Anti-inflamatórios não esteroidais: mecanismo de ação e efeitos adversos

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VITÓRIA NOVAIS – MED 115 
 
 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS 
 Grande grupo de substâncias estruturalmente 
distintas, mas com mesmo efeito farmacológico 
- anti-inflamatórios 
- antipiréticos 
- analgésicos 
 Efeito farmacológico = inibe a síntese de 
prostaglandinas (PGs) pelo bloqueio da enzima 
ciclo-oxigenase (COX) 
 
PROSTAGLANDINAS: 
 são sinais químicos celulares lipídicos similares a 
hormônios, porém que não entram na corrente 
sanguínea, atuando apenas na própria célula e 
nas células vizinhas (resposta parácrina). Atuam 
no controle da pressão sanguínea, a função 
renal, a formação de trombos, os processos 
inflamatórios, o fluxo sanguíneo regional, a 
função exercida pelo músculo liso, a atividade 
neuronal e determinados processos patológicos. 
 Mediadores da inflamação derivados do ácido 
araquidônico ( componente da membrana 
celular extraído para o citoplasma através da 
enzima fosfolipase A2 ) 
 Ácido Araquidônico (AA) = Metabolizado pelas 
ciclo-oxigenases (COX) dando origem às 
prostaglandinas 
- mais especificamente em PGH2  
transformada nas diferentes PGs ( PGE2, PGF2, 
PGI2…) dependente de outras enzimas 
específicas ( prostaglandina-sintetases) 
CICLO-OXIGENASES: 
 3 isoformas: 
- COX-1 
- COX-2 
- COX-3  variante da COX-1 expressa de forma 
constitutiva ( enzima constitutiva é a enzima cuja 
síntese não dependente da presença de substrato 
específico) no SNC de função não totalmente 
compreendida 
 
1) COX-1: 
 expressa de forma constitutiva principalmente em 
plaquetas e mucosa gastroduodenal 
 manter homeostase 
- formação do “tampão” plaquetário 
- estimula mecanismos de defesa contra o ácido 
gástrico  produção de muco 
 
2) COX-2: 
 expressa nas formas constitutiva e indutível 
 forma indutível = responsável pelo processo 
inflamatório  grande alvo terapêutico 
- sintetizada apenas na presença de estímulos = 
destruição tecidual e exposição ao LPS bacteriano 
 forma constitutiva = expressa continuamente no 
cérebro, rins e endotélio vascular 
- mediadores anti-inflamatórios, vasodilatadores 
e antitrombóticos de ação local  mantém a 
“saúde” do endotélio 
 
FARMACOLOGIA 2 – AULA 1 
AINES 
 
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EFEITOS ADVERSOS CLÁSSICOS DOS AINES: 
 Mediados pela inibição indesejada da COX-1 
- úlcera péptica 
- tendência ao sangramento 
 
EFEITOS TERAPÊUTICOS CLÁSSICOS DOS 
AINES: 
 Mediados pela inibição da forma indutível da 
COX-2 
- tecidos inflamados 
 
AINEs seletivos para COX-2 (COXIBES): 
 Desenvolvidos desde 1990 
 inibem COX-2 com potência até 3000x > COX-1 
 menor toxicidade gastroduodenal e plaquetária 
 MAIOR risco cardiovascular 
FARMACOLOGIA DOS AINES: 
 Diferentes AINEs exercem seus efeitos 
competindo com o AA pelas COXs 
 todos AINES (exceto o AAS - ácido 
acetilsalicílico que tem a propriedade de baixar a 
febre (antipirético), aliviar a dor (analgésico) e 
reduzir a inflamação (anti-inflamatório).) promovem 
inibição reversível das COX  efeito cessa em 
cerca de 24-48h 
 Nimesulida, Etodolaco e Meloxicam = 
desenvolvidos anteriormente aos coxibes com 
objetivo de serem menos gastrotóxicos 
- inibição seletiva inferior da COX-2 (10-20x) 
-não são considerados coxibes nem 
convencionais clássicos 
- suficiente para reduzir gastrotoxicidade 
 Quase todos são ácidos orgânicos, por isso: 
- tem excelente penetração em áreas 
inflamadas = “meio-ambiente mais ácido” 
- pKa reduzido (constante de dissociação 
ácida) 
- assumem forma não ionizada (mais 
lipossolúvel) quanto mais baixo for o pH (mais 
ácido) 
 
 AAS: 
 Único que bloqueia a COX de maneira 
irreversível através do processo de acetilação 
 
 
- transferência do radical acetil da molécula do AAS 
para a COX com formação de uma ligação covalente 
 Bloqueia preferencialmente a COX-1 e “modifica” a 
COX-2 endotelial 
- síntese maior de resolvinas e lipoxinas (atuam na 
resolução da inflamação) 
 efeito cessa somente quando as plaquetas inibidas 
são naturalmente substituídas por novas : 7 a 10 
dias 
 
