Metabolismo de lipídeos

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Metabolismo de lipídeos – 10/07/2019 
Objetivo do bloco é fazer uma integração metabólica entender como o sistema funciona de forma integrada.
Temos uma integração espacial, ou seja, os órgãos estão se conectando  e se coordenando em termos metabólicos, o fígado está orquestrando o que deve acontecer de resposta que todo o corpo tenha suplemento energético. Temos também integração temporal as coisas mudam no momento em que você estar em jejum e alimentado, ou seja, no momento em que tem pouca disponibilidade energética para quando tem muita disponibilidade energética e o corpo precisa perceber isso.
Em Metabolismo de carboidratos quando tem o estado alimentado o corpo entende que deve armazenar reservas de glicogênio no fígado e um pouco no músculo também e quando está em estado de jejum por outro lado se quebra essas reservas. 
No estado alimentado favorecemos processos anabólicos fígado, por exemplo, para aumentar a reserva energética e diminui os processos catabólicos para gastar energia apenas. E o fígado também consegue fazer uma produção de novo de glicose que é gliconeogênese quando está em bastante demanda energética. Para que serve a gliconeogênese? Para manter a Glicemia sanguínea. De onde vem a energia da gliconeogênese? Se quebrar glicose libera energia, produzir glicose precisa consumir energia, quando se oxida glicose gera energia na forma de ATP e gera potencial redutor isso é liberação de energia, se quiser fazer o caminho inverso precisa colocar energia no sistema para ele acontecer, então tem uma barreira energética que precisa quebrar energia, essa energia vem da oxidação de lipídeos , ou seja, oxidação de ácidos graxos (a energia necessária para fazer gliconeogênese e produzir glicose através do Acetil-CoA vem em parte da oxidação de lipídeos) faz gliconeogênese quando o corpo está precisando de energia , precisando de glicose para manter os níveis de glicêmicos, nesse momento pega os lipídeos que armazenou no tecido adiposo em outro momento e vai por sua vez quebrar ele  e gerar vários Acetil-CoA (quando se oxida lipídico gera Acetil-CoA) além disso vai ter uma grande capacidade como está se oxidando uma molécula vai está gerando potencial redutor para gliconeogênese. Integração de metabolismo de ácidos graxos, ou seja, de lipídios e metabolismo de carboidratos, então o fígado vai ser o maestro de mobilizar, induzir essa energia, receber o lipídio que vem do tecido adiposo, quebrar e pegar a energia para ajudar a fazer glicose.
 Por que não usamos os lipídios como fonte energética na maior parte dos casos? Porque tem tecidos que não trabalham bem com outras fontes energéticas a não ser glicose, o cérebro , por exemplo quando está em estado de jejum prolongado o fígado vai tentar manter a glicemia,  mas ele usa também corpos cetônicos (basicamente derivados de Acetil-CoA) só que se liberar muito Acetil-CoA na circulação  vai alterar muito o pH sanguíneo de uma vez então modifica um pouco o Acetil-CoA para gerar corpos cetônicos que também altera o pH do sangue só que menos  do que o Acetil-CoA diretamente, então consegue aumentar a concentração de corpos cetônicos no sangue e alguns tecidos conseguem usá-lo como fonte energética por algum tempo, o aumento prolongado de corpos cetônicos no sangue é tóxico, ou seja é um suprimento temporário.
O corpo precisa regular tudo que está acontecendo para ter disponibilidade energética, ou seja, vai ter momentos de anabolismo que é a criação de macromoléculas e em outros momentos que está com pouca energia e vai pegar o que guardou e vai começar quebrar para formar energia, temos mediadores nesse caminho que são importante como por exemplo ATP é um bom mediador de conversão energética, quando esta no estado catabólico vai pegar as moléculas grandes quebra elas e gera ATP ou gerar potencial redutor NADH e FADH2, por outro lado quando está com excesso de energia, que vem da dieta quando está com energia sobrando porque não usou e está guardando como forma de reservas energéticas, pode pegar isso e oxidar essas moléculas oxidar NAD hidrolisar o ATP e formar ADP, essas moléculas principalmente ADP e ATP, NAD+ e NADH são moedas que vão ficar no meio do anabolismo e catabolismo dependendo do momento energético que estiver vai ter um estado de oxidação ou de redução de NAD ou um estado de dinucleotideo de fosfato ou trifosfato de ATP. 
