Bioquímica dos hormônios (3)

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Bioquímica dos hormônios
Perguntas:
1)Qual a classificação dos hormônios quanto à solubilidade?
São classsificados em hidrossolúveis e lipossolúveis.
Hidrossolúvel: Dissolve bem no ambiente aquoso.
Lipossolúvel: Solúvel no ambiente lipídico.
2)Qual a classificação dos hormônios quanto à composição bioquimica?
- Hormônios proteicos ou peptídicos: são hormônios formados por uma sequência de aminoácidos. Isto é,
são codificados por um gene (que por sua vez, codifica a proteína).
Ex: Insulina, GH, TSH, glucagon
- Derivados de aminoácidos/ hormônios amínicos: formados a partir do aminoácido tirosina
Ex: Noradrenalina, adrenalina (catecolaminas)
- Hormônios lipídicos ou Esteróides: Derivados do colesterol
Ex:Testosterona, estrogênio, progesterona.
Hormônios Hidrossolúveis
Os hormônio hidrossolúveis são os que
dissolvem bem em água.
São eles:
- Hormônios Protéicos
- Hormônios amínicos
Hormônios Protéicos ou peptídicos: é uma sequência de
aminoácidos que forma o hormônio.
Em outras palavras:Compostos de
cadeias de aminoácidos conectados por ligações
peptídicas.
Hormônios amínicos: A partir do aminoácido tirosina e uma série de modificações, forma-se o hormônio.
Esse hormônio atua no receptor e,assim desencadeia uma resposta.
Ex: catecolaminas (adrenalina e noradrenalina).
- Outro grupo de hormônios amínicos são os hormônios tireoidianos.
Utiliza-se 2 tirosinas para fazer cada hormônio tireoidiano. Esse caso é uma exceção, uma vez que apesar
de ser um hormônio amínico, ele não é solúvel em água, porque recebe iodo em sua composição química.
Esse iodo torna a molécula não hidrossolúvel.
Portanto, o hormônio tireoidiano, apesar de ser derivado de um aminoácido, ele não é solúvel em água.
Diante disso, o hormônio tireoidiano precisa ser transportado por uma proteína no sangue.
Etapas para a síntese de um hormônio protéico
A primeira coisa é transcrever o gene, formar o
RNA mensageiro do hormônio, depois
vai traduzir o RNA mensageiro.
Na imagem: A primeira etapa é a tradução do Rna
mensageiro. A proteína está sendo feita, a partir
do Rna mensageiro.Tem a sequência sinal, em
que os aminoácidos direcionam o pré -pró
-hormônio (proteína inteira). As enzimas que estão
no retículo endoplasmático vão retirar essa
sequência sinal , logo quando retira-se essa
sequência, tem-se só o pró-hormônio ( ele ainda é
inativo). Tudo isso é empacotado no retículo
endoplasmático e vai para o Complexo de Golgi.
Esse pró-hormônio segue para o Aparelho de
Golgi, onde enzimas irão clivar esse pró-hormônio.
Diante disso, tem-se o hormônio ativo e mais os
fragmentos gerados da quebra (são fragmentos
peptídicos).
Recapitulando:
1- RNA mensageiro nos ribossomo formam uma cadeia peptidica , os pré-pró-hormônios. Estes são
direcionados para o RE( por uma sequência sinal de aminoácidos
2- Enzimas no RE retiram a sequência sinal , forma então o pró-hormônio inativo
3- O pró-hormônio passa do RE para o Aparelho de Golgi
4- Enzimas clicam o pró-hormônio, formando o peptídeo ativo (hormônio ativo ) . Armazenados em
vesículas
5- As vesículas secretoras liberam por exocitose no espaço extracelular
6- O hormônio então entra na circulação e é transportado até sua célula alvo.
*Nota: Essa proteína pré-pró- hormônio do TRH (hormônio hipotalâmico)
*Nota: Sequencia sinal é para que a proteina seja direcionada para um determinado destino. Essa
sequencia sinaliza para as chaperonas específicas que vão tratar de direcionar a proteína recém-produzida
para o lugar específico.
-A Insulina (hormônio proteico) permanece armazenada até que um estímulo estimule sua Exocitose.
