Cicatrização cutânea - Revisão da literatura

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An Bras Dermatol. 2016;91(5):614-20.
revisão
Cicatrização cutânea - Revisão da literatura*
Ana	Cristina	de	Oliveira	Gonzalez1 Tila Fortuna Costa2
Zilton	de	Araújo	Andrade1		 Alena	Ribeiro	Alves	Peixoto	Medrado2
s
Recebido em 22.05.2015
Aprovado	pelo	Conselho	Editorial	e	aceito	para	publicação	em	10.08.2015
*	 Trabalho	realizado	no	Centro	de	Pesquisas	Gonçalo	Moniz	–	Fundação	Oswaldo	Cruz	(CPqGM/Fiocruz)	–	Salvador	(BA),	Brasil.	
 Suporte Financeiro: Nenhum.
	 Conflito	de	Interesses:	Nenhum.
1	 Fundação	Oswaldo	Cruz	(Fiocruz),	Salvador,	BA,	Brasil.
2	 Escola	Bahiana	de	Medicina	e	Saúde	Pública	(EBMSP)	–	Salvador	(BA),	Brasil.		
		 ©2016	by	Anais	Brasileiros	de	Dermatologia
DOI: http://dx.doi.org/10.1590/abd1806-4841.20164741
Resumo:	Os	processos	de	regeneração	e	reparo	tecidual	compreendem	uma	sequência	de	eventos	moleculares	e	celulares	que	
ocorrem	após	o	estabelecimento	de	uma	lesão	tecidual	a	fim	de	restaurar	o	tecido	lesado.	As	fases	exsudativa,	proliferativa	e	de	
biossíntese	e	remodelamento	da	matriz	extracelular	são	eventos	sequenciais	que	ocorrem	por	meio	da	integração	de	processos	
dinâmicos	que	envolvem	mediadores	solúveis,	células	sanguíneas	e	células	parenquimatosas.	Os	fenômenos	exsudativos	que	
se	estabelecem	após	a	lesão	contribuem	para	o	desenvolvimento	do	edema	tecidual.	A	fase	proliferativa	tem	como	objetivo	
diminuir	a	área	de	tecido	lesionado	através	da	contração	de	miofibroblastos	e	da	fibroplasia.	Nesta	fase,	observam-se	ainda	os	
processos	de	angiogênese	e	reepitelização.	As	células	endoteliais	são	capazes	de	se	diferenciar	em	componentes	mesenquimais,	
e	esta	diferenciação	parece	ser	finamente	orquestrada	por	um	conjunto	de	proteínas	sinalizadoras	que	vem	sendo	estudado	na	
literatura.	Trata-se	da	via	conhecida	como	Hedgehog.	O	objetivo	desta	revisão	de	literatura	é	descrever	os	diversos	aspectos	
celulares	e	moleculares	envolvidos	no	processo	de	cicatrização	cutânea.
Palavras-chave:	Cicatrização;	Inflamação;	Proliferação	de	células;	Proteínas	Hedgehog
A	cicatrização	de	feridas	na	pele	é	um	processo	fisiológico	
essencial	que	consiste	na	colaboração	de	muitas	linhagens	celulares	
e	 seus	produtos.¹	As	 tentativas	de	 restaurar	 a	 lesão	 induzida	por	
uma	agressão	local	começam	muito	cedo	na	fase	 inflamatória.	No	
final,	resultam	em	reparo,	que	consiste	na	substituição	de	estruturas	
especializadas	pela	deposição	de	colágeno,	e	regeneração,	que	cor-
responde ao processo de proliferação celular e posterior diferencia-
ção	a	partir	de	células	preexistentes	no	tecido	e/ou	células-tronco.²	
Estes	mecanismos	não	se	excluem	mutuamente,	ou	seja,	após	a	lesão	
cutânea,	no	mesmo	tecido,	pode	haver	regeneração	e	reparo	a	de-
pender	das	linhagens	celulares	comprometidas	pela	injúria.
