Modelagem Molecular

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Modelagem Molecular 
 
As teorias desenvolvidas para explicar a atividade farmacológica das drogas sustentam-
se, numa primeira aproximação, no paradigma da “chave-fechadura”3. Neste modelo, as 
“fechaduras” ou receptores celulares são biomacromoléculas de extrema sensibilidade, 
responsáveis pelo reconhecimento molecular de espécies endógenas e exógenas capazes 
de apresentar atividade biológica. Estes receptores interagem reversivelmente, em geral, 
com as moléculas bioativas (mediadores celulares endógenos e fármacos), consideradas 
neste modelo como as “chaves”. A propriedade de reconhecimento molecular depende 
essencialmente da estrutura química e, em última análise, determina a atividade 
farmacológica de uma substância. 
A Modelagem Molecular faz uso de diferentes teorias aplicadas em programas de 
computador para criar modelos da estrutura molecular e prever suas propriedades. 
A modelagem molecular é usada para se fazer o Planejamento de Fármacos 
Auxiliado por Computadores (CADD, do inglês Computer Assisted Drug Design). 
As estratégias empregadas para o CADD são divididas em 2 grandes grupos: 
1. Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura dos Ligantes (LBDD, do 
inglês Ligand Based Drug Design) estratégias baseadas nos ligantes, quando não 
se tem informações sobre a estrutura tridimensional do alvo terapêutico escolhido, 
mas se conhece a resposta biológica dos ligantes. 
2. Planejamento de Fármacos Baseado na Estrutura do Receptor (SBDD, do 
inglês Structure Based Drug Design) estratégias de planejamento de fármacos 
baseadas na estrutura da proteína-alvo, quando esta é conhecida. 
 
 A modelagem molecular é uma ferramenta para o planejamento racional de fármacos em 
química medicinal que possibilita a construção, edição, visualização e análise de sistemas 
moleculares complexos. Apesar de não substituir a intuição química, a modelagem 
molecular auxilia no planejamento de novos ligantes por possibilitar um conhecimento 
maior sobre o receptor em questão. 
Uma outra aplicabilidade da modelagem molecular é a otimização do composto-
protótipo. Nesta etapa, os empregos das técnicas de química computacional aplicadas ao 
desenho de fármacos são particularmente úteis, e.g. QSAR, CoMFA, CoMSIA, 
ancoramento molecular, entre outras. Ademais, a construção de modelos topográficos 3D 
do sítio de reconhecimento molecular do biorreceptor, através de técnicas como 
modelagem comparativa ou por homologia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
DOCKING 
As técnicas de ancoragem molecular (docking molecular) fornecem estimativas da 
energia livre de ligação entre a proteína e o ligante, antes mesmo que esses sejam 
sintetizados. Os custos computacionais com esses estudos são bem menores, se 
comparados aos gastos laboratoriais despendidos ao sintetizar e testar 
farmacologicamente várias substâncias. Esta importante ferramenta tem sido usada 18 
para filtrar compostos que não servem para serem designados como alvo, e desenhar os 
possíveis candidatos que apresentariam uma boa interação com o sítio ativo do receptor. 
As interações entre o fármaco e alvo proteico se dão através de forças intermoleculares 
do tipo dipolo dipolo induzido e permanente. Dentre as forças dipolo dipolo permanente 
as mais comuns nesses sistemas são as ligações de hidrogênio, As dipolo dipolo induzidos 
podem ser forças de Van Der Waals ou London. 
 
 
 
O planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD: computer-aided drug 
design) envolve todas as técnicas computacionais utilizadas para descobrir, planejar e 
aperfeiçoar compostos biologicamente ativos com a possibilidade de serem utilizados 
como fármacos. As estratégias de planejamento em química medicinal são: LBDD e 
SBDD. 
 
Expressões como CADD (Computer Aided Drug Design, desenho de drogas assistido 
computacionalmente), entre outras, foram recentemente incorporadas à linguagem da 
Química Medicinal. Trata-se de uma metodologia que visa determinar distâncias Inter 
atômicas e densidades eletrônicas de moléculas de interesse biológico, estudar o 
equilíbrio conformacional das 
biomoléculas definindo as 
conformações potencialmente 
bioativas, explicar 
racionalmente as atividades 
farmacológicas de substâncias 
e definir, confirmar ou 
descartar hipóteses para o 
mecanismo de ação a nível 
eletrônico e molecular de 
diversos fármacos e, 
finalmente, identificar 
interações específicas entre 
drogas e receptores, definindo 
os grupamentos 
farmacoforicos. 
 
 
QSAR: são estudos que permitem correlacionar quantitativamente a estrutura do ligante 
e sua atividade, as diferenças de atividade produzidas por modificações nas estruturas dos 
compostos. O objetivo de se fazer tal correlação é obter modelos aptos a predizer a 
atividade de compostos que não foram utilizados na construção dos modelos. As 
informações obtidas nesse tipo de estudo podem ser usadas na otimização de compostos, 
guiando posteriores modificações moleculares de protótipos de fármacos e permitindo a 
obtenção de análogos ainda mais potentes e com propriedades físico-químicas 
otimizadas. 
O estudo de QSAR pode ser definido como um método de análise de dados cuja finalidade 
é predizer corretamente determinada atividade biológica ou propriedade de compostos 
com base em sua estrutura química. 
 QSAR-1D, assim chamado por correlacionar a atividade biológica apenas com as 
propriedades físico-químicas (calculadas ou experimentais) dos compostos, como 
LogP, pKa, solubilidade e outras. 
 QSAR-2D, a atividade biológica é correlacionada com descritores moleculares do 
tipo topológicos. Ligações atômicas. 
 QSAR-3D, cujos descritores moleculares estão relacionados às propriedades 3D 
dos compostos. Estrutura molecular número de conformações. 
COMFA: Faz análise dos campos moleculares do ligante e biorrecptor descrevendo as 
interações, possibilitando avaliar as estruturas importantes para a atividade biológica, 
energia esterica, eletroestática. monstra a possibilidade de correlação da propriedade 
biológica de compostos com as energias estérica e eletrostática oriundas das interações 
entre ligante e o sítio ativo do alvo biológico. 
 TRIAGEM VIRTUAL 
A triagem virtual (VS, do inglês Virtual Screening) surgiu em virtude do irrefreável 
crescimento das bases de dados e bibliotecas virtuais de compostos advindos da 
inesgotável fonte de compostos que é a química combinatória. Pode ser ainda considerada 
uma alternativa ao HTS. compostos são selecionados após a predição de seu modo de 
interação com um alvo macromolecular através de programas de computador, daí o termo 
triagem virtual. As palavras “receptor” e “alvo biológico” são frequentemente usadas para 
remeter à estrutura macromolecular com a qual se espera que o composto interaja, 
normalmente trata-se de uma proteína, podendo também ser DNA/RNA.