A insulina fica armazenada em
vesículas,no citoplasma .
A imagem mostra a secreção de insulina
(amarelo).
Após acordar, as células beta
pancreáticas estão cheias de vesículas
contendo insulinas. Após tomar um café
adoçado, isso é um estímulo para que
ocorra a exocitose dessas vesiculas
(secreção/ liberação dessa insulina).
Etapas da secreção de insulina
A secreção só ocorre depois da
alimentação, pois aumenta a quantidade
de glicose no sangue.
1)Aumenta a glicose no sangue.
2)A glicose entra na célula beta pancreática.
3)Captação de glicose e ela é transportada para dentro da célula pelo GLUT 2.
4)Vai sofrer a ação da glicoquinase (metabolização) e vai gerar um aumento de ATP.
5)Com o aumento de ATP ocorre o fechamento dos canais de K+ ( são sensíveis ao ATP).
6)Com o acúmulo de K+ dentro da célula ocorre uma despolarização e vai ocorrer a abertura dos canais de
Ca2+ (canal dependente de voltagem).
7) O cálcio vai liberar a secreção da insulina.
Pode ser observado que o pico de
insulina ocorre quando tem aumento de
glicemia.
Por isso que a glicemia não irá aumentar
além da faixa normal, pois antes de isso
acontecer, tem-se a secreção de insulina.
Pergunta: O que é o peptídeo C. Qual sua importância clínica?
É um peptídeo que é obtido quando a pró insulina é clivada em insulina.
A importância clínica:
-Determinação da reserva de insulina endógena.
-Monitorar a produção de insulina pelas células beta pancreáticas,.
Em outras palavras estima quanto o corpo sintetizou de insulina (estima a produção de insulina).
O pró hormônio é clivado e tem-se
o hormônio ativo (azul) e
fragmentos peptídicos restantes,
gerados dessa quebra (roxo)
dentro da vesícula . Quando
ocorre a exocitose para o sangue,
tem-se a secreção do hormônio
(insulina, por exemplo)como
também esse resto gerado da
clivagem do pró hormônio
(fragmentos peptídicos).
A pró insulina (pró hormônio) dentro da vesícula. Ocorre a clivagem do pró hormônio, resultando na insulina
(2 cadeias peptídicas ligadas por ponte de sulfeto) e o peptídio C (resto desse pró hormônio).
Quando secreta a insulina, secreta também o peptídeo C.
*Nota: Um paciente com diabetes tipo 2, por exemplo, ele tem que fazer uso de insulina. Faz-se um teste de
tratamento nele, para saber se o pâncreas dele começa a voltar a funcionar. Como analisar se o pâncreas
está funcionando de forma adequada, se a insulina que está no corpo dele é da droga que está sendo
injetada? Como a insulina é diária, não consegue estimar o quanto de insulina é da célula beta pancreática
dele e o quanto é do remédio que ele toma. Mediante a isso, mede-se o peptídío C (para ter uma noção de
como está a produção endógena desse paciente).
Circulação e degradação de hormônios hidrossolúveis
Perguntas:
1)Os hormônios peptídicos podem circular livres no plasma?
Sim, pois ele dissolve bem em água, logo ela é solúvel no plasma (ele tem uma polaridade que faz com que
interaja bem com a molécula de água e faça com que ela circule bem no sangue).
Muitos circulam ligados com uma proteína carreadora (GH, por exemplo). Uma implicação do hormônio
circular carregado com uma proteína é que essas proteínas evitam a degradação precoce.
*Nota: Todo hormônio precisa de um receptor (mas esse receptor estará na célula alvo, no interstício). O
hormônio para se ligar ao seu receptor deve estar na forma livre.
O hormônio deve sair do capilar para chegar na célula alvo. Caso ele esteja ligado a uma proteína, ele não
deixa o capilar (logo, não será metabolizado nem degradado).
Quando tem a ligação de um hormônio com uma proteína impede-se que esse hormônio seja degradado
(logo, aumenta-se a meia vida desse hormônio/dura mais tempo na circulação).
Em outras palavras: quando o hormônio está circulando no sangue ligado a uma proteína, ele está
protegido de ser degradado/metabolizado.
2)Aonde são degradados?
No fígado (principalmente).