Os processos de regeneração e reparo tecidual ocorrem após 
o	estabelecimento	de	uma	lesão,	seja	esta	de	origem	traumática	ou	
proveniente de uma determinada condição patológica. Uma lesão 
é	criada	por	todo	estímulo	que	rompe	a	continuidade	física	de	teci-
dos	funcionais.	Os	estímulos	que	causam	lesões	podem	ser	externos	
ou	internos;	podem	ser	físicos,	químicos,	elétricos	ou	térmicos.	As	
lesões	podem	resultar	em	danos	em	organelas	específicas	ou	nas	cé-
lulas como um todo.¹
O	reparo	não	é	um	simples	processo	linear	no	qual	os	fato-
res	de	crescimento	deflagram	a	proliferação	celular	e,	sim,	uma	inte-
gração	de	alterações	dinâmicas	que	envolvem	mediadores	solúveis,	
células	do	 sangue,	produção	de	matriz	extracelular	e	proliferação	
de	células	parenquimatosas.	O	processo	de	cicatrização	na	pele,	se-
gundo Mitchel et al.,	 é	 ilustrativo	dos	princípios	de	 reparo	para	a	
maioria dos tecidos.³
Os	eventos	celulares	e	bioquímicos,	no	reparo	das	feridas,	
podem	ser	divididos	em	fases,	a	saber:	reação	inflamatória,	prolife-
ração	celular	e	síntese	dos	elementos	que	compõem	a	matriz	extra-
celular	e	o	período	posterior,	denominado	remodelamento.4 Essas 
fases	não	são	mutuamente	excludentes	e,	sim,	sobrepostas	no	tem-
po (Gráfico	1).3
O	objetivo	desta	revisão	de	literatura	é	destacar	os	proces-
sos	biológicos	que	estão	envolvidos	durante	a	cicatrização	cutânea,	
com	ênfase	nas	células,	fatores	de	crescimento	e	citocinas	que	parti-
cipam no processo de reparo tecidual.
FASE INFLAMATÓRIA
Na	 resposta	 inflamatória	 vascular,	 os	 vasos	 lesados	 con-
traem-se	e	o	sangue	extravasado	coagula,	contribuindo	para	a	ma-
nutenção da sua integridade. O coágulo consiste na agregação de 
trombócitos	ou	plaquetas	numa	rede	de	fibrina	mediante	ação	de	
alguns	fatores	por	meio	da	ativação	e	agregação	destas	células.5	A	
rede	de	fibrina,	além	de	restabelecer	a	homeostasia	e	 formar	uma	
barreira	 contra	a	 invasão	de	micro-organismos,	organiza	a	matriz	
provisória	necessária	para	migração	celular	(Figura	1).	Assim,	esta	
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matriz	temporária	restaura	a	função	da	pele	como	uma	barreira	pro-
tetora,	mantendo	a	integridade	do	tecido.¹	Possibilita,	ainda,	a	mi-
gração	de	células	para	o	microambiente	da	lesão	e	o	estímulo	para	a	
proliferação	dos	fibroblastos.
A	resposta	celular	da	fase	inflamatória	é	caracterizada	pelo	
influxo	de	leucócitos	na	área	da	ferida	(Figura	2).	Tal	resposta	é	mui-
to	rápida	e	coincide	com	os	sinais	cardinais	da	inflamação,	que	são	
evidenciados por meio do edema e do eritema no local da lesão. 
