Aula 2 - Eritropoese, leucopoese e trombopoese

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Letícia Morais | Hematologia – Aula 2: Eritropoese, leucopoese e trombopoese
HOFFBRAND, A.V.; MOSS, P.A.H. Fundamentos em Hematologia. 6ª ed. Porto Alegre: Editora Artmed, 2013. Capítulo 1, 2, 8 e 24.
CAPÍTULO 1 - HEMATOPOESE
LOCAIS DE HEMATOPOESE
► Hematopoese definitiva deriva de uma população de células-tronco na aorta dorsal, designada região AGM (aorta-gônadas-mesonefros).
► Precursores comuns às células endoteliais e hematopoéticos aninham no fígado, baço e medula óssea.
► A partir de 6 a 7 meses de vida fetal, infância e vida adulta: medula óssea é sitio hematopoético e única fonte de novas células sanguíneas.
► 2 primeiros anos: medula óssea é hematopoética.
► No adulto, regiões hematopoéticas possuem cerca de 50% da medula composta por gordura. 
CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS E CÉLULAS PROGENITORAS
► Hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente que pode se autorrenovar e dar origem às distintas linhagens celulares.
► Capazes de repovoar medula cuja células tenham sido eliminadas por irradiação/quimioterapia letais.
► CTHs são escassas (1:20.000.000) e residem em nichos hematopoéticos.
► Progenitores Hematopoéticos comprometidos: etapa em que ocorre diferenciação celular a partir da célula-tronco com potencial de desenvolvimento restrito.
► Células progenitoras exclusivas para cada linhagem podem ser demonstradas por técnicas de cultura in vitro.
► CFU-GEMM (Unidade Formadora de Colônias): primeiro precursor misto detectável, originando granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos.
► Medula óssea: origem de linfócitos que se diferenciam de um precursor linfocítico comum.
► Célula-tronco: capacidade de autorrenovação.
► Células precursoras são capazes de responder a fatores de crescimento hematopoético com aumento de produção seletiva de uma ou outra linhagem celular de acordo com necessidades.
ESTROMA DA MEDULA ÓSSEA
► Medula óssea constitui-se em ambiente adequado para sobreida, autorrenovação e formação de células progenitoras diferenciadas.
► Ambiente é composto por células do estroma (adipócitos, fibroblastos, células endoteliais e macrófagos, podem secretar moléculas extracelulares e fatores de crescimento e formar matriz extracelular) e rede microvascular.
► Células-tronco mesenquimais: críticas na formação do estroma e em conjunto com osteoblastos formam nichos e fornecem fatores de crescimento, moléculas de adesão e citoquinas que dão suporte às células-tronco.
► Células-tronco são capazes de circular no organismo, sendo encontrada em pequeno número no sangue periférico. 
► A mobilização de células-tronco ocorre quando células deixam medula óssea, atravessando endotélio vascular, e isso é aumentado pela administração de fatores de crescimento.
CÉLULAS-TRONCO TECIDO-ESPECÍFICAS
► Células-tronco são pluripotentes podem gerar vários tipos de tecidos.
REGULAÇÃO DA HEMATOPOESE
► Hematopoese começa com mitoses das células-tronco → cada divisão, uma célula-filha repõe célula-tronco (autorrenovação) e outra se compromete em diferenciação.
► Células progenitoras precocemente comprometidas expressam baixos níveis de fatores de transcrição que as comprometem com linhagens especificas.
► Alguns fatores de transcrição regulam a sobrevivência das células-tronco enquanto outros se envolvem na diferenciação ao longo das principais linhagens celulares.
FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOÉTICOS
► Fatores de crescimento são hormônios glicoproteicos que regulam proliferação e diferenciação das células progenitoras hematopoéticas e função das células sanguíneas maduras.
► Podem agir no local em que são produzidos ou circular no plasma. Ainda, podem ligar-se à matriz extracelular, formando nichos. 
► Capazes de promover proliferação celular, estimular diferenciação, maturação, prevenção da apoptose e afetar funções das células maduras.
► Compartilham certo número de propriedades e agem em diferentes etapas da hematopoese.
► As células do estroma são as principais fontes de fatores de crescimento. Exceções: eritropoetina (90% produzida nos rins) e TPM (fígado).
