Diabetes fisiopato, tratamento, sintomas, diagnóstico, exames, metabolismo, doenças associadas, etc

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Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR 
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Diabetes 
− É uma doença metabólica comum com incidência de 5-10% em 
pessoas acima de 40 anos 
− O diabetes pode ser dividido em 2 tipos: Insipidus e Melito, sendo 
o insipidus não tem relação alguma com a glicemia, apenas com o 
ADH (hormonio anti-diurético) 
− O diabetes é definido pelas ocorrências de hiperglicemia crônica, 
que em longo prazo promove lesões em órgãos alvo, principalmente 
rins, olhos, nervos e vasos, além de causar descompensações 
metabólicas e outros agravamentos 
− Os fatores que causam a hiperglicemia são: déficit de insulina 
(absoluto ou relativo) e/ou resistência à insulina 
− A diabetes está relacionada a complicações micro e 
macrovasculares, aumento da morbidade, redução da qualidade de 
vida e elevação da taxa de mortalidade 
− Mais de 90% dos casos são de diabetes tipo 2 
• A incidência de DM 2 está aumentando de acordo com o 
aumento da obesidade 
− Como o valor de glicemia é muito variável, o ponto de corte dos 
valores ainda não é unânime 
− Os principais fatores associados à diabetes são genéticos, biológicos 
e ambientais 
DM1 Deficiência absoluta de secreção de insulina provocada 
pela destruição de células Beta pancreáticas, como 
resultado de uma agressão autoimune → 10% dos 
casos 
DM2 Combinação de deficiência relativa e progressiva de 
insulina + resistência a ela → 80-90% dos casos 
OUTRAS DM gestacional: hiperglicemia de graus variados e 
ausência de critérios de DM prévia 
Diabetes neonatal 
Diabetes de doenças do pâncreas exócrino 
(pancreatite, neoplasia, fibrose, hemocromatose) 
Diabetes de endocrinopatias (acromegalia, Cushing, 
hipertireoidismo) 
Diabetes de Infecções (citomegalovírus) 
Diabetes de medicamentos (corticoide, hormonios 
tireoidianos, agonista beta-adrenérgico) 
Diabetes de síndromes (Down, Klinefelter, Turner) 
FISIOLOGIA NORMAL DA INSULINA E GLICOSE 
− A homeostasia da glicose é regulada por 3 processos: 
• Produção de glicose no fígado 
• Captação de glicose + utilização pelos tecidos 
• Ações da insulina e hormonios contrarregulatorios (como 
glucagon) 
− A principal função da insulina é aumentar a taxa de transporte de 
glicose para dentro das células 
• A captação ocorre principalmente nas células musculares 
estriadas e adipócitos 
• O cérebro é insulina dependente 
• Nas células musculares, a glicose pode ser armazenada 
como glicogênio, oxidada para gerar ATP 
− Ações da insulina: 
• Faz a glicose pode ser armazenada como lipídio 
(lipogênese) nos adipócitos 
• Inibe a degradação de lipídeos (lipólise) 
• Promove síntese proteica e inibe degradação proteica 
• Promove captação de aminoácidos 
• Ou seja, faz anabolismo 
• Inicia a síntese de DNA em algumas células 
• Estimula o crescimento celular e diferenciação de certos 
tipos celulares 
• Reduz a produção de glicose pelo fígado 
• Durante o jejum, os níveis baixos de insulina e elevados de 
glucagon facilitam a gliconeogênese hepática (quebra do 
glicogênio) e reduzem a sintese de glicogênio, prevenindo 
hipoglicemia 
• Nos tecidos periféricos (múscular e adiposo) a insulina se 
liga a receptores específicos e provoca a captação e uso da 
glicose 
− Síntese: A concentração de glicose alta no sangue estimula a síntese 
de insulina nas células beta-pancreáticas 
• Hormônios intestinais e aminoácidos como leucina e 
arginina também estimulam liberação de insulina, mas não 
sua síntese 
Diabetes Melito tipo 1 
ETIOLOGIA 
− Afeta 5-10% de todos os casos de DM (Diabetes Melito) 
− + 30 mil brasileiros têm DM1 e o Br pode ocupar o 3° lugar no 
mundo em prevalência de DM1 
− Resulta de um ataque autoimune contra ilhotas pancreáticas, na 
qual linfócitos T reagem contra antígenos das células Beta 
• Esses LT são CD4+ que ativam os LT citotóxicos CD8+ que 
destoem as células diretamente 
− Se inicia na infância/juventude, se manifestando com sintomas 
clínicos quando jovem e adulto, progredindo com a idade 
• O processo de destruição leva vários meses e ocorre em 
ciclos de remissão e destruição 
• Os ataques as células se iniciam muitos anos antes que a 
doença se torne evidente 
• Os sintomas como cetoacidose e hiperglicemia aparecem 
depois de ~90% das células já estarem destruídas 
(ROBINS) 
• O diagnostico raramente é feito após os 30 anos 
− Esse ataque pode causar uma depleção absoluta de insulina 
• Por isso, nela é obrigatório o uso da insulina exógena para 
evitar o rápido declínio do paciente até caquexia, 
desidratação, cetoacidose e morte 
• A suspensão da insulina pode causar cetoacidose em até 48 
horas 
− A American Diabetes Association classifica o DM1 em dois tipos: 
