeabilidade capilar.
	- heparina: liberada por mastócitos e basófilos, possui ação anticoagulante e causa contração brônquica.
- REAÇÃO LOCAL: ocorre em um determinado local delimitado. Podem ser induzidas por antígenos inalados, causando asma e rinite, por antígenos ingeridos, causando cólica e diarreia, ou por antígenos inoculados, causando urticária.
- REAÇÃO SISTÊMICA: ocorre no organismo em geral e é também chamada de choque anafilático. Pode causar distúrbios respiratórios, vasoconstrição, edemas e colapso vascular. Os mediadores anafiláticos tem efeito concentrado, principalmente, na região da glote, dificultando a oxigenação do cérebro.
	- Fatores Determinantes: predisposição genética do indivíduo (um dos pais alérgico) e influências ambientais (número de exposições ao antígeno, estado nutricional, presença de infecções).
	- Células Envolvidas: mastócitos (células ricas em grânulos e com alta afinidade para IgE), basófilos, plaquetas (células com participação indireta) e eosinófilos (células liberadoras de mediadores inflamatórios que aumentam a reação). 
REAÇÕES DE HIPERSSENSIBILIDADE TIPO II:
- direção de anticorpos contra antígenos da superfície celular de tecidos ou células.
- fagocitose das células através da ativação da via do complemento.
- fixação do complemento: lise direta, opsonização (C3), quimiotaxia para neutrófilos e macrófagos (C5a).
- citotixidade não fagocítica: destruição celular sem fagocitose, mediada por linfócitos.
- liberação de enzimas lisossômicas: lise da célula alvo e células vizinhas.
	Na reação de hipersensibilidade tipo II, não há necessidade de sensibilização prévia. Através da ação de anticorpos IgG e IgM, ocorrem reações normais conta microrganismos e parasitas que, quando forem exageradas, causam lesão tecidual. 
	Essa reação pode ser induzida por drogas, onde metabólitos da droga aderem-se à membrana celular de eritrócitos e plaquetas, induzindo a ligação do complemento à essas substâncias.
- DOENÇAS RELACIONADAS:
	- Rejeição Hiperaguda de Transplante: ocorre cerca de um dia após o transplante. Requer a presença de anticorpos pré-formados por uma sensibilização prévia, que depositam-se no endotélio vascular do enxerto tecidual, ativando o sistema complemento e o sistema de coagulação.
	- Nefrite: ocorre deposição de IgG na membrana basal do glomérulo, induzindo a fixação do complemento e a necrose do órgão. Na síndrome de Goodpasture, há uma nefrite associada à uma hemorragia pulmonar.
	- Miastenia Gravis: ocorre direção de anticorpos contra receptores de acetilcolina no terminal da placa motora, impedindo a propagação do estímulo.
- Essa reação pode se desenvolver por meio de exposição a sangue não compatível, ou seja, transfusões inadequadas. No caso de indução por drogas, as substâncias se ligam a parede do vaso, atraindo IgM, o que desenvolve uma reação que acaba por destruir a parede do vaso, ocasionando edemas.
Os tipos I e II de hipersensibilidade podem ser evitados com cuidado para que não haja exposição aos fatores de risco (com exceção da resposta à transplantes, que as vezes, pode não parecer possível, mas mesmo assim acontece).
 
REAÇÕES DE HIPERSSENSIBILIDADE TIPO III:
- produção de complexos antígeno-anticorpo.
- ativação do complemento.
- sem ligação com a célula, tudo acontece no meio extracelular.
- TIPOS DE ANTÍGENOS: podem ser antígenos bacterianos, como do Streptococcus e do Treponema pallidum, de parasitas, como do Plasmodium ou oriundos de drogas, como os presentes no soro heterólogo e na heroína.
- TIPOS DE REAÇÃO ANTÍGENO-ANTICORPO:
	- anticorpo reage com antígenos estruturais constituintes da membrana de células ou com estruturas extracelulares. Exemplo é o anticorpo anti-membrana basal dos gromérulos, induzindo glomérulo nefrite.
	- interação de anticorpos contra antígenos introduzidos ou produzidos pelo organismo. Exemplo é o anticorpo anti-hormônio da tireoide (autoimune) ou dos testículos (pós vasectomia), formando complexo ao redor dos mesmos.
	- reação de anticorpos contra antígenos solúveis presentes na circulação. Exemplo á o lúpus eritematoso sistêmico
- REAÇÃO LOCAL: é uma reação restrita a um sítio alvo. Exemplo é a doença de Arthus, uma necrose das células pulmonares devido à inalação de cimento e de carvão.
	REAÇÃO ANAFILÁTICA
	DOENÇA DE ARTHUS
	rápida e transitória
	lenta
	necessita de anticorpos fixos à tecidos
	não necessita de anticorpos fixos em tecidos
	não necessita de complemento
	requer complemento
	não há formação de precipitação de complexo antígeno-anticorpo
	há formação de complexos antígeno-anticorpo precipitantes
	possui como fenômeno principal o aumento da permeabilidade capilar
	Apresenta edema, hemorragia, infiltração celular e necrose do órgão
	necessita de período de sensibilização
	não requer sensibilização
- REAÇÃO SISTÊMICA: é uma reação que ocorre em diversos sítios-alvo. Exemplo é a doença do soro, uma reação alérgica devido à circulação do anticorpo específico ao antígeno injetado no sangue.
REAÇÕES DE HIPERSSENSIBILIDADE TIPO IV:
- sensibilização de linfócitos T e macrófagos.
- reação inflamatória.
- resolução (na ausência do antígeno).
	Na reação de hipersensibilidade tipo IV, temos uma proteção do organismo contra patógenos intracelulares.
Geralmente, ocorre uma resposta tardia, visto que há necessidade de sensibilizar as células.
- TIPOS BÁSICOS:
	- contato (48-72h): é uma reação eczematosa e prurigiosa que ocorre em qualquer parte do corpo, com maior frequência em mãos, pés e face. Pode ocorrer pelo uso de maquiagem, de sabão em pó, de detergentes, de materiais de látex, de brincos de cobre.
	- tuberculínica (48-72h): possui como exemplo clássico o teste de Mantoux ou PPD, com derivado proteico purificado do Mycobacteium tuberculosis. É necessário analisar o diâmetro da reação e as características do indivíduo. Uma reação do indivíduo é considerada positiva se o diâmetro alcançar o tamanho requerido para seu grupo específico. Qualquer outra reação é considerada negativa.
	- granulomatosa: é uma reação que ocorre devido à persistência de microrganismos ou partículas não destruídas no interior dos macrófagos. Pode ocorrer pelo acúmulo de sílica, de talco, de fios de sutura.
- tuberculose e hanseníase são doenças consideradas como reação de hipersensibilidade do tipo IV.