 PGs: Fisiologia Fetal 
 PGs mantém o canal arterial aberto  CA desvia 
sangue proveniente da artéria pulmonar para a aorta 
- permite que o sangue oxigenado que entra pelo 
sistema venoso (oriundo da placenta) atinja a 
circulação sistêmica 
 bloqueio à síntese de PG induz obliteração do 
canal 
 
PRINCIPAIS AINES: 
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AÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA: 
 Inibição da síntese das PGs através do bloqueio 
às COXs 
 em algumas doenças, como AR (artrite 
reumatoide ), não modificam história natural da 
doença 
- alívio sintomático (efeito paliativo) 
- há progressão das erosões articulares em caso 
de terapia exclusiva 
 
AÇÃO ANALGÉSICA: 
 São mais analgésicos que anti-inflamatórios = 
dose para aliviar dor é menor que a dose 
necessária para suprimir inflamação 
 Efeito analgésico não é direto  PGs 
sensibilizam terminações nervosas nociceptivas 
(Nocicepção ou algesia é o termo médico para a 
recepção de estímulos aversivos, transmissão, 
modulação e percepção de estímulos agressivos. 
Receptores de danos são chamados de nociceptores e 
transmitido pelo sistema nervoso periférico até o 
sistema nervoso central onde é interpretado como dor.) 
- reduz limiar de ativação = dificulta deflagração 
do impulso nervoso 
 
 
- área inflamada é mais “hiperalgésica” que uma área 
normal 
 Bloqueio à síntese de PGs diminui hipersensibilidade 
- especialmente se for feito antes do surgimento da 
lesão  p.e.: antes do ato operatório 
 Associação com drogas de ação central aumenta 
eficácia em aliviar dor 
- analgésicos opioides (p.e. morfina) 
- analgésicos simples (p.e. paracetamol) 
 
AÇÃO ANTIPORÉTICA: 
 No hipotálamo, temos vasos sanguíneos dotados 
de endotélio especializado que sintetiza PGs em 
resposta a pirogênios endógenos e exógenos 
- interleucinas (IL-1) 
- LPS bacteriano 
 PGs sintetizadas localmente (principalmente PGE2) 
cruzam BHE estimulando centros de 
termorregulação produzindo FEBRE 
- AINEs bloqueiam a síntese dessas PGs 
 
EFEITOS ADVERSOS DOS AINES: 
 
 AINES e coxibes causam EAs similares com 
diferenças nos perfis de segurança 
- toxicidade gastrointestinal 
- risco cardiovascular 
- nefrotoxicidade 
 Causam muitas hospitalizações e até óbitos 
 
1) TOXIDADE GASTROINTESTINAL: 
 Bloqueio indesejado da COX-1 leva à inibição de 
PGs produzidas no TGI como a PGE2 e a PGI2 
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- redução da secreção gástrica 
- vasodilatação 
- aumento da secreção de muco 
- aumento da secreção de bicarbonato 
 Dispepsia: EA mais frequente = 10-20% em 
idosos 
- sensação de dor ou desconforto na parte 
superior do abdome; muitas vezes é recorrente. 
Pode ser descrita como indigestão, gases, 
saciedade precoce, empachamento pós-prandial, 
sensação de corrosão interna ou queimação 
 Doença ulcerosa péptica: 
- Úlcera péptica é a erosão em um segmento de 
mucosa gástrica, classicamente no estômago 
(úlcera gástrica) ou nos primeiros centímetros do 
duodeno (úlcera duodenal), que penetra na 
muscular da mucosa. Praticamente todas as 
úlceras são causadas por Helicobacter pylori ou 
uso de AINE 
- complicação mais temida 
- cerca de 30% dos usuários crônicos 
- muitas vezes não é precedida por dispepsia 
 HDA e/ou perfuração gastroduodenal: 1 a 4% 
dos pacientes com úlcera 
- Hemorragia digestiva alta é um sangramento 
na região do esôfago, estômago, duodeno ou 
intestino delgado. Essa perda de sangue pode 
estar relacionada a problemas nestes órgãos, 
como gastrite, úlcera estomacal, úlcera duodenal, 
consumo excessivo de certos medicamentos ( 
como AINES) ou álcool, entre outros. 
- Cerca de 20% evoluem com complicações 
“baixas” como hematoquezia = hemorragia retal éo termo médico utilizado para designar a presença 
de sangue vermelho pelo ânus, sinal de uma 
hemorragia digestiva baixa  efeito direto na 
mucosa colônica 
- enterorragia = eliminação de sangue vivo pelo 
ânus. 
 Coxibes = Apesar de uma toxicidade GI menor, 
apresentam relação dose-resposta  podem 
causar úlcera péptica 
 AAS = em baixas doses pode causar efeitos GI  
não há dose segura que não se associe ao 
surgimento de úlcera péptica 
- 7% dos pacientes desenvolvem erosões na 
mucosa GI após 3 meses de uso  após 3 
meses, 
até METADE apresenta erosões endoscopicamente 
identificáveis 
- maioria dos pacientes é assintomática 
- Cuidado para uso concomitante de outros AINEs  
risco de úlcera péptica aumenta em cerca de 10x 
 