• TIPO 1A, que é autoimune ou imune mediado, em que 1 
ou mais auto anticorpos são detectados → é a forma mais 
frequente 
✓ Tem muita associação com o HLA (antígeno 
leucocitário humano) 
• TIPO 1B que não é autoimune, também denominado de 
idiopático → é atribuída aos casos de diabetes autoimune 
em que os autoanticorpos não são detectados no sangue 
− Quando há deterioração aguda, há quadros de diabetes aguda e 
assim a doença geralmente é diagnosticada 
• Após isso, o paciente se recupera e adota uma dieta 
adequada + TTO com insulina 
• Com isso há uma melhora temporária da função das ilhotas 
(FASE DE LUA DE MEL) em que o controle glicêmico é 
mais fácil 
✓ Essa fase de lua de mel dura em torno de 6-26 meses 
✓ Assim as células betas pancreáticas funcionam de 
maneira enganosamente bem 
− Há casos em que a secreção de insulina e peptídeo C é quase 
totalmente perdida 
− O grau de funcionabilidade restante das células beta pode 
determinar a facilidade de controlar a glicemia com a insulina 
exógena 
− Pode haver outras consequências para o organismo, como: 
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• Resistência à insulina devido a produção de anticorpos anti-
insulina (contudo é mais comum ter isso no DM2) 
− Em grandes quantidades, esses anticorpos podem fixar o 
complemento 
− A dieta não costuma provocar DM1, mas aumentavam a 
sobrevivência antigamente, quando não existia insulina 
− A distinção entre DM 1 e 2 ainda é muito difícil, mesmo com todo 
o detalhamento da história clínica e quadro sintomatológico 
 
FATORES GENÉTICOS 
− Não se sabe os fatores que desencadeiam isso, mas há influências 
ambientais e genéticas, como em toda doença autoimune 
− Alguns marcadores genéticos associados à DM1 já foram 
identificados 
− Grande parte deles estão localizados no cromossomo 6 em genes 
relacionados a antígenos ligados ao MHC 2, que juntos 
provavelmente contam para quase metade do risco genético 
− Vírus: Alguns vírus podem desencadear DM1, talvez porque seus 
antígenos sejam semelhantes aos antígenos das células Beta, 
gerando uma reação cruzada 
• Sabe-se que vírus podem provocar (como rubéola 
congênita) 
− Em 30% dos casos a DM1 está associada a outras doenças 
autoimunes 
 
QUADRO CLÍNICO 
− Até o 2 ano do início da doença, o paciente pode não precisar ou 
precisar de mínimas quantidades de insulina, pois as células Beta 
continuaram secretando os estoques residuais de insulina 
− Quando a reserva das células Beta for exaurida, a necessidade de 
insulina aumenta drasticamente 
− O início dos sintomas tem poliúria, polidipsia e polifagia e nos casos 
mais graves, cetoacidose 
 
− A deficiência de insulina vai resultar em um estado catabólico, que 
afeta o metabolismo da glicose, de lipídios e de proteínas 
• A assimilação de glicose pelo tecido muscular e adiposo 
diminui muito 
• O armazenamento de glicogênio no fígado diminui, devido 
a glicogenólise aumentada 
− Os rins não conseguem reabsorver o excesso de glicose, de modo 
que há grande eliminação de glicose, causando GLICOSÚRIA 
• A GLICOSÚRIA induz diurese osmótica, causando 
aumento da eliminação de água e eltetrólitos, causando 
POLIÚRIA 
− A perda renal de água + a maior pressão osmótica do sangue devido 
a maior concentração de glicose nele causa ativação de 
osmorreceptoresnos centros de sede do cérebro, causando 
POLIDIPSIA 
− O catabolismo das proteínas e gorduras tende a induzir um 
equilíbrio energético negativo, o que, por sua vez, leva a aumento 
do apetite (POLIFAGIA), completando, assim, a tríade clássica do 
diabetes: poliúria, polidipsia e polifagia 
− Mesmo com aumento do apetite, o catabolismo continua e o 
paciente começa a perder peso e EMAGRECER, podendo ter 
FRAQUEZA MUSCULAR 
− Alterações na alimentação ou exercícios físicos fora do habitual, 
infecções ou outras formas de estresse podem influenciar na 
ocorrência da cetoacidose diabética 
− CETOACIDOSE 
• A hiperglicemia acentuada provoca a diurese osmótica e a 
desidratação características do estado cetoacidótico 
• O segundo maior efeito é a ativação do maquinário 
cetogênico. 
• A deficiência insulínica acarreta a elevação da lipoproteína 
lipase, com a resultante degradação excessiva dos depósitos 
adiposos, dando origem ao aumento dos ácidos graxos 
livres (FFAs), que são oxidados pelo fígado para produzir 
cetonas 
• A cetogênese é um fenômeno adaptativo em épocas de 
inanição, gerando cetonas como fonte de energia para 
consumo pelos órgãos vitais (p. ex., cérebro). A taxa com 
que as cetonas são formadas pode exceder a taxa com que 
podem ser usadas pelos tecidos periféricos, levando à 
cetonemia e cetunúria. Se a excreção urinária de cetonas for 
comprometida pela desidratação, o acúmulo de cetonas 
reduzirá o pH, resultando em cetoacidose metabólica. 