O rim também tem um pouco dessa propriedade.
Ambos são ricos em enzimas proteolíticas, e assim acabam fazendo essa degradação de hormônios
protéicos.
*Nota: Se o hormônio está ligado por uma proteína carreadora, ele não vai sair do sangue (uma vez que
proteínas não deixam capilar, logo esse hormônio fica protegido de ser degradado e, diante disso, ele fica
mais tempo atuando).
*Nota: O hormônio não está totalmente ligado a proteína carreadora, uma parte está ligada a ela e uma
parte livre. Pois, para que esse hormônio tenha ação biológicaele precisa estar livre (“dinâmica liga e não
liga”). O que está livre consegue sair do capilar e se ligar ao seu receptor (processo dinâmico respeitando a
lei da conservação de massa).
Transporte dos Hidrossolúveis no sangue
• Circulam livremente no líquido extracelular e sangue ou acoplados à proteínas carregadoras (Globulinas),
o que aumenta a meia-vida desse hormônio).
Degradação:
- Alguns possuem meia-vida é curta; Ex: insulina 5 a 8 minutos (ela não circula com carregada por uma
proteína carreadora, por isso a meia-vida é curta). Quando o pâncreas secreta insulina, depois de 5
minutos, só terá metade do que foi secretado.
- Quando acoplados à proteínas carregadoras a meia vida
aumenta. Ex: T3 (2 dias) e T4 (5-7 dias). O T4 tem uma meia-vida longa, pois tem alta afinidade com a
proteína que o transporta.
• Fígado – degrada hormônios
*Nota: O hormônio pode ser metabolizado no fígado ou filtrado e excretado pela urina ou ser degradado na
própria célula alvo.
• Na célula: internalização do complexo hormônio-receptor e degradação por lisossomos.
*Nota: Quanto maior a meia-vida de um hormônio, melhor para a glândula que não precisará “trabalhar
tanto”(da glândula que produziu esse hormônio).
Ex: Pelo fato da insulina possuir uma meia-vida curta, o pâncreas precisa sempre trabalhar.
*Nota: Em pacientes com hipoalbuminemia pode haver comprometimento do carreamento do hormônio.
Em um primeiro momento pode ter excesso desse hormônio livre, porque não terá a albumina para carregar
ele. Depois, pode evoluir para uma falta desse hormônio, por não ter essa proteína, para manter a
meia-vida dele adequada.
Pergunta: Onde fica os receptores dos hormônios hidrossolúveis?
Na membrana plasmática (uma vez que o hormônio hidrossolúvel não atravessa a bicamada de lipídeos).
Receptores de hormônios peptídicos e a transdução
de sinal. Hormônios peptídicos (H) não podem
entrar nas suas células-alvo e devem se ligar a
receptores de membrana (R) para iniciar o processo
de transdução de sinal.
Hormônios Lipossolúveis
• Esteroides : Hormônios sintetizados a partir da molécula de colesterol.
Ex: Hormônios sexuais (testosterona,estrógeno e progesterona ) e hormônios do córtex da supra renal
(cortisol e aldosterona).
Síntese dos hormônios Lipossolúveis
A imagem abaixo mostra
que a partir do colesterol
vai ter uma sequencia de
etapas que faz obter os
hormônios.
O colesterol sofre uma
série de modificações, vai
originar a progesterona,
que por sua vez, também
vai sofrer uma série de
modificações até chegar
no cortisol.
*Nota: Uma das causas
mais comuns de distúrios,
é a mutação na enzima
21-hidroxilase. Diante
disso, o indivíduo não tem formação de cortisol. O bloqueio dessa via desencadeia a formação de muita
progesterona e testosterona.
A partir de uma molécula comum, o colesterol, tem-se uma sequencia de reações enzimáticas e que faz
obter os homônios específicos.
*Nota: Na síntese dos hormônios lipossolúveis é a presença de enzimas específicas que faz com que
determine a formação de um hormônio ou outro.
Em outras palavras: A partir do colesterol e com a presença de enzimas específicas terá a formação de
hormônio lipossolúvel.
Para a síntese dos hormônios lipossolúveis, dependente de:
1. Aporte do precursor lipídico à célula secretora: colesterol
2. Presença de enzimas específicas que metabolizam a molécula precursora até chegar a forma ativa do
hormônio esteróide.