Normalmente,	 ela	 se	 estabelece	nas	primeiras	 24	horas	 e	pode	 se	
estender	por	até	dois	dias.	Acontece	também	uma	rápida	ativação	
de	 células	 imunes	 residentes	 no	 tecido	 a	 exemplo	 de	mastócitos,	
células	gama-delta	e	células	de	Langerhans	que,	por	sua	vez,	secre-
tam	quimiocinas	e	citocinas.	A	inflamação	é	uma	resposta	tecidual	
localizada,	protetora,	desencadeada	pela	 lesão,	com	destruição	de	
tecido.	As	células	inflamatórias	têm	um	importante	papel	durante	
a	cicatrização	das	feridas	e	contribuem	para	a	liberação	de	enzimas	
lisossomais	e	espécies	 reativas	de	oxigênio,	bem	como	 facilitam	a	
limpeza	de	debris	celulares	diversos.6
Buckley	 comenta	 que	 a	 interação	 entre	 leucócitos	 e	 célu-
las	 estromais,	 durante	 a	 resposta	 inflamatória	 aguda,	 acarreta	 a	
resolução	do	foco	inflamatório.7 Os	neutrófilos	são	conhecidos	por	
expressar	muitas	 citocinas	 pró-inflamatórias	 e	 uma	 grande	 quan-
tidade	de	substâncias	antimicrobianas	altamente	ativas	como,	por	
exemplo,	os	EROs	(espécies	reativas	de	oxigênio),	peptídeos	catiô-
nicos	e	proteases	no	local	da	lesão.	A	resposta	inflamatória	continua	
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Proliferativa
Inflamatória
Remodelamento
F
as
e
Tempo (Dias)
com	o	recrutamento	ativo	dos	neutrófilos	em	resposta	à	ativação	do	
Sistema	Complemento,	desgranulação	de	plaquetas	e	produtos	da	
degradação bacteriana.8 Eles são atraídos por numerosas citocinas 
inflamatórias	produzidas	por	plaquetas	ativadas,	células	endoteliais	
e produtos de degradação de agentes patogênicos.9	 Desta	 forma,	
os	 neutrófilos	 são	 as	 primeiras	 células	 ativadas	 e	 recrutadas	 que	
desempenham	um	papel	na	limpeza	do	tecido	e	contribuem	para	a	
morte dos agentes invasores.3
Poucas	 horas	 após	 a	 lesão,	 uma	 quantidade	 de	 neutrófi-
los	 transmigra	 através	das	 células	 endoteliais	presentes	 nas	pare-
des	dos	 capilares	 sanguíneos,	que	 são	ativados	por	 citocinas	pró-
inflamatórias	como	IL-1β,	TNF-α	 (fator	de	necrose	tumoral	alfa)	e	
IFN-γ	(interferon	gama)	no	local	da	lesão.	Tais	citocinas	promovem	
a	expressão	de	várias	classes	de	moléculas	de	adesão.	As	moléculas	
de	adesão	são	determinantes	para	a	diapedese	dos	neutrófilos	e,	en-
tre	elas,	pode-se	citar	as	selectinas	e	integrinas	(CD11a/CD18	(LFA-
1);	 CD11b/CD18	 (MAC-1)	 e	 CD11c/CD18	 (gp150,	 95)	 e	 CD11d/
CD18),²	que	interagem	com	as	 já	presentes	na	superfície	da	mem-
brana	das	células	endoteliais.	As	referidas	células	também	influen-
ciam	em	muitos	outros	aspectos	do	reparo,	como	na	resolução	do	
coágulo	de	fibrina	e	da	matriz	extracelular,	indução	da	angiogênese	
e	reepitelização.¹
A	partir	de	48horas	após	o	estabelecimento	da	lesão,	inten-
sifica-se	a	migração	de	monócitos	de	vasos	vizinhos	que	 também	
infiltram	a	área	da	lesão	e,	a	partir	do	novo	perfil	de	expressão	gêni-
ca,	diferenciam-se	em	macrófagos.	Estes,	ativados	através	de	sinais	
quimiotáticos,	podem	atuar	como	células	apresentadoras	de	antíge-
nos	e	auxiliar	os	neutrófilos	na	fagocitose.²
Assim,	além	dos	macrófagos	residentes,	a	principal	popu-
lação	de	macrófagos	na	 lesão	 é	 recrutada	do	 sangue	 em	 resposta	
aos	produtos	quimiotáticos,	a	exemplo	de	fragmentos	de	proteína	
da	matriz	extracelular,	TGF-β,	MCP-1	(proteína	1	quimiotática	para	
monócitos).10
Com	 base	 nos	 perfis	 de	 expressão	 gênica,	 os	macrófagos	
podem	 ser	 classificados	 como	 classicamente	 ativados	 (M1	pró-in-
flamatório)	 e	 alternativamente	 ativados	 (M2	 anti-inflamatório	 e	
pró-angiogênico).11	Os	macrófagos	liberam	fatores	de	crescimento,	
como	o	PDGF	e	o	VEGF,	que	são	provavelmente	necessários	para	
iniciação	e	propagação	de	novo	tecido	na	área	lesionada,	pois	ani-
mais com depleção de macrófagos apresentam defeito no reparo das 
feridas,	conferindo	a	estas	células	um	papel	central	na	transição	da	gráFIco 1:	Ilustração	sequencial	das	fases	envolvidas	no	reparo	te-
cidual
FIgura 1: 
Acúmulo	 de	
fibrina	 (aster-
isco)	 em	meio	
à área de ede-
ma	 na	 matriz	
extrace lular 
(Microscopia 
eletrônica	 de	
transmissão - 
4.500X)
FIgura 2: 
E le tromicro-
grafia	 de	 um	
l e u c ó c i t o ,	
com evidente 
degeneração 
hidrópica em 
fase exsudati-
va do processo 
inf lamatór io 
(Microscopia 
eletrônica	 de	
transmissão - 
7.000X)
*
*
*
616 Gonzalez ACO, Costa TF, Andrade ZA, Medrado ARAP 
An Bras Dermatol. 2016;91(5):614-20.