DIABETES AUTOIMUNE LATENTE DO ADULTO 
− É um raro subtipo do diabetes tipo 1 
− É uma forma lentamente progressiva da doença e que afeta adultos 
− Tem início insidioso e responde bem aos tratamentos alternativos 
− Pode haver cetoacidose, mas é raro, pois ainda uma reserva de 
células das ilhotas que pode suprir a produção de insulina por 
alguns meses após o diagnóstico 
• Com isso, a cetose é impedida mesmo quando há pouca ou 
nenhuma insulina (fase de lua de mel) 
− O diagnostico laboratorial quantifica anticorpos contra a 
descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e/ou células das ilhotas 
(ICA) 
• Esses anticorpos também podem estar em até 2% de 
pessoas saudáveis 
• A especificidade é ~85% no início da doença 
• Indivíduos que não apresentam diabetes, mas que possuem 
níveis detectáveis de anti-GAD ou anti-ICAs, podem estar 
em maior risco de desenvolver diabetes tipo 1 (e outras 
doenças autoimunes), no futuro 
 
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Diabete Melito tipo 2 
ETIOLOGIA 
− É a forma mais comum de diabetes no mundo → 80-90% 
− Geralmente afeta adultos depois dos 40 anos 
− O aumento da obesidade e sedentarismo tem levado ao 
aparecimento de DM2 em jovens também 
− Geralmente são diagnosticados por exclusão, ou seja, os pacientes 
que não têm o quadro clínico da DM1 são diagnosticados como 
DM2 
− Há 2 características marcantes no DM2: 
• CAPACIDADE DIMINUIDA DOS TECIDOS PERIFÉRICOS 
RESPONDEREM À INSULINA (RESISTÊNCIA INSULÍNICA) 
 
• DISFUNÇÃO DE CÉLULAS BETA QUE TEM SECREÇÃO 
INADEQUADA DE INSULINA EM FACE À HIPERGLICEMIA 
(DEFICIÊNCIA DE INSULINA) 
− Tem início insidioso, podendo estar presente vários anos antes do 
diagnóstico 
− Pacientes com DM2 podem se tornar suscetíveis à cetose ao passo 
que as células betas vão se tornando deficientes 
− A hipótese do acelerador: a DM2 predispõe a DM1 devido ao 
crescente estresse das células das ilhotas pancreáticas 
− Depois de ~5-15 anos de doença, o controle glicêmico vai se 
tornando mais difícil de controlar 
• Assim, a doença e progressiva 
 
FATORES DE RISCO 
− Geralmente o paciente com DM2 tem sobrepeso (IMC>27) com 
circunferência da cintura e quadril aumentados 
 
− O risco de diabetes aumenta à medida que o índice de massa 
corporal aumenta 
− Ter diagnóstico de pré-diabetes (diminuição da tolerância à glicose 
ou glicose de jejum alterada) 
− HAS 
− Colesterol alto 
− Obesidade 
− Nascer de mãe com diabetes melito gestacional 
− Nascer com baixo peso, pois segundo a “hipótese de Barker”, 
predispõe à diabetes e obesidade devido a, entre outras coisas, ligar 
genes parcimoniosos para combater a mal nutrição intrauterina 
− É comum haver resistência à insulina ou à glicose 
• Dado que muitos indivíduos com resistência à insulina 
severa não apresentam diabetes e que alguns pacientes com 
diabetes tipo 2 têm baixa resistência à insulina, é 
provavelmente verdade dizer que a resistência à insulina 
não é uma causa necessária nem suficiente 
− RN com peso superior a 4 kg ou ter tido diabetes gestacional 
− Assim geralmente o DM2 se origina de uma disfunção da célula 
beta (seja genético ou resultado de degeneração) 
− Isso pode causar déficit na secreção de insulina, como mudança na 
amplitude e frequência dos pulsos de secreção de insulina 
− Sedentarismo 
− Dietas não saudáveis → ricas em carboidratos 
GENÉTICA + AMBIENTE 
− É uma doença poligênica com muita influência ambiental 
− Fatores genéticos são a principal influência, pois diversos estudos 
demonstram que gêmeos idênticos tem concordância em demostrar 
diabetes de 50-90% das vezes 
− É fortemente hereditária 
− A prevalência de diabetes tipo 2 em pessoas sul-asiáticas é de 
aproximadamente duas ou três vezes daquela de pessoas com 
origem europeia 
− Além disso, casos de DM2 familiar são comuns 
CARACTERÍSTICAS DA DM2 
DEFEITOS GLICORREGULATÓRIOS 
− A causa exata da doença não é conhecida 
− A hiperglicemia é provocada pela alta produção hepática de glicose 
e em menor grau, pela falência do músculo esquelético em captar 
glicose e armazenar glicogênio 
• Deficiência/disfunção das células β, resistência à insulina e 
alterações da disponibilidade de glicose mediada por outros 
fatores que não a insulina 
− Alterações na secreção de insulina estão presentes em todos os 
pacientes, mas ainda não se sabe o que exatamente causa essas 
alterações 
− A deficiência na insulina pode ou não ser o primeiro fator a causar 
a dm2, contudo pode haver outras alterações secundárias no 
organismo que podem causar ela 
− É possível que pacientes com resistência à insulina possam ter, na 
verdade, DM1 de início tardio, sendo assim, erroneamente 
diagnosticados como DM2 
DEFICIÊNCIA/DISFUNÇÃO DAS CÉLULAS ΒETA 
− A disfunção resulta da incapacidade dessas células se adaptarem as 
maiores demandas de insulina devido à resistência periférica 
− A deficiência de insulina ocorre geralmente durante a fase inicial de 
secreção dela, após refeição ou administração de glicose 
− A disfunção pode tanto ser para mais, quanto para menos: 
• Alguns pacientes apresentam tanto insulinopenia quanto 
hiperinsulinemia em diferentes períodos do dia 
− Confundir DM1 e DM2 
• Os que são menos obesos se parecem com DM1 de início 
tardio e tem deficiência absoluta na insulina 
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• Confundir o diagnóstico do paciente entre DM1 de início 
tardio e DM2 raramente impacta na conduta médica acerca 
do caso 
• Em pacientes com DM2, no geral há hiperinsulinemia 
durante o jejum 
− Além disso, quando o organismo começa a sofrer de resistência 
insulínica, as células betas tentam liberar mais insulina em um 
único pico, como se fosse um mecanismo de compensação 
• Essa compensação mantem a glicose plasmática normal por 
anos, ocultando os sintomas da doença 
RESISTÊNCIA À INSULINA NO DIABETES MELITO TIPO 2 
− É definida pela dificuldade que os tecidos alvos têm de responder 
normalmente à insulina 
• São necessárias quantidade de insulina maiores que o 
normal para responder à glicose 
 
− É um achado quase universal nos diabéticos obesos e mais 
prevalente na DM2 
• Os pacientes podem ou não ser sensíveis à insulina 
− A resistência é influenciada por fatores genéticos e ambientais 
− A resistência pode se apresentar de várias formas: 
• Resistência à sua ação no fígado 
• Resistência aos efeitos no musculo esquelético (em geral a 
insulina ativa glicogênio sintase) 
− Essa resistência podeser causada por: 
• Defeito no receptor de insulina 
• Defeito nas moléculas de segundos mensageiros 
✓ Esses 2 fatores são responsáveis por no máximo 1-5% 
dos casos, e isso afirma os componentes multifatoriais 