No Estado alimentado, o que acontece imediatamente quando come? A comida vai para o tubo digestório quando ela vai para o tubo digestório tem as diferentes macromoléculas (algumas são digeridas como carboidratos que vai ser na boca e continua no estomago os lipídeos começam no duodeno e vai para intestino, proteínas começam a ser digeridas no estomago), quando o tubo digestório está cheio já tem alguns hormônios que vão sinalizar para o corpo que está vindo comida. Quando a comida está no tubo digestório ela está fora do corpo ela é absorvida de fato no intestino. Além disso, que acontece é que quando rapidamente a concentração de glicose começa a subir na circulação (glicemia) porque acabou de comer, o pâncreas percebe isso e libera insulina (pâncreas é um órgão que percebe a quantidade de glicose no sangue e a partir do momento que entrou glicose o pâncreas libera insulina). O que a insulina faz? A insulina sinaliza para a célula que tem glicose disponível na circulação, quando a célula percebe insulina que são as células diferentes de tecido do nosso corpo, do fígado, do músculo, do rim e do tecido adiposo quando a célula percebe a insula, quando a insulina se liga no receptor das células isso facilita a exposição da membrana de GLUT 4 que é o transportador de glicose que permite que a glicose entre na célula e portanto seja fosforilada pela hexoquinase em seguida. Essa é a ação principal da insulina, que sinaliza para células que tem glicose disponível para ser captada, como as células respondem a isso? Expondo o GLUT 4 para a glicose entrar. A insulina dispara uma sinalização permitindo que a glicose entre nas células. A insulina é hipoglicimiante porque se tem ação na insulina prolongada aquela glicose que está disponível na circulação vai cair porque vai internalizar e entrar nos tecidos do corpo (não é a toa paciente diabéticos do tipo 1 que não produzem muito bem insulina ou não produzem precisa tomar insulina porque se não tem hipoglicemia ao mesmo tempo que tem fraqueza muscular, porque se não tem insulina a glicose não vai entrar nas células o metabolismo energético celular não irá acontecer muito bem vai faltar energia para célula e vai ter hiperglicemia. A insulina no estado alimentado vai dizer para as células que tem glicose e captem, no caso do fígado além da hexoquinase tem a glicoquinase então o fígado consegue captar o excesso de glicose que está na circulação (tanto que quando faz uma alimentação se tem um pico de glicemia que rapidamente cai, 15 min. depois a glicemia está basal o que não acontece em pacientes diabéticos) Então a insulina vai induzir anabolismo e excesso de ácidos graxos vai ser sintetizado e vai para o tecido adiposo. O que acontece no corpo no efeito pós prandial? Vai aumentar a captação de glicose pelos tecidos, o fígado também vai captar mais glicose, vai fazer glicogênio se tem energia para acumular e o fígado pode guardar um pouco de glicogênio e por outro lado diminuir a quebra de glicogênio porque está no momento de guardar não de quebrar. Estimula o deposito que a síntese de glicogênio e inibe a quebra de glicogênio, como tem glicose sobrando é claro que o fígado vai fazer glicolise e com tem glicose sobrando tem síntese de ácidos graxos.
No momento de jejum passando 3h ou 4 h da alimentação vai acontecer o contrario, a energia toda já foi utilizada e começa a mobilizar o que guardou, então tem quebra do glicogênio inicialmente com isso bloqueia síntese porque não está na hora de sintetizar, pois precisa de energia livre, diminui a glicolise porque não está na hora de fazer glicolise no fígado e aumenta a gliconeogênese, pois o fígado precisa para de sintetizar energiapara ele e pegar a energia e mandar sobre a forma de glicose para o sangue e para os outros tecidos usar e irá fazer mobilização de ácidos graxos que está no tecido adiposo que é onde armazena boa parte da reserva energética que guarda com o excesso da alimentação (o que faz a pessoa emagrecer a longo prazo é conseguir aumentar a taxa de mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo, é o consumo constante e exagerado de nutrientes que fazem engordar). Ácidos graxos que são ácidos carboxílicos que são cadeias carbônicas que termina em um radical de acido carbônico. Ácido palmítico ou palmitato se estiver sem o hidrogênio no final é uma molécula de ácido graxo de 16 carbonos e é o ácido graxo mais abundante no corpo, ele é o modelo de ácido graxo porque quando for quebrar um ácido graxo vai partir de um palmitato e quando for sintetizar quer chegar a um palmitato, tem 16 c (isso facilita a quebra de dois em dois e formar oito acetil-CoA, por isso faz sentido ter ele como reserva energética) não tem insaturação. Como armazenamos lipídeos? Sobre a forma de triaglicerol (glicerol com três cadeias a cis) ou triglicerídeos. Triglicerídeo é um glicerídeo com três ácidos graxos, então pega um palmitato e coloca mais dois dentro de uma molécula de glicerol, isso é importante pois na hora que for mobilizar a partir de uma molécula de triglicerídeo vai gerar por ex. 600 ATPs porque tem três palmitato que vai formar 8 Acetil-CoA e pode usar de quebra o glicerol para fazer precursor da  gliconeogênese é uma forma inteligente de guardar energia, quebra as cadeias de ácidos graxos para gerar energia e reutiliza o glicerol no próprio tecido adiposo ou no fígado como precursor da gliconeogênese. Outra forma de armazenar lipídeos na forma de triaglicerol é porque ele fica levemente polar. 
