Ativação de Linfócitos T e Imunidade Adaptativa Celular-1

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Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri 
Faculdade de Ciências Biológicas e da Saúde 
Imunologia 
2018 
Michaelle Santos 
Resposta imune adaptativa 
• Específica – Discrimina diferentes entidades moleculares. 
• Adaptativa – Responde a Ag que o sistema ainda não entrou 
em contato e melhora esta resposta. 
• Discriminativa – Distingue o próprio do não próprio (“self” do 
“non-self”). 
• Memória – Responde a um antígeno semanas, meses, anos ou 
décadas após o primeiro contato. 
• Requer contato prévio com o Ag 
 
• Principais células envolvidas: linfócitos T e linfócitos B 
 
Os Linfócitos T 
Linfócito T 
helper (Th) 
Linfócito T 
citotóxico 
Elementos da resposta imune 
específica 
Célula 
Alvo 
Linfócito T 
reconhece os 
antígenos 
pelo TCR. 
 Gera um grande nº de céls efetoras e céls de 
memória. 
 
 Reconhecimento específico do Ag pelo TCR. 
 
 Ativação inicial ocorre nos OLS. 
 
 Gerar um grande nº de céls efetoras e céls de 
memória. 
 
 Reconhecimento específico do Ag pelo TCR. 
 
 Ativação inicial ocorre nos OLS. 
 
 Reconhecimento do Ag e outros estímulos 
induzem: 
 
 Secreção de citocinas 
 
 Proliferação dos linfócitos (expansão clonal) 
 
 Diferenciação em células efetoras e de memória 
 
 Migração para o tecido infectado 
 
 LT efetores: 
- atuam em OLS ou qualquer outro tecido 
- responsáveis pela eliminação dos microrganismos. 
 - Após a atuação morrem por apoptose. 
 
 LT de memória: 
 - vida longa 
- abundantes nos tecidos de mucosa e na pele 
- capacidade elevada de reagir ao Ag. 
 
 
 Proliferação dos LT e sua diferenciação requer: 
 
1. Reconhecimento do antígeno (SINAL 1) 
 
2. Coestimulação (SINAL 2) 
 PRIMEIRO SINAL DE ATIVAÇÃO DO LT 
 
 Apresentação pelas APC: 
 
- LT CD4 ou auxiliar: cél. Dendrítica, macrófagos e 
Linfócito B via MHC II. 
 
- LT CD8 ou citotóxico: qualquer célula nucleada 
pode apresentar via MHC I. 
 SEGUNDO SINAL DE ATIVAÇÃO DO LT 
 
 CD28 no LT liga a B7 nas APC. 
 
 Expressão de B7 induzida pela ligação de PAMPs a 
PRRs e por IFN-γ 
 
 Ausência de coestimulação → anergia (sem 
resposta) 
 
 
 
 Ativação do LT resulta do equilíbrio entre o 
acoplamento dos receptores ativadores e inibidores 
da família CD28: 
 
- CD28 e CTLA-4 
 
 
 
 
- CTLA-4: liga a B7 
em APC que 
apresentam Ag 
próprios ou após a 
remoção dos 
microrganismos. 
CTLA-4 
 
- CTLA-4-Ig 
- Bloqueia interação B7:CD28 
- Suprimir respostas imunes nocivas 
- Tratamento da Artrite reumatoide 
 
 
 
Bloqueio terapêutico do 
coestimulador 
 CD40L (LT) e CD40 da APC: amplifica as 
respostas dos LT. 
 
- Induz ↑ da expressão de B7 nas APCs 
 
- Induz ↑ da secreção de citocinas nos LT 
(principalmente IL-12) 
 
- Constitui fator estimulador 
para o LB. 
 