da resistência à insulina 
• Outros sugerem que a resistência à insulina é uma 
consequência da “saciedade celular”, observada sempre que 
os sensores intracelulares, como a uridina difosfato (UDP)-
glucosamina, detectam excesso de fornecimento de energia 
• Antagonistas intracelulares dos efeitos da insulina 
OBESIDADE 
− A obesidade é comum na DM2 
− Obesidade visceral causa diversos efeitos no organismo que juntos 
são chamados de síndrome metabólica, que inclui: 
• Resistência insulínica 
• Intolerância à glicose 
• Fatores de risco cardiovasculares 
• Hipertensão 
• Perfis lipídicos anormais 
− Poucos fatores desempenham um papel tão importante no 
desenvolvimento da resistência insulínica quanto à obesidade 
− A resistência insulínica está presente mesmo nos graus mais eleves 
de obesidade 
− Há um eixo adipoinsulínico que tem diversas vias responsáveis 
pelos danos ao organismo na diabetes + obesidade 
 
 
− Relação dos ácidos graxos livres: os níveis de triglicerídeos são altos 
no musculo e tecido adiposo, porque o excesso de ácidos graxos da 
dieta é armazenado nesses órgãos 
• Os produtos do metabolismo de ácidos graxos são potentes 
inibidores da sinalização insulínica e resultam em um 
estado de resistência insulínica adquirida 
• Assim os ácidos graxos reduzem a atividade de proteínas 
fundamentais na sinalização da insulina 
− Papel da inflamação: um ambiente inflamatório é importante na 
patogenia da DM2. Não é uma inflamação autoimune como na 
DM1, mas um excesso de produção de citocinas pró-inflamatórias 
devido ao excesso de nutrientes como ácidos graxos 
• O excesso de ácidos graxos intracelular pode mobilizar os 
inflassomos (complexo citoplasmático multiproiteico) que 
acarreta a secreção de citocinas, as quais agem sobre os 
pontos de atuação da insulina, impedindo sua ação 
− Papel das adipocinas: o tecido adiposo pode liberar adipocinas 
como citocinas em resposta a excesso de ácidos graxos, 
contribuindo para a resistência insulínica 
• Em contraposição, a adiponectina é uma adipocina com 
ação sensibilizante à insulina, que provavelmente atua 
moderando a resposta inflamatória 
AMILINA 
− É o peptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas (IAPP) 
− É secretado junto com a insulina pelas células Beta, mas em 
pacientes com DM1, ela não é secretada 
− As concentrações plasmáticas de amilina são muito baixas tanto em 
diabéticos como nos saudáveis 
− Ela também mobiliza o inflamassomo e promove a secreção de 
citocinas que colaboram para a resistência insulinica 
− Ainda não se sabe bem, mas suspeita-se que a amilina ajuda a 
regular a secreção de insulina ou tenha efeito no metabolismo ósseo 
(porque sua estrutura parece com a calcitonina) 
− Em concentrações farmacológicas, pode induzir resistência à 
insulina no musculo esquelético 
 
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MECANISMOS DE DANO TECIDUAL 
− A DM1 e DM2 a longo prazo podem causar diversos danos 
teciduais 
− Os mecanismos de patogênese não são bem compreendidos e como 
é multifatorial, é difícil distinguir o que foi dano exclusivo da 
diabetes e o que não foi 
− Podem ser danos microvasculares, como retinopatias e nefropatias, 
ou danos macrovasculares como doença isquêmica do coração, 
doença vascular periférica, infarto e estenose da artéria renal 
− Pode haver também neuropatias 
− A diabetes pode ser uma doença devastadora já que altera o 
metabolismo da glicose, afetando todos os sistemas corporais 
− As principais complicações são anomalias vasculares, lesão renal, 
lesão de nervos e olhos 
− A patogenia das complicações é sempre multifatorial e de longo 
prazo 
− Pelo menos 3 vias metabólicas distintas parecem estar envolvidas 
nas complicações: 
FORMAÇÃO DE PRODUTOS FINAIS DE GLICAÇÃO 
AVANÇADA (AGEs) 
− Glicosilação Não Enzimática: É o processo em que a glicose se liga 
aos grupos amino das proteínas sem a necessidade de enzimas 
− Depois da reação eles formam produtos finais de glicosilação 
avançada (PFGAs em português ou AGEs em inglês) 
− Ao longo do tempo, na DM, há acumulação dos produtos 
originados dessa reação de glicosilação 
• Esse processo está diretamente relacionado ao nível de 
glicose sérica, pois a hiperglicemia acelera a formação de 
AGEs 
− Os AGEs se ligam a receptores RAGE específicos expressos em 
células inflamatórias, endoteliais e na musculatura lisa vascular 
• Causam efeitos prejudiciais como: 
✓ Liberação de citocinas e fatores de 
crescimento pró-inflamatórios pelos macrófagos da 
íntima 
✓ Geração de espécies reativas do oxigênio 
nas células endoteliais 
✓ Aumento da atividade pró-coagulante nas 
células endoteliais e macrófagos 
✓ Aumento da proliferação das células 
musculares lisas e da síntese de matriz extracelular 
− Além dos efeitos mediados pelo receptor, os AGEs podem fazer 
reação cruzada e se ligar em proteínas da matriz extracelular, como 
o colágeno, que está no tecido conjuntivo de vasos sanguíneos 
• Os AGEs ligados a proteínas na matriz provocam o 
aprisionamento de outras proteínas plasmáticas ou do 
interstício 
• Por exemplo, nos grandes vasos pode haver aprisionamento 
de LDL, aumentando a deposição de colesterol e facilitando 
a aterosclerose 
• Nos capilares, a albumina pode se ligar à membrana basal 
dos vasos causando seu espessamento, que é característico 
de microangiopatia diabética 
− Medir a hemoglobina glicosilada é útil no controle do diabetes 
melito, uma vez que ela fornece os índices dos níveis médios de 
glicose ao longo dos 120 dias de vida da hemácia 
ATIVAÇÃO DA PROTEINA QUINASE C 
− Há uma importante via intracelular de transmissão de sinais, que é 
a via do NFkB 
− A hiperglicemia intracelular causa aumento da concentração de 
diacilglicerol (DAG) na célula 
− O DAG faz ativação da proteína quinase C (PKC) e ela ativa a via 
NFkB 
• O resultado da via é a vasoconstrição e hipercoagulabilidade 
por aumento da geração de endotelina-1, TGF-beta e 
inibidor do ativador de plasminogênio tipo 1 (PAI-1) e 
produção baixa de NO 
• Efeitos subsequentes à ativação do PKC são numerosos e 
incluem a produção de moléculas pró-angiogênicas, 
neovascularização observada na retinopatia diabética, e de 
moléculas pró-fibrinogênicas, como o fator B de 
crescimento transformante, levando a aumento da 
deposição de matriz extracelular e de material da membrana 
basal 
DISTÚRBIOS NAS VIAS DOS POLIÓIS 
− Em alguns tecidos que não exigem insulina para o transporte da 
glicose (p. ex., nervos, cristalino, rins, vasos sanguíneos), a 
hiperglicemia acarreta aumento da glicose intracelular que é, então, 
metabolizada pela enzima aldose redutase em sorbitol em uma 
reação que utiliza NADPH como cofator. 