Temos consumo e armazenamento, alguns tecidos conseguem usar diretamente os lipídeos como fonte energética como o fígado, coração, músculo esquelético, mas também guarda lipídeos no tecido adiposo, quando está no estado alimentado. Como pegamos os lipídeos que comemos e usa isso? ou usa direto ou armazena, o processo de armazenamento é mais simples, pega o lipídeo que armazena manda para o fígado ou manda para o tecido adiposo , alguns outros tecidos conseguem captar para guardar e usar. Quando temos uma dieta com excesso de nutrientes tende ter um aumento de triglicerídeos na circulação, por que? Por ter excesso de lipídeos na alimentação, tem mais lipídeos que o fígado esta produzindo para mandar para o tecido adiposo, podemos detectar isso em um exame de sangue, se temos triglicerídeos circulando que é o glicerol e três ácidos graxos para ele entrar na célula e no tecido adiposo, precisa desfazer o triglicerídeo por isso nos capilares nos vasos sanguíneos perto que irrigam o tecido adiposo tem uma enzima chamada lípase lipoproteica que é uma enzima que quebra lipídeo e atua sobre lipoproteína essa lípase lipoproteica atua para desfazer e quebrar o triglicerídeo e liberar os ácidos graxos circulantes e esse excesso de ácidos graxos consegue entrar no tecido adiposo. 
Resumo: lipídeo da dieta absorvido pelo intestino cai na circulação sobre a forma de quilomicrons, quilomicrons vai circular e vai está na forma de triglicerídeos quando o quilomicrons chega lá no tecido adiposo uma enzima que começa a desfazer os quilomicrons que é a lípase lipoproteica com isso acaba liberando ácidos graxos e como são apolares e tem afinidade com a membrana conseguem ser captados pelo tecido adiposo. Quando o acido graxo entra no tecido adiposo ele é armazenado convertido de novo a triaglicerol, ele fica no tecido até ser mobilizado e precisar dele. Tem lipídeo que virou triaglicerol chegando perto dos vasos que ficam no próximos ao tecido adiposo vira acido graxo para entrar e dentro vira triaglicerol novamente.