Pacientes com fatores de risco GI: 
■ Pesquisar H. pylori e erradicar se positivo 
■ Usar inibidores da bomba de prótons enquanto durar 
o tratamento 
■ não usar antagonistas de receptor H2 
■ Pode-se usar misoprostol, um análogo da PGE2, em 
pacientes de alto risco 
 
2) RISCO CARDIOVASCULAR: 
 Plaquetas = possuem apenas COX-1 que sintetiza 
tromboxano A2 
- molécula vasoconstritora e pró-trombogênica  
estimula ativação, adesão e agregação plaquetária 
 
 Endotélio = expressa COX-2 constitutiva  
sintetiza prostaciclina (PGI2)  sintetiza 
resolvinas e lipoxinas ( moléculas mediadoras 
com efeitos antiinflamatórios, vasodilatadores e 
antitrombogênicos) 
 Coxibes = Inibem preferencialmente a COX-2 
endotelial sem interferir na COX-1 plaquetária  
interfere no equilíbrio entre estímulos VD/ 
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antitrombogênicos e VC/ pró-trombogênicos = 
favorece a TROMBOSE 
 AINEs convencionais = reduzem síntese de 
tromboxano A2 (inibição da COX-1 plaquetária) e 
acabam privando o endotélio da produção de 
substâncias protetoras (inibição da COX-2 
constitutiva)  AUMENTAM risco cardiovascular 
 AINEs & Coxibes = Risco é MAIOR nos 
pacientes com aterosclerose previamente 
estabelecida  elevam PA ao promoverem 
retenção renal de sódio 
 AAS em baixas doses = é um AINE 
relativamente seletivo para COX-1 que inibe a 
síntese de tromboxano A2 sem reduzir síntese 
de PGs endoteliais  modifica COX-2 endotelial 
fazendo-a aumentar síntese de resolvinas e 
lipoxinas  em baixas doses (75-325mg/dia) 
reduz risco CV em pacientes com alto risco 
 
3) NEFROTOXICIDADE: 
 PGs fisiologicamente inibem reabsorção renal 
de sódio aumentando natriurese (aumento da 
excreção urinária de sódio ), inibem retenção de 
água livre promovida pelo ADH (vasopressina- 
também conhecida como arginina vasopressina 
ou argipressina ou hormônio antidiurético ou 
hormona antidiurética, é um hormônio humano 
secretado em casos de desidratação e queda da 
pressão arterial; fazendo com que os rins 
conservem a água no corpo, concentrando e 
reduzindo o volume da urina.) 
 AINEs reduzem natriurese e excreção de água 
livre: 25% desenvolvem edema  controle anti-
hipertensivo mais difícil 
 Nefrite intersticial Aguda: reação idiossincrásica 
- inflamação renal onde a maior lesão é 
aos túbulos e tecido intersticial. 
- combinação de proteinúria nefrótica (lesão 
mínima glomerular) e nefrite intersticial 
linfocítica 
 Glomerulopatia membranosa pode ocorrer  
inflamação e espessamento lento e gradual da 
membrana basal dos capilares sanguíneos dos 
glomerulos renais. Ocorre uma significativa perda 
de proteínas (síndrome nefrótica), mas a função 
renal segue saudável. 
AINES E O SISTEMA NERVOSO CENTRAL: 
 Idosos usuários crônicos de AINEs são mais predispostos 
aos efeitos centrais 
 cefaleia 
 tonteira 
 episódios de confusão mental 
 depressão 
 Convulsões 
AINES E OS OSSOS: 
 Processo de turnover ósseo (reabsorção pelos 
osteoclastos e formação de osso novo pelos osteoblastos) 
é mediado em parte pela produção local de PGs (PGE2) 
 Estudos experimentais mostram que AINEs dificultam o 
reparo de fraturas  uso limitado ao mínimo possível 
 AINEs parecem não interferir na densidade mineral 
óssea a longo prazo 
 
AINES E O SISTEMA IMUNE: 
 Paradoxalmente, PGs exercem efeito 
imunossupressor sobre o sistema imune  AINEs 
podem aumentar resposta imune específica por 
isso não são DMD da AR 
 