− O NADPH também é exigido pela enzima glutationa redutase em 
uma reação que regenera a glutationa reduzida (GSH). A GSH é um 
dos importantes mecanismos antioxidantes na célula, e qualquer 
redução da GSH aumenta a suscetibilidade celular ao estresse 
oxidativo. Nos neurônios, a hiperglicemia persistente parece 
constituir a principal causa de neuropatia diabética 
(neurotoxicidade da glicose). 
− O acúmulo de sorbitol no cristalino causa catarata 
ESTRESSE OXIDATIVO 
− O excesso de glicose intracelular ou AGNEs (ácidos graxos não 
esterificados) estimula a formação de ERO's (espécies reativas de 
O2), que são radicais livres e causam danos celulares 
− As células Beta são muito vulneráveis ao estresse oxidativo 
OUTRAS VIAS 
− Outro mecanismo é a conversão do excesso de glicose intracelular 
em frutose-6-fosfato e depois para glicosamina-6-fosfato, a qual é 
convertida em UDP N-acetilglucosamina. Esta se liga a resíduos de 
serina e treonina dos fatores de transcrição e leva ao aumento da 
atividade das citocinas pró-inflamatórias (PAI-1, TGF-beta,...) 
QUADRO CLÍNICO 
− Pode haver poliúria e polidipsia, semelhante ao DM1 
− A diferença é que os pacientes frequentemente têm mais de 50 anos 
e são obesos 
− Com o aumento da obesidade, piora dos hábitos de vida e 
sedentarismo, está ocorrendo muitos casos de DM2 em 
adolescentes e jovens 
− Em estados de descompensação, pode haver coma hiperosmolar 
não cetótico 
• Afeta mais idosos diabéticos, com acidente vascular 
encefálico ou infecções, de modo a ter uma ingesta hídrica 
inadequada 
− As demais complicações da DM2 surgem depois de muitos anos 
(15-20 anos) desde o início da doença 
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− Aumentam o risco de desenvolver doenças cardiovasculares 
(infarto, insuficiência renal, AVE) 
• Causado por aterosclerose acelerada de grandes artérias e 
artérias de médio calibre (macrovascular) 
− Nefropatia diabética, que tem inicialmente surgimento de pequenas 
quantidades de albumina na urina (microalbuminúria) evoluindo 
para macroalbuminúria ao longo de 10-15 anos, podendo chegar a 
uma doença renal terminal 
− Comprometimento visual, geralmente com a catarata, podendo 
chegar à perda total de visão 
− Neuropatia diabética com grande variedade de manifestações, 
podendo afetar SNC ou SNP 
• O padrão mais comum de envolvimento é a polineuropatia 
simétrica distal das extremidades inferiores, que afeta tanto 
a função motora quanto a sensorial 
− Maior suceptibilidade a infecções bacterianas 
− Essas complicações podem ser atenuadas com o controle correto 
dos índices glicêmicos 
DOENÇAS ASSOCIADAS AO CONTROLE 
INADEQUADO DO DIABETES 
− Há várias doenças que a diabetes descompensada pode gerar: gota, 
osteopenia, esteatose hepática, ... 
− A gota esta muito associada ao diabetes, mas ainda não se sabe o 
porquê 
− Pode haver acúmulo de gordura no fígado e pode causar elevação 
de enzimas plasmáticas no fígado, principalmente alanina 
aminotransferase 
− O DM2 ocorre muito em pacientes com alterações morfológicas e 
metabólicas 
− Tem: 
• Resistência à insulina 
• Dislipidemia 
• Obesidade 
• Hipertensão 
• Maior predisposição a aterosclerose 
• Entre outros 
HIPERTENSÃO 
− A prevalência de hipertensão em pacientes obesos com diabetes 
tipo 2 aproxima-se de 50% 
− Possíveis mecanismos de retenção de sódio incluem: 
• Hiperatividade de transportadores tubulares de sódio 
induzida por hiperinsulinemia 
• Filtração glomerular de glicose aumentada, levando a 
aumento do cotransporte tubular proximal de sódio-glicose 
• Extravasamento extravascular de fluido com sódio e, em 
estágios avançados, prejuízo renal 
− As concentrações plasmáticas de peptídeo natriurético estão 
geralmente aumentadas e uma exagerada reatividade vascular a 
noradrenalina (norepinefrina) angiotensina 2 é comum, mesmo em 
diabetes tipo 1 e tipo 2 sem complicações. 