 
CD40 
CD40L 
 
 Alterações nas moléculas de superfície 
 
 Secreção de IL-2 e expressão de IL-2R 
 
 Expansão clonal 
 
 Diferenciação 
 Alterações nas moléculas de 
superfície 
 
 Secreção de IL-2 e expressão de IL-2R 
 
 Expansão clonal 
 
 Diferenciação 
 Expressão de: 
 
1. CD69: retenção dos LT nos órgãos linfoides 
 
2. CD25 (IL-2Rα): receptor de IL-2 
 
3. CD40L: induz B7 e auxiliam macrófagos e 
linfócitos B 
 
4. Moléculas de adesão e quimiocinas: 
↓ retenção nos OLS e ↑ migração para os tecidos. 
 Alterações nas moléculas de 
superfície 
 
 Secreção de IL-2 
 
 Expansão clonal 
 
 Diferenciação 
 Interleucina 2 (IL-2): citocina mais importante 
produzida pelo LT logo após sua ativação (2 a 4h 
após) 
 
 Estimula sobrevivência e proliferação dos LT 
 
 Importante manutenção dos LT reguladores: 
regulação das respostas autoimunes 
 Expansão clonal: mediada por uma 
combinação entre: 
 
- Sinais gerados pelo reconhecimento do Ag 
 
- Coestimuladores 
 
 - IL-2 
 
 Alterações nas moléculas de 
superfície 
 
 Secreção de IL-2 e expressão de 
IL-2R 
 
 Expansão clonal 
 
 Diferenciação 
 Células efetoras com diferentes respostas para 
diferentes Ag. 
 
 Subtipos de LT CD4 efetores: Th1, Th2 e Th17 
 
DIFERENÇA ENTRE ELES? 
 
Citocinas que induzem 
a diferenciação 
 
Citocinas 
produzidas por eles 
A diferenciação é induzida pelos tipos de patógenos 
que cada subtipo possa combater melhor. 
 Diferenciação induzida por IL-12 e IFN-γ 
 
 Em resposta aos microrganismos que ativam céls 
dendríticas, macrófagos e céls NK. 
 
- Bactérias intracelulares, alguns parasitas 
(Leishmania) e vírus. 
 
- Microrganismos fagocitados e que vivem nos 
fagossomos. 
 
Microrganismos 
fagocitados 
Produzem IFN-γ 
Ativação de macrófagos; 
produção de IgG 
 Diferenciação induzida por IL-4 
 
 Produzida por mastócitos e eosinófilos. 
 
 Em resposta aos helmintos e alérgenos. 
 
 
 
Helmintos 
Alérgenos 
Produzem IL-4, 
IL-5 e IL-13 
Ativação de mastócitos e eosinófilos; 
produção de IgE; secreções mucosas; 
ativação alternativa de macrófagos 
 Estimulado por IL-6, IL-1 e TGF-β 
 
 Produzidas por células dendríticas (IL-6 e IL-1) 
 
 Em respostas a bactérias e fungos. 
 
 TGF-β (citocina anti-inflamatória) envolvido no 
desenvolvimento de Th17 
 
Supressão dos subtipos Th1 e Th2 
Remoção do efeito inibidor desses sobre Th17 
Bactérias 
Fungos 
Produzem IL-17 
e IL-22 
Inflamação neutrofílica e monocítica 
Função de barreira 
IL-21 
Asma, colite ulcerativa, helmintos, 
tumor 
Doenças autoimunes, inflamatórias 
da pele 
 Diferenciação em LT citotóxicos efetores: 
 
- Aquisição de maquinaria para destruir as células-
alvo (granzima e perforina) 
 
 
Estudo dirigido 
 
1) Quais são os sinais necessários para a completa ativação 
dos linfócitos T? 
2) Quais são as APC para LT CD4 e para LT CD8? Qual 
molécula de superfície nas APCs apresenta o Ag aos linfócitos? 
3)Quais são os sinais necessários para a ativação de LT? 
4) Qual a importância da coestimulação por CD28-B7? E de 
CD40L-CD40? 
5) Descreva as respostas dos linfócitos após a ativação. 
6)O que determina a diferenciação dos LT CD4 nos subtipos de 
Th? 
7)Descreva para cada subtipo de linfócitos Th as citocinas que 
induzem sua diferenciação e as citocinas produzidas por cada 
subtipo. 
 