*Nota: Indivíduos com anorexia avançada (desnutrição avançada) podem ter disfunção de hormônio
esteróide, pois o indivíduo deixa de ter o precursor lipídico necessário (o colesterol). O corpo prioriza fazer
outras coisas lipídicas como membrana plasmática, bainha de mielina, e não o hormônio. O cortisol demora
para ser formado.
Pergunta: Os hormônios lipossolúveis podem ser armazenados em vesículas?
Resposta:Não, não tem estoque, a secreção é regulada pelo aumento ou diminuição da atividade da
enzima chave.
Em outras palavras:Não, devido a composição das próprias vesículas (vesícula - dupla camada fosfolipídica)
e do hormônio (lipídico). Se isso ocorresse eles se difundiriam e sairiam para fora.
Não faz estoque de hormônios esteróides, a secreção é regulada pelo aumento ou diminuição da atividade
da enzima chave.
*Nota: Por exemplo, começa a cair a pressão arterial, é necessário aumentar a aldosterona. Ativa-se
enzimas chaves para aumentar a produção de aldosterona.
Mostra a chegada de um hormônio
proteíco (ACTH-hormônio que vem
da hipófise e vai estimular a supra
renal, por exemplo)que vai
estimular a produção de um
esteroide. O hormônio se liga ao
seu receptor de membrana e ativa
as diversas etapas de formação do
esteroide (as etapas da sintese
desse hormonio ocorrem, na
maioria das vezes, dentro das
mitocondrias). Recruta-se
gotículas com colesterol
esterificado e tudo isso é jogado
dentro das mitocondrias e,assim
faz a síntese do hormônio
esteroide. Assim que esse
hormônio for sintetizado será
automaticamente secretado.
Em outras palavras: A figura mostra a ativação na formação de um esteroide, então ativa-se as enzimas
envolvidas na formação desse esteroide e ativa também a ida de gordura para dentro da mitocondria
(porque será dentro da mitocondria que ocorre uma sequencia de etapas para a formação do esteroide).
Terá a sequencia de etapas e finalmente a formação do hormonio maduro e assim difundir para fora da
célula.
*Nota: Os estimulos para a formação de aldosterona (sistema renina-angiotensina-aldosterona), em que a
angiotensina 2 era um dos estimulos. A angiotensina 2 se liga ao seu receptor de membrana e vai fazer a
cascata intracelular de sinalização aconteça ativando das enzimas para a formação do esteroide
aldosterona (aumenta a captação de colesterol).
O receptor de um hormônio lipossoluvel será
intracelular (tanto no citoplasma, quanto em
alguns casos dentro do nucleo).
O hormonio esteroide consegue ultrapassar a
membrana plasmatica. Ele se liga ao seu
receptor, esse complexo vai para o nucleo e
eventualmente ativar uma transcricao gênica
que vai gerar mais Rna mensageiro desse
gene e que vai ser traduzirdo e terá uma nova
proteína (ação classica de um hormônio
esteoide).
*Nota: O hormônio tem uma ação de ativar ou inibir a transcicao genica, isso depende do hormonio e do
tecido.
Ex:A testosterona é um homônio anabólico, ela entra na célula/ no musculo, ativa a transcrição gênica de
proteinas envolvidas com sarcomero/quantidade de miofibrilas/com hipertrofia celular (deixa as fibras
hipertrofiadas).
A imagem mostra no sangue os hormonios (bolinha amarela) sendo carregado por uma proteína carreadora.
O processo para que esse hormônio chega na célula alvo, o hormônio tem que estar na forma livre. Quando
o hormônio está livre ele consegue acessar a sua célula alvo. Se esse hormônio é hidrossolúvel, agora livre,
ele acessa sua célula alvo e se liga no receptor de membrana, enquanto que se esse hormônio é esteroide,
agora livre, ele acessa a sua celula alvo e vai se difundir para dentro da célula e se ligar ao seu receptor
que está no citoplasma/núcleo.