− No diabetes tipo 1, a hipertensão é fortemente ligada ao 
desenvolvimento da nefropatia diabética 
DISLIPIDEMIA 
− O diabetes é fortemente associado a alterações do metabolismo de 
lipídeos 
− Na DM2 a dislipidemia é causada devido à resistência à insulina e 
a obesidade, podendo ser provocada pelo aumento na produção de 
glicose, hipertrigliceridemia e VLDL, associando a redução na HDL 
e elevação na LDL. Isto pode ser provocado pelo excesso de ácidos 
graxos circulantes derivados do tecido adiposo em indivíduos 
diabéticos 
− Relacionado à obesidade, a glicação não enzimática de 
apolipoproteínas prejudica a eliminação de lipoproteínas, 
− A insulina é o principal regulador antilipolítico por meio de sua 
inibição da lipase sensível a hormônio 
• Esta enzima decompõe o triglicerídeo do tecido adiposo e, 
consequentemente, mobiliza estoques de gordura para 
subsequente utilização 
• Como resultado de sua regulação pela insulina, a lipase 
sensível a hormônio é mais ativa no estado de jejum e menos 
ativa no estado alimentado. 
• No diabetes, a inibição mediada por insulina é atenuada ou 
perdida, assim, a decomposição dos estoques de gordura 
permanece mesmo que o alimento esteja disponível 
• A liberação descontrolada de ácidos graxos livres é seguida 
por sua captação pelo fígado 
• Os ácidos graxos livres são metabolizados por β-oxidação, 
mas uma vez que sua concentração exceda a capacidade 
para oxidação, estes serão reesterificados com glicerol para 
formar triacilglicerol (triglicéride), que leva a um aumento 
da taxa de síntese (e, portanto, a liberação) de lipoproteínas 
de muito baixa densidade (VLDL), ricas em triglicérides. A 
eliminação periférica de VLDL-triglicéride pode ser 
prejudicada porque a insulina é necessária para sintetizar e 
secretar a lipoproteína lipase, a principal enzima 
responsável por eliminar o VLDL 
− Na DM2 há baixas concentrações de HDL (lipoproteínas de alta 
densidade) as quais, por agirem como antioxidante, podem limitar 
a peroxidação lipídica, que é um dos fatores responsáveis pela 
formação de ateroma 
LIPOTOXICIDADE 
− Lipotoxicidade. Embora o tecido adiposo possua diversas funções 
importantes conhecidas, relacionadas, por exemplo, a isolamento 
térmico, imunidade, fertilidade e proteção de tecidos como a órbita 
do olho, sua principal função é o armazenamento de energia na 
forma de triglicérides no estado pós-prandial e a subsequente 
liberação de lipídeos na forma de AGNE no período de jejum. As 
consequências do acúmulo de lipídeos em tecidos magros, como 
observado em roedores sem gordura e humanos com lipodistrofia 
generalizada, incluem esteatose hepática, cardiomiopatia induzida 
por lipídeos, resistência à insulina e diabetes melito tipo 2. Este 
processo é nomeado lipotoxicidade 
− Ácidos graxos não esterificados podem induzir a resistência à 
insulina no músculo por meio de, no mínimo, três mecanismos 
possíveis: via ciclo da glicose-ácido graxo, em que o aumento de 
citrato intracelular derivado de gordura leva ao desvio da glicose do 
ciclo do ácido tricarboxílico; via efeito de intermediários como 
diacilglicerol, que aumenta a atividade da proteína quinase C, 
portanto, fosforilando e inativando o receptor de insulina e o 
substrato do receptor de insulina 1 (IRS1); e por meio da ativação 
da via do fator de transcrição NFκB, que possui possíveis efeitos 
vasculares que podem contribuir para o aumento do dano vascular 
observado que precede a hiperglicemia. No fígado, os agnes inibem 
a supressão de glicogenólise pela insulina 
GLICOTOXICIDADE 
− elevação aguda da concentração de glicose plasmática a níveis 
muito altos é capaz de induzir um estado de resistência à insulina 
caracterizado pelo prejuízo da secreção de insulina em resposta à 
glicose 
− o rigoroso controle metabólico é capaz de induzir melhoras tanto na 
secreção de insulina e pode resultar em alteração da curva dose-
resposta das células das ilhotas a concentrações de glicose no 
sangue, mudança das taxas de pró-insulina a secreção de insulina e 
alteração na atividade funcional dos canais de potássio sensíveis a 
sulfonilureia, que estão presentes na membrana. É provável que o 
período de “lua de mel”, geralmente observado no início do diabetes 
tipo 1, seja, ao menos em parte, atribuível à redução da 
glicotoxicidade 
− 
Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR 
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Diagnóstico 
AVALIAÇÕES BIOQUÍMICAS EM DIABETES MELITO 
− A condição na qual os valores glicêmicos estão acima dos valores de 
referência, mas ainda abaixo dos valores diagnósticos de DM, 
denomina-se pré-diabetes 
− Os critérios de diagnóstico foram estabelecidos pela OMS 
− O uso de hemoglobina glicada (HbA1c) para diagnóstico foi 
introduzido em 2011 
− Os critérios da OMS consideram valores de jejum e de 120 min no 
teste oral da tolerância à glicose (TOTG) 
 EXAMES DE GLICOSE 
GLICEMIA EM JEJUM 
− Deve ser coletada em sangue periférico após jejum calórico de no 
mínimo 8 horas 
− A avaliação da glicose no sangue é fundamental para o diagnóstico 
e gerenciamento de sintomas 
− O plasma contém mais glicose que eritrócitos 
GLICOSE CAPILAR− É possível fazer o teste eletroquímico em um GLICOSÍMETRO e 
tiras de um material próprio para o exame 
• Elas demandam calibração e técnica apropriadas 
• Lavar e secar as mãos antes de usar, volume de amostra 
correto e tiras de teste corretas para o medidor usado 
OUTROS 
− Outros desenvolvimentos incluem a COLETA DE FLUIDO 
INTERSTICIAL por iontoforese reversa para análise automatizada 
de glicose a cada 10 minutos 
− Há SISTEMAS DE MONITORAMENTO de glicose contínuos em 
que um sensor de glicose SUBCUTÂNEO descartável é colocado 
• Ele pode coletar informações por vários dias e é monitorado 
por um sistema 
• Isso garante uma coleta de dados ao longo de 24 horas de 
forma mais detalhada 
• O método é limitado pelo desenvolvimento de irritação local 
da pele 
• Os sistemas são caros e geralmente utilizados apenas para 
monitoramento de curto prazo 
URINA 
− As medidas de concentração de glicose na urina são baratas, mas 
propensas a uma baixa correlação com o grau de controle glicêmico 
− Os problemas incluem a variação no limite tubular para glicose (p. 