Passando o estado alimentado, não tem tanta energia, mobiliza o acido graxo que está no tecido adiposo, como faz isso? Quebra o triaglicerol que está na gotícula de gordura, formar ácido graxo e permitir que ele saia, tem uma serie de lípases que pega o triaglicerol que está dentro da célula de gordura e converte a glicerol e acido graxo. O que pode fazer com glicerol? Pode liberar glicerol três fosfato, recetimente saiu evidencias que também que o tecido adiposo faz um pouco que gliconeogênese com glicerol. O glucagon esta em alta, isso indica para o corpo que precisa de energia, e o glucagon vai sinalizar no tecido adiposo para mobilizar os lipídeos que estão armazenados, tem a lípase sensível a hormônios que ativado pelo glucagon e vai permitir essa mobilização, não é só o glucagon que sinaliza o estado de jejum que vai atuar alguns outros hormônios também podem atuar como adrenalina (hepinefrina) por que a adrenalina pode atuar nesse momento? Ela atua no momento de luta ou fuga, então precisa indicar para o corpo e o cortisol. Conseguindo quebrar os ácidos graxos libera eles na circulação com albumina, o fígado consegue captar lipídeos conjugados a albimina e processar esse lipídeos, ele faz o processo de beta oxidação que é quebrar uma molécula de acido graxo em diferentes partes até gerar acetil-CoA. A beta oxidação ocorre na mitocôndria (é para gerar energia, gera bastante ATP a partir de um palmitato) a primeira etapa é ativação de ácidos graxos que é colocar um grupamento CoA no ácido graxo e forma um acil-CoA isso compromete a molécula de acido graxo com a beta oxidação pega o acil-CoA e transporta por um sistema de carnitina (ele é um diaminoacido composto carbônico pequeno que consegue indicar para o complexo carnetinas-acil transferase 2 que tem ácido graxo para entrar e chegar no lumem da mitocôndria) o acido graxo que vem só vai entrar na mitocôndria se for ativado, ou seja, se ele tiver um grupamento CoA e uma vez tendo o grupamento CoA tem transportadores carnetinas-acil transferase 2 que vão jogar para o lumen da mitocôndria assim ocorre a oxidação ocorre em ciclo de dois em dois, palmitato sai dois no final do processo tem a liberação de 8 acetil-Coa a partir de um palmitato. Para que serve o acetil-CoA? Para o ciclo de Krebs, ele gera potencial redutor, se gerar muito acetil-CoA ele não vai todos para o ciclo de Krebs podendo fazer corpos cetônicos. Nem todos conseguem usar o acido graxo como fonte energética direta para quem não consegue se faz corpos cetonicos. Como regulamos esse processo? Ele acontece no estado de jejum então a célula precisa perceber sinais de jejum para disparar esse processo, uma forma de regular é transportar lipídeos para dentro da mitocôndria , CAT 1 que o complexo da membrana externa que joga acido graxo para dentro é inibida por malonil-CoA (é um composto de três carbonos formado pelo intermediário da síntese de ácidos graxos ) se está sintetizando acido graxo é porque tem energia. O sinal de disponibilidade energética naturalmente vai inibir a quebra para gerar energia isso no estado de jejum. Se está fazendo beta oxidação no momento de jejum glucagon vai estimular a beta oxidação e inibir a síntese de ácidos graxos vai ter mais NAD oxidado do que reduzido por outro lado no estado alimentado que tem mais insulina circulante a insulina vai inibir a beta oxidação e vai estimular a síntese de ácidos graxos mais NAD reduzido. 
Momento pós-prandial: aumento da glicemia, aumento da insulinemia (quem produz insulina são as células betas do pâncreas), aumento da lipidemia, o lipídeo é usado diretamente ou armazenado no tecido adiposo, absorvido pelo intestino cai na circulação sobre a forma de quilomicrons, quilomicrons vai circular e vai está na forma de triglicerídeos quando o quilomicrons chega lá no tecido adiposo uma enzima que começa a desfazer os quilomicrons que é a lípase lipoproteica com isso acaba liberando ácidos graxos e como são apolares e tem afinidade com a membrana conseguem ser captados pelo tecido adiposo, quando o acido graxo entra no tecido adiposo ele é armazenado convertido de novo a triaglicerol, ele fica no tecido até ser mobilizado e precisar dele. a insulinavai inibir a beta oxidação e vai estimular a síntese de ácidos graxos mais NAD reduzido. Vai ocorrer a captação de glicose pelo fígado, síntese de glicogênio, síntese de ácidos graxos, excessos de ácidos graxos não utilizados vão para o tecido adiposo
Momento de jejum: Quebra o triaglicerol que está na gotícula de gordura, forma ácido graxo e permitir que ele saia, tem uma serie de lípases que pega o triaglicerol que está dentro da célula de gordura e converte a glicerol e acido graxo conseguindo quebrar os ácidos graxos libera eles na circulação com albumina, o fígado consegue captar lipídeos conjugados a albimina e processar esse lipídeos, ele faz o processo de beta oxidação que é quebrar uma molécula de acido graxo em diferentes partes até gerar acetil-CoA. A beta oxidação ocorre na mitocôndria (é para gerar energia, gera bastante ATP a partir de um palmitato) a primeira etapa é ativação de ácidos graxos que é colocar um grupamento CoA no ácido graxo e forma um acil-CoA isso compromete a molécula de acido graxo com a beta oxidação pega o acil-CoA e transporta por um sistema de carnitina.