fase exsudativa para a proliferativa do processo de reparo.12
Os macrófagos desempenham as funções de fagocitose de 
debris	musculares,	produção	e	liberação	de	citocinas	e	fatores	pró-
-angiogênicos,	 inflamatórios	e	fibrogênicos,	bem	como	de	radicais	
livres.13	Ademais,	os	macrófagos,	ao	secretarem	fatores	quimiotáti-
cos,	atraem	outras	células	 inflamatórias	ao	 local	da	ferida.	Produ-
zem	também	prostaglandinas,	que	funcionam	como	potentes	vaso-
dilatadores	afetando	a	permeabilidade	dos	microvasos.	Juntos,	tais	
fatores	deflagram	a	ativação	das	células	endoteliais.14 As	referidas	
células,	conforme	Mendonça	&	Coutinho	Netto,	também	produzem	
PDGF,	TGF-β,	FGF	e	VEGF,	que	se	destacam	como	as	principais	ci-
tocinas	capazes	de	estimular	a	formação	do	tecido	de	granulação.15
FASE PROLIFERATIVA
O	objetivo	da	fase	proliferativa	é	diminuir	a	área	de	tecido	
lesionado	por	contração	e	fibroplasia,	 estabelecendo	uma	barreira	
epitelial	viável	para	a	atividade	dos	queratinócitos.	Esta	fase	é	res-
ponsável pelo fechamento da lesão propriamente dita e compreende 
a	angiogênese,	a	fibroplasia	e	a	reepitelização.	Estes	processos	têm	
início no microambiente da lesão a partir das primeiras 48 horas e 
podem	se	desenrolar	até	o	14º	dia	após	o	estabelecimento	da	lesão.14
O	remodelamento	vascular	induz	mudanças	no	fluxo	san-
guíneo.	A	angiogênese	é	um	processo	coordenado,	envolvendo	pro-
liferação	 celular	 endotelial,	 ruptura	 e	 rearrumação	 da	membrana	
basal,	migração	e	associação	em	estruturas	tubulares	e	recrutamen-
to	de	 células	perivasculares.	Há	muito	 tempo,	 a	 angiogênese	 tem	
sido	descrita	como	essencial	para	diversas	condições	fisiológicas	e	
patológicas,	tais	como	a	embriogênese,	cicatrização,	crescimento	tu-
moral e metástase.16
A	elaboração	subsequente	de	vasos,	conforme	Gonçalves	et 
al.,	 envolve	produção	de	 veias	 colaterais	 por	meio	de	dois	meca-
nismos: brotamento e divisão celular. 17 Os plexos vasculares resul-
tantes	são	remodelados	para	se	diferenciarem	em	grandes	e	peque-
nos	vasos.	O	endotélio	é	então	preenchido	pelas	células	acessórias	
e	células	musculares	 lisas.	A	nova	microvasculatura	que	se	 forma	
viabiliza	transporte	de	fluido,	oxigênio,	nutrientes	e	de	células	imu-
nocompetentes para o estroma.18
Além	da	participação	ativa	de	células	endoteliais	e	dos	lin-
fócitos	neste	processo	biológico,	os	pericitos	constituem	um	grupo	
celular	 proveniente	 da	 linhagem	mesenquimal	 de	 células	muscu-
lares	 lisas,	descritos	há	muitas	décadas.19	As	 células	mencionadas	
aparecem	como	entidades	solitárias,	 compartilhando	a	membrana	
basal	de	vasos	sanguíneos	e	células	endoteliais	(Figura	3).20 Os pe-
ricitos	são	células	do	tecido	conjuntivo	que	se	coram	palidamente	
e possuem processos citoplasmáticos longos e delgados de posi-
ção	 imediatamente	 externa	 ao	 endotélio	 de	 capilares	 sanguíneos	
e	 pequenas	 vênulas	 nas	 quais	 os	 capilares	 se	 esvaziam.	 Segundo	
Ribatti et al.,	 Charles	 Rouget,	 em	 1873,	 foi	 o	 primeiro	 a	 descre-
ver	 tais	 células	 não	 pigmentadas	 e	 que	 apresentavam	 elementos	