► Podem agir sinergicamente no estimulo a proliferação ou diferenciação de uma célula em particular e, ainda, a ação de um fator de crescimento pode estimular produção de outro fator ou de um receptor de fator.
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO E TRANSDUÇÃO DE SINAIS
► Efeitos biológicos dos fatores de crescimento são mediados por receptores específicos nas células-alvo.
► Superfamília dos receptores hematopoéticos: dimeriza após conectar com seus ligantes. Ex.: EPO-R.
► 3 principais vias de transdução de sinais intracelulares:
· JAK/STAT;
· Proteinoquinase Ativada por Mitogênio (MAP);
· Fosfatidil-Inositol 3 (PI3).
CICLO CELULAR
► Processo complexo que se situa no núcleo da hematopoese.
► Controlado em dois checkpoints: coordenam processo de divisão no fim das fases e .
APOPTOSE
► Processo regulado de morte celular fisiológica autoprogramada.
► Manutenção da homeostasia tecidual na hematopoese e no desenvolvimento de linfócitos.
FATORES DE TRANSCRIÇÃO
► Regulam expressão genica pelo controle da transcrição de genes específicos ou de famílias de genes.
CAPÍTULO 2 – ERITROPOESE E ASPECTOS GERAIS DA ANEMIA
► Diariamente são produzidos em torno de novos eritrócitos por meio do processo complexo e regulado de maneira precisa da eritropoese.
► Células-tronco → → → → pró-eritroblasto → eritroblastos → reticulócito → eritrócito. 
ERITROPOETINA
► Hormônio que regula eritropoese.
► Produção: células intersticiais peritubulares renais (90%), fígados e outros locais.
► Estímulo para produção: tensão de oxigênio nos tecidos do rim.
► Promove eritropoese ao aumentar número de células progenitoras comprometidas.
HEMOGLOBINA
► Principal função dos eritrócitos: transporte de oxigênio aos tecidos e retorno de dióxido de carbono dos tecidos aos pulmões.
► 1 eritrócito = 640 milhões de moléculas de Hb.
► Síntese da heme ocorre principalmente nas mitocôndrias.
CAPÍTULO 8 – LEUCÓCITOS 1: GRANULÓCITOS, MONÓCITOS E SEUS DISTÚRBIOS BENIGNOS
► Leucócitos podem ser divididos em 2 grupos: fagócitos e imunócitos.
► Granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos) + monócitos = fagócitos.
► Somente células fagocíticas maduras e linfócitos são encontrados no sangue periférico normal.
GRANULÓCITOS
► Neutrófilos:
· Núcleo denso com 2 a 5 lobos e citoplasma pálido com contorno irregular com grânulos finos rosa-azulados (azurofílicos) ou cinza-azulados;
· Sobrevida no sangue: 6-10 horas.
► Precursores dos neutrófilos:
► Monócitos: maiores que demais leucócitos. Possuem núcleo grande, central, oval ou endentado com cromatina aglomerado. Citoplasma cora em azul, contendo vacúolos finos.
► Eosinófilos: coram-se em vermelho-alaranjado intenso e raramente tem mais do que 3 lobos nucleares.
► Basófilos: numerosos grânulos citoplasmáticos escuros encobrindo núcleo. Nos tecidos, transformam-se em mastócitos.
GRANULOPOESE
► Na série de células progenitoras granulopoéticas, mieloblasto, pro-mielócitos e mielócito constituem conjunto proliferativo/mitótico, enquanto metamielócitos, bastonetes e granulócitos segmentados formam compartimento pro-mitótico, de maturação.
► Condições normais: número de granulócitos da reserva medular é 10-15x maior que número de granulócitos circulantes no sangue periférico.
► Circulam 6-10h no sangue e migram para tecidos, desempenhando função fagocítica.
► Processo de maturação envolve muitos fatores de crescimento.
CAPÍTULO 24 – PLAQUETAS, COAGULAÇÃO DO SANGUE E HEMOSTASIA
► Produção de plaquetas:
· Produzidas na medula óssea pela fragmentação do citoplasma dos megacariócitos;
· Principal regulador da produção: trombopoetina (TPO) produzida pelo fígado e rins.