*Nota: Os hormonios lipossoluveis circulam ligados a proteina, mas eventualmente ele liga e desliga da
proteina. O hormonio so tem atividade biologica na forma livre (hormonio ativo-ele consegue deixar o
capilar). Se esse hormonio é lipossoluvel passa pela bicamada lipidica e atua no seu receptor intracelular.
Enquanto que se o hormonio é hidrossoluvel, na forma livre, consegue sair do capilar, porém não consegue
entrar na célula, ele atua no seu receptor de membrana plasmatica.
Pergunta: Por que ligado a uma proteina carreadora, o hormonio lipossoluvel não consegue sair da célula?
Porque essas globulinas carregadoras de hormonio são grandes (não saem do capilar). As proteinas
acabam por proteger esses hormonios de ser degradados. Ou filtrado sendo excretado pela urina.
Circulação e degradação de hormônios lipossolúveis
Pergunta: Você acha que hormônios esteroides podem circular livres no plasma?
Não podem circular livres. Pois, não interage bem coma água (que é o solvente plasmático).
O hormonio esteroide sempre vai circular ligado a uma proteina (ligação dinamica, de forma que tem uma
certa quantidade circulando livre para ter a ação biológica).
A implicação desse hormônio estar sempre ligado a uma proteína carreadora é que eles tem uma meia-vida
maior, em relação aos hidrossoluveis.
Necessidade do hormonio estar livre para deixar
o capilar e, assim ter a ação biológica.
a)Porque o médico quer saber o quanto
de insulina o paciente está produzindo
(ou seja, quer estimar a função
pancreática do paciente).
b)Está baixo (ele não está produzindo
insulina, logo também não está
produzindo peptidio C)
c)A insulina do paciente vai estar
normal, porém não estará refletindo na
função pancreática dele (uma vez que o
paciente está fazendo o uso de
insulina)Por isso mediu-se o peptidio C,
porque a insulina que será detectada no
exame bioquímíco não vai refletir a
função pancreática dele.
d)A Insulina é um hormônio proteíco, logo ela é transportada no sangue de forma livre (meia-vida baixa de 5
minutos).
a)Esquema
b) Não,uma vez que o hormonio ligado a
proteina não consegue ligar ao seu
receptor.
*Nota: O T4 total é a porção livre +
porção ligada a proteína.
Esquema para entender o Caso clinico 2
-Tem-se, normalmente, um certo número de
proteínas transportadoras.
O hormônio livre (bolinha azul)
O hormônio ligado a proteína (quadrado
amarelo + bolinha azul)
Algumas proteínas estão ligadas ao
hormônio (T4 total), outras porém estão
livres (T4 livre - ação biológica).
A molécula que terá ação biológica é a T4
livre (hormônio que chega nos tecidos alvos).
T4 livre=3 é o fisiologico (é o quanto tem que
ter de T4 livre
para estar numa faixa homeostática
adequada). O corpo procura manter esse
valor de T4 livre para atuar nos receptores
de forma satisfatória.
-Na gravidez produz-se mais globulina. Em um primeiro momento, tem mais globulina transportadora no
sangue. Essas globulinas eventualmente vão sequestrar o T4 livre (vão se ligar nele).
-Em um segundo momento, essas
globulinas vão se ligar nesses T4 que estão
livres. Agora, tem 1 T4 livre (que é abaixo
da faixa fisiologica). O T4 total ainda é 7,
porém T4 livre para uso, tem-se apenas 1.
Logo, chega menos T4 para a célula alvo/
na adeno hipófise. Se tem menos hormonio,
faz menos feedback negativo (o eixo
hipotalamo-hipofise fica mais ativado).
-A adeno hipofise percebe isso (pouco T4) e,
em resposta, produz mais TSH ( a fim de
fazer com que a glândula produza mais
hormônio tireoidiano).
Diante disso, volta a ter 3 T4 livre, contudo,
em consequencia, tem o aumento do T4
total (mas isso ocorre, a fim de manter a
quantidade de t4 livre normal). O T4 total
aumentado nao é preocupante (não tem
maior ação biológica, uma vez que o
hormonio ligado a proteina não consegue
ligar ao seu receptor).
*Nota: A dosagem de peptidio C é utilizada quando não conseguir manter a glicemia normal com a terapia.
Será uma forma de rastrear como pode melhorar.