contráteis.21 Contudo,	não	conseguiu	corá-las	e	Mayer,	em	1902,	por	
meio	da	coloração	com	azul	de	metileno,	pôde	visualizá-las.	Foram	
denominadas	de	pericitos	por	Zimmermann	em	1923,	em	virtude	de	
sua	posição	em	torno	do	vaso	e	dispersas	ao	longo	deste,	com	seus	
processos	envoltos	em	torno	da	superfície	basal	de	seu	endotélio.
Através	 de	 longos	 prolongamentos	 citoplasmáticos	 que	
se	 estendem	 e	 circundam	 o	 tubo	 endotelial,	 o	 pericito	 faz	 con-
tatos	 focais	 com	 o	 endotélio	 por	 meio	 de	 junções	 especializa-
das.22	Adicionalmente,	 tal	 célula	 influencia	a	estabilidade	do	vaso	
mediante	 a	 deposição	 de	 matriz	 e/ou	 liberação	 e	 ativação	 de	
sinais	 que	 promovem	 a	 diferenciação	 ou	 quiescência	 das	 células	
endoteliais.23,24
Os	pericitos	são	células	murais	dos	microvasos	sanguíneos,	
que	 estão	 envolvidos	 na	membrana	 basal,	 que	 é	 contínua	 com	 a	
membrana	 basal	 endotelial.	 Alguns	 pericitos	 são	 provavelmente	
células	 da	 linhagem	mesenquimal	 ou	progenitoras,	 que	 originam	
adipócitos,	cartilagem,	osso	e	músculo.22 Há evidências substanciais 
de	 que	 os	 pericitos	 retêm	 na	 vida	 adulta	 uma	 potencialidade	
mesenquimal	suficiente	para	dar	origem	não	só	a	fibroblastos	como	
também	a	células	musculares	 lisas.25 Estes elementos celulares po-
dem	apresentar	características	de	células	pluripotentes,	constituin-
do-se	uma	importante	“fonte	de	reserva	celular”.	Embora	a	plasti-
cidade	dos	 pericitos	 ainda	 não	 tenha	 sido	 amplamente	 estudada,	
Farrington-Rock	et al. relataram o seu potencial de diferenciação em 
osteoblastos,	 condrócitos,	 fibroblastos,	 leiomiócitos	 e	 adipócitos.26 
Esta	propriedade	parece	ser	muito	pertinente	para	o	reparo	tecidual,	
uma	vez	que	estas	células	poderiam	contribuir	sobremaneira	para	o	
repovoamento do tecido cicatricial.
O tecido de granulação começa a se formar aproximada-
mente	quatro	dias	após	a	lesão.	Seu	nome	deriva	da	aparência	gra-
nular	do	tecido	recém-formado,	conferindo	esta	característica	para	
o novo estroma. Segundo Calin et al.,	o	tecido	de	granulação	é	for-
mado	através	dos	seguintes	mecanismos:	aumento	da	proliferação	
fibroblástica,	 biossíntese	 colagênica	 e	 elástica,	 a	 qual	 forma	 uma	
rede	tridimensional	extracelular	de	tecido	conjuntivo	e	produção	de	
fatores	quimiotáticos	e	IFN	beta	pelos	fibroblastos.27 Fibroblastos e 
células	endoteliais	expressam	receptores	de	integrina	e,	através	des-
ses,	invadem	o	coágulo	no	espaço	da	lesão.28
Para	que	o	processo	de	reparo	tecidual	seja	compreendido,	
não se pode deixar de mencionar algumas particularidades do siste-
ma	imune	como	a	participação	de	linfócitos	B	e,	mais	especificamen-
FIgura 3:	 Eletromicrografia	 que	 ilustra	 pericito	 (seta)	 em	 íntimo	
contato	com	a	célula	endotelial	(asterisco),	compartilhando	a	mem-
brana	basal	desta	célula	que	constitui	a	parede	do	vaso	sanguíneo	
(Microscopia	eletrônica	de	transmissão	-	7.000X)
Cicatrização cutânea - Revisão da literatura 617
An Bras Dermatol. 2016;91(5):614-20.