Ex., elevação no diabetes, redução na gravidez, sujeição a variação 
interindividual e alteração por uma variedade de medicamentos e 
doenças tubulares renais) 
− A concentração de glicose na urina é afetada pela ingestão de fluidos 
e pela concentração da urina 
− Fornece informações sobre o período inteiro desde a última micção 
HEMOGLOBINA GLICADA 
− HbA1c é o método preferido, atualmente, para monitoração da 
maioria destes pacientes. 
− O controle glicêmico é avaliado clinicamente através da dosagem da 
porcentagem de hemoglobina glicosilada, também conhecida como 
HbA1C 
− Normalmente a glicose se liga a hemoglobina dentro das hemácias 
com uma ligação irreversível, de modo que, enquanto a hemácia 
viver, terá glicose ligada a ela 
− Assim, a hemácia vive em media 120 dias e a medição dela revela a 
glicemia do paciente durante um período de apx 3 meses → mais 
fiel para acompanhar o paciente 
− É formada pela adição não enzimática de frações da glicose à 
hemoglobina nas hemácias. Ao contrário dos níveis sanguíneos de 
glicose, a HbA1C é uma medida do controle glicêmico ao longo de 
períodos prolongados de tempo (2-3 meses), sendo relativamente 
não afetada pelas variações do dia a dia 
− Uma HbA1C abaixo de 7% é tomada como evidência de controle 
glicêmico estrito, mas pacientes com Hb1AC nessa faixa também 
apresentam aumento do risco de episódios potencialmente fatais de 
hipoglicemia relacionada ao tratamento 
− Oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 
meses e ao sofrer menor variabilidade dia a dia e independer do 
estado de jejum para sua determinação 
− Vale reforçar que se trata de medida indireta da glicemia, que sofre 
interferência de algumas situações, como anemias, 
hemoglobinopatias e uremia, nas quais é preferível diagnosticar o 
estado de tolerância à glicose com base na dosagem glicêmica direta 
TESTE PARA CETONAS 
− Na vigência de doença intercorrente, os pacientes devem ser 
alertados a monitorar as cetonas na urina e/ou no sangue. 
Infelizmente, isso não tem sido rotina no Brasil, seja pela 
dificuldade de conseguir fitas para cetonas na rede pública, seja pela 
falta de sistematização do seu uso 
− Exame de urina para cetonas tem um lugar importante no 
gerenciamento do diabetes tipo 1 
− É um exame importante para quando o controle do metabolismo é 
afetado por alguma doença secundária, estresse ou quando a 
glicemia é alta continuamente (>270mg/dL) e principalmente na 
suspeita de cetoacidose 
− A razão equimolar aproximadamente normal da maioria das 
cetonas, β-hidroxibutirato e acetoacetato, pode aumentar a 
aproximadamente em 6:1 durante a cetoacidose diabética (CAD) 
• Os métodos enzimáticos para detecção de β-hidroxibutirato 
no sangue, utilizando um teste de tira, que podem ser 
realizados pelo paciente ou à beira do leito têm várias 
vantagens teóricas em relação ao exame de urina 
• O β-hidroxibutirato é a cetona mais relevante na 
cetoacidose, e o uso de um medidor com tiras permite uma 
medida quantitativa, possibilitando, assim, um diagnóstico 
e monitoramento mais acurados da doença 
− Na recuperação da CAD, a excreção de cetonas na urina pode 
continuar mesmo após o restabelecimento do equilíbrio ácido-base 
sanguíneo 
• Assim o teste permanece positivo por horas ou dias após a 
resolução do quadro 
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLICOSE - TOTG 
− O teste oral de tolerância à glicose (TOTG) é o método de referência 
para a avaliação de tolerância à glicose, contudo é pouco feito 
− Previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida em água, 
coleta-se uma amostra de sangue em jejum para determinação da 
glicemia; coleta-se outra, então, após 2 horas da sobrecarga oral. 