IMUNIDADE CELULAR 
(IMUNIDADE MEDIADA POR 
CÉLULAS) 
Resposta 
imune 
Inata ADAPTATIVA 
Humoral 
Mediada 
por 
células 
Eficaz contra 
microrganismos 
intracelulares e os 
extracelulares que foram 
fagocitados. 
Neutraliza e elimina 
microrganismos 
extracelulares e toxinas 
por meio da produção de 
anticorpos. 
Resposta dos linfócitos T 
Resposta dos linfócitos T 
E 
E 
E M M 
E E E 
M M 
M E E 
M 
LT efetores 
LT de 
memória 
Resposta dos linfócitos T 
• Ativar macrófagos para ingerir e destruir 
microrganismos. 
 
• IL-12 e IFN-γ atua em Th0 → Th1: produz IFN-γ 
 
 
Funções das células Th1 
• IFN-γ: 
- Principal ativador de macrófagos e produção de NO 
 
- Em linfócito B – produção de Igs opsonizantes 
 
- Diferenciação de mais Th1 
 
- Inibe diferenciação de Th0 em Th2 ou Th17 
 
- Aumento da expressão de proteínas envolvidas na 
apresentação de Ag, iniciação e amplificação das respostas 
(MHC, TAP, HLA-DM, B7). 
 
Funções das células Th1 
Opsonização 
e fagocitoseAtivação de 
macrófago 
Ativação dos macrófagos por Th1 
• IL-4 atua em Th0 → Th2: produz IL-4, IL-5 e 
IL-13 
 
Funções das células Th2 
• IL-4: 
- induz a diferenciação de Th0 em Th2 
 
- inibe a diferenciação de Th0 em Th1 ou Th17 
 
- estimula mudança de isotipo para IgE (IL-13 também 
contribui) 
 
- IgE: principal mediador das reações de hipersensibilidade 
imediata (alergias) 
 
- junto com IL-13, contribui para ativação alternativa de 
macrófagos 
 
- junto com IL-13, ↑ o peristaltismo do TGI 
 
Funções das células Th2 
• IL-13: 
 
- estimula a mudança de isotipo para IgE (IL-4 também 
contribui) 
 
- junto com IL-4, ↑ o peristaltismo do TGI e ↑ secreção de 
muco no trato respiratório e TGI. 
 
- junto com IL-4, contribui para a ativação alternativa de 
macrófagos, que leva ao reparo dos tecidos lesados; fibrose 
• IL-5: 
 
- ligação principal entre ativação de LT e a inflamação 
eosinofílica 
 
- ativador de eosinófilos 
 
Funções das células Th2 
 Secretam citocinas que recrutam leucócitos, 
principalmente neutrófilos, para os sítios de 
infecção 
 
 Defesa contra fungos e bactérias extracelulares 
 
• IL-6, IL-1 e TGF-β atuam em Th0 → Th17: 
produz IL-17 e IL-22 
 
 
 
Funções das células Th17 
 
Funções das células Th17 
• IL-17: 
 
- induz reações inflamatórias ricas em neutrófilos (e 
monócitos). 
 
- estimula a produção de substâncias antimicrobianas 
(defensinas). 
• IL-22: 
 
- estimula a produção de denfensinas 
 
- aumento da função de barreira (mantém integridade epitelial, 
principalmente no intestino e pele). 
Pele 
TGI 
 
Funções das células Th17 
 Eliminação de células infectadas e células 
tumorais. 
 
 Reconhecimento de Ag apresentado por MHC I 
na célula-alvo e associação de moléculas de 
adesão 
 
 Formação de sinapse imunológica (preserva 
tecidos adjacentes) 
 
 Do momento do reconhecimento – liberação de 
perforinas e granzimas dos grânulos 
 
 
 
Funções das células efetoras T 
CD8 
 
Funções das células efetoras T 
CD8 
LFA-1 ICAM-1 
 
Funções das células efetoras T 
CD8 
Perforinas – abre poros na membrana, desestabiliza 
sua estrutura 
 
Granzimas – entram pelo poro formado pela perforina 
– ativação de caspases no citoplasma 
 Expressão de FasL 
 
 Degradação do DNA da célula alvo e do 
patógeno 
 
 
Funções das células efetoras T 
CD8 
1. Descreva para cada tipo de linfócitos Th as citocinas que 
produzem (e a função de cada uma) e as funções efetoras dos 
Th . 
 
2. Descreva como o linfócito T CD8 atua. 
 
Estudo dirigido