AINES E HEPATOTOXICIDADE: 
 Na maioria das vezes há efeitos discretos, 
reversíveis após suspensão ou redução de dose 
- cerca de 15% dos pacientes apresentam aumento 
de ≥3x das transaminases (TGO/TGP) 
 atenção para o diclofenaco 
 Aumento do tempo de sangramento pela inibição 
plaquetária 
- não ocorre com coxibes 
 Apesar de raras, manifestações hematológicas 
graves respondem por boa parte dos óbitos 
- anemia aplásica = doença das células-tronco 
hematopoiéticas que resulta na perda dos 
precursores dos eritrócitos, hipoplasia ou aplasia da 
médula óssea e citopenia de duas ou mais linhagens 
celulares (eritrócitos, leucócitos e/ou plaquetas). 
- agranulocitose = diminuição ou desaparecimento 
dos leucócitos polimorfonucleares (freq. menos de 
500 granulócitos por mm3) e se manifesta por 
ulcerações nos intestinos ou em outras mucosas, na 
garganta e na pele. 
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- trombocitopenia = condição na qual há uma deficiência de 
plaquetas (trombócitos) no sangue, células fundamentais para 
a coagulação. 
 
AINES E ASMA: 
 10-20% dos asmáticos possuem “asma 
exacerbada por AAS” 
- broncoespasmo com manifestações nasoculares 
desencadeados por qualquer AINE 
- redução da síntese de PGs “protetoras” da 
mucosa respiratória produzidas pela COX-1 
- tríade: rinite vasomotora, polipose nasal 
(formações polipóides não neoplásicas, 
pedunculadas e edematosas observadas nas 
cavidades nasais e seios paranasais em 
decorrência de um processo inflamatório crônico 
da mucosa nasal.) e asma 
 
AINES, SISTEMA GENITAL E FERTILIDADE: 
 PGs produzidas no folículo ovariano são 
imprescindíveis para síntese de enzimas 
proteolíticas ( rompem o folículo e permitem a 
ovulação) 
 AINEs podem causar infertilidade transitória em 
mulheres 
- síndrome do folículo não roto luteinizado 
 
MEDIDAS GERAIS PARA REDUÇAO DE 
RISCOS: 
 
 Usar estratégias não-farmacológicas para alívio 
da dor ou analgésicos não AINEs 
 Usar a menor dose pelo menor tempo possível 
 Evitar terapia combinada 
 Evitar uso concomitante de outros agregantes 
plaquetários (p.e. clopidogrel) e anticoagulantes 
(p.e. varfarina) 
 
OBS.  ANALGÉSICOS SIMPLES: 
Dipirona (Novalgina®) 
 Proscrita nos EUA 
- pró-droga cujo metabólitos têm propriedades 
analgésicas 
- inibe COX-3 - variante da COX-1 no SNC 
- inibe PGs preferencialmente no SNC 
 Efeitos analgésico e antipirético podem ser 
esperados em 30 a 60 minutos 
- geralmente duram 4 horas 
 Efeitos adversos mais comuns: 
- náusea, vômitos, diarréia, retenção de sódio, 
fenômenos hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, 
trombocitopenia e anemia aplásica 
 Agranulocitose = casualidade imunoalérgica rara 
que dura pelo menos uma semana 
- não é dose-dependente e pode ocorrer em qualquer 
momento durante o tratamento 
 
Paracetamol (Tylenol®) 
 Analgésico (elevação do limiar da dor) e 
antipirético (ação no centro hipotalâmico) 
 Efeito tem início em 15-30min e permanece por 4-6h 
- menor grau de ligação às proteínas plasmáticas 
- não altera tempo de sangramento 
 Posologia (adultos e crianças com >12 anos): 500-
1000mg/dose com intervalos de 4 a 6h 
- usuários crônicos de bebidas alcoólicas podem 
apresentar risco aumentado de hepatopatia 
 Hepatotoxidade (7,5-10g em ≤8 horas)  sinais 
clínicos e laboratoriais podem não estar presentes 
até 48 a 72 horas após ingestão 
 
■ A literatura sugere certos AINEs para condições ou 
doenças específicas 
- evidências recentes sugerem que existe pouca 
diferença de eficácia entre AINEs com relação aos 
seus efeitos analgésicos e anti-inflamatórios■ O fato de algumas pessoas responderem melhor a 
um AINE pode ser explicado por características 
idiossincrásicas  diferenças de metabolização 
justificariam possíveis EA exclusivos de cada droga 
■ Paracetamol e Dipirona (ANALGÉSICOS COMUNS) 
são analgésicos e antitérmicos, sem atividade anti-
inflamatória apreciável