− Importante reforçar que a dieta deve ser a habitual e sem restrição 
de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do 
teste 
− Permite avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a única 
alteração detectável no início do DM, refletindo a perda de primeira 
fase da secreção de insulina 
− A maioria dos pacientes diabéticos são diagnosticados com base nos 
sintomas, exames e concentrações de glicose no plasma em jejum 
ou aleatórias, sem um TOTG 
− É um teste importante no diagnóstico da diabetes gestacional, pois 
o teste de sangue de glicemia em jejum tem pouca sensibilidade 
− As recomendações atuais da OMS são de: 
• 75g de glicose anidra (não glicose monoidratada, que é 
10% de água em peso) 
Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR 
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• Durante três dias antes do exame, o indivíduo deve estar em 
uma dieta de manutenção sem restrição, com pelo menos 
150g de carboidratos por dia 
• Deve-se exercitar normalmente 
• Deve estar em jejum de, no mínimo, 10 horas, permanecer 
sentado e não fumar durante o exame 
− O teste oral de tolerância à glicose não é recomendado para pessoas 
com glicemia de jejum acima de 130 mg/dL, hospitalizadas, com 
doenças agudas ou pacientes imobilizados 
EXAMES DE RESISTÊNCIA À INSULINA 
− Se houver suspeita de anticorpos contra insulina, por exemplo, em 
uma pessoa que tenha recebido insulina não humana, a insulina 
livre pode ser avaliada por imunoensaios 
− Se a concentração de insulina livre é muito mais baixa que a de 
insulina total, os anticorpos contra insulina são prováveis 
− Indivíduos que possuem baixa resposta glicêmica a altas 
concentrações de insulina endógena, mas que são sensíveis a 
insulina exógena, podem ter insulina imunorreativa anormal 
− Se um indivíduo sem anticorpos contra insulina não responde à 
insulina intravenosa, deve-se suspeitar de problemas com o 
receptor de insulina ou segundos mensageiros 
− A função do transportador de glicose pode ser investigada 
incubando as células de interesse (p. ex. leucócitos, monócitos, 
adipócitos) com análogo não metabolizável de glicose, como a 2-
deoxiglicose. O conteúdo celular do análogo de glicose após um 
dado período fornece uma medida da função do transportador de 
glicose 
− Tabela: OMS + SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES 
Metas Glicêmicas 
− Metas glicêmicas são as metas de valores dos exames de TOTG, 
glicemia e HBA1c que os diabéticos tem que atingir, mas ter um 
bom controle da doença 
− Para adultos, as recomendações de HbA1c variam de 6,5 a 7,0% 
− Recomenda-se que a HbA1c seja realizada a cada 3 a 4 meses em 
crianças e adolescentes, com no mínimo duas medidas anuais (D). 
Para adultos, com controles estáveis, sugerem-se duas medidas de 
HbA1c ao ano 
 
Prevenção 
− Prevenção Primária: previne o início da doença 
• Não tem uma base muito concreta 
• Para a DM1 costuma se recomendar o incentivo ao 
aleitamento materno, além de não oferecer leite de vaca pra 
crianças até 3 meses 
✓ Hipótese de geração de neoautoantígenos: o excesso 
de peso, rápido crescimento, infecções, deficiências 
nutricionais, microbiota intestinal, exposição precoce 
a alimentos com glúten e estresse psicológico, isoladosou em combinação, poderiam produzir exaustão das 
células β pancreáticas e, eventualmente, falência por 
destruição autoimune secundária 
• Geralmente a prevenção foca na obesidade, HAS e 
dislipidemia 
− Prevenção Secundária: previne as complicações agudas e crônicas 
− Prevenção Terciária: tenta 
reabilitar ou limitar as incapacidades 
produzidas pela doença, como 
amputações de pé por exemplo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR 
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Glibenclamida 
− É da classe das sulfonilureias 
− As de primeira geração não são mais usadas atualmente, mas sim, 
as de segunda geração, que inclui a glicenblamida 
MECANISMO DE AÇÃO 
− Estimulam a liberação de insulina através da sua ligação com um 
sitio específico no complexo do canal de KATP das células Beta, 
causando despolarização da membrana, deglagrando uma cascata 
de sinais que levam a secreção de insulina 
• Inibição dos canais de K+ATP, por uma ligação de alta 
afinidade com a subunidade SUR1 levam a despolarização 
na membrana plasmática e seqüente abertura de canais de 
cálcio. O cálcio intracelular em altas concentrações no 
interior das células é o desencadeante fundamental para a 
secreção de vesículas de insulina para a circulação 
− Também podem reduzir a depuração hepática de insulina, 
aumentando os níveis plasmáticos dela 
− Nos primeiros meses após o TTO, a concentração de insulina em 
jejum e pós-prandial ficam aumentadas 
− Com o uso crônico, os níveis de insulina declinam para aqueles 
antes do TTO 
• A explicação para isso não está clara, mas pode estar 
relacionada ao fato de que a hiperglicemia crônica em si 
compromete a secreção de insulina (toxicidade da glicose), 
e, com a correção inicial da glicose plasmática, a insulina 
circulante passa a exercer efeitos mais pronunciados sobre 
seus tecidos-alvo 
• Durante o uso crônico há infrarregulação de receptores de 
superfície celular para sulfonilureias nas células Beta 
• Se a terapia é interrompida e administrada novamente 
depois de um tempo de forma aguda, as células Beta voltam 
a responder 
− ABSORÇÃO: a presença de alimento ou hiperglicemia reduz a 
absorção 
− POSOLOGIA: 1x/dia 
− São metabolizadas pelos fígados e excretadas na urina 
− EFEITOS ADVERSOS: o fármaco induz produção de altas 
quantidades de insulina, podendo levar a hipoglicemia 
principalmente em idosos pacientes com problemas 
renais/hepáticos e tratados com fármaco de ação prolongada. 
Álcool pode potencializar a ação, favorecendo a hipoglicemia 
• Deve-se seguir corretamente o tempo entre cada refeição, 
para evitar a hipoglicemia 
• Há ganho de peso, de 1-3 kg. Isso se dá, pois, pacientes com 
hipoglicemia acabam comendo mais frequentemente e em 
maior quantidade, podendo engordar 
• Além do pâncreas, existem receptores de sulfonilureias no 
musculo cardíaco e nas coronárias, podendo apresentar 
riscos de desenvolver doenças cardiovasculares. Contudo 
muitos autores discordam dessa associação. Os fármacos 
mais novos dessa classe como glimepirida e gliclazida não 
interagem com esses receptores, não aumentando o risco 
− As sulfonilureias são utilizadas para tratar a hiperglicemia no 
diabetes tipo 2. 
Bibliografia 
1. Patologia Básica – Robins – 9° ed -cap 19 
2. Farmacologia – Goodman e Gilman – cap 43 
3. Artigo Sulfonilureias no TTO do DM2 – sociedade brasileira de 
diabetes – Matheus Severo – 2018 
4. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes – 2018-2018 
5. Bioquímica clínica – aspectos clínicos e metabólicos – willian 
marsha – 3° ed – cap 15 
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