te,	a	multifuncionalidade	dos	linfócitos	T.	Morfologicamente,	os	lin-
fócitos T se subdividem em populações funcionais: CD4 (linfócitos 
T	auxiliares)	e	CD8	(linfócitos	T	supressores/citotóxicos).	As	célulasT	CD4	são	caracterizadas	com	base	em	seus	perfis	de	produção	de	
citocinas,	como	a	subpopulação	Th1,	produtoras	de	Il-2	e	IFN	gama,	
a	Th2,	que	produz	IL-4,	IL-5	e	IL-10,	e	a	Th17,	que	se	caracteriza	pela	
produção de IL-17. 2
Quando	ocorre	uma	lesão	tecidual,	o	processo	de	reparo	é	
modulado	pela	atividade	das	células	da	resposta	inflamatória,	das	
células	dos	bordos	da	lesão	(queratinócitos)	e	pela	variedade	de	ci-
tocinas	e	fatores	de	crescimento	que	influenciam	a	migração,	proli-
feração e diferenciação celular local.29
Medrado et al.25	 comentaram	que	a	fibroplasia	 tem	início	na	
formação	do	tecido	de	granulação,	caracterizada	pela	proliferação	de	
fibroblastos,	 principais	 responsáveis	 pela	 deposição	 de	 nova	matriz	
(Figura	4).	O	principal	componente	de	uma	cicatriz	de	tecido	conjuntivo	
maduro	 é	 o	 colágeno.	 Os	 fibroblastos,	 produtores	 colagênicos,	 são	
recrutados	da	derme	da	margem	da	ferida	para	sintetizar	essa	proteína.	
A	formação	da	membrana	basal	intacta,	entre	a	epiderme	e	a	derme,	é	
essencial para o restabelecimento da integridade e função. Durante a 
fase	inicial	do	reparo,	o	colágeno	tipo	III	é	predominante,	sintetizado	
pelos	fibroblastos	no	tecido	de	granulação.30
Medrado et al.25	observaram	que,	nesta	fase,	inicia-se	o	pro-
cesso	de	contração	da	ferida,	desempenhado	pelos	fibroblastos,	ricos	
em	alfa	actina	de	músculo	liso,	sendo	conhecidos	como	miofibroblas-
tos.	Tais	células,	acumuladas	nas	margens	das	feridas,	executam	ativi-
dades contráteis e contraem as bordas da lesão para o centro.27
A	angiogênese	ocorre	na	matriz	extracelular	do	leito	da	ferida	
com	a	migração	e	estimulação	mitogênica	das	células	endoteliais.15 Tal 
neovascularização	acompanha	a	fase	fibroblástica,	comentada	acima.	
A	boa	irrigação	das	bordas	da	ferida	é	essencial	para	a	cicatrização,	
pois	permite	o	aporte	adequado	de	nutrientes	e	oxigênio e	de	células	
imunocompetentes	para	o	estroma	(Figura	5).31,32
Paralelamente	 a	 todos	 os	 eventos	 supracitados,	 as	 células	
epiteliais	de	revestimento,	sob	a	ação	de	citocinas	específicas,	pro-
liferam e migram a partir das bordas do ferimento na tentativa de 
fechá-lo.	Este	processo	é	denominado	de	reepitelização.	A	reepite-
lização	de	uma	ferida	por	queratinócitos	é	realizada	pela	combina-
ção	da	fase	proliferativa	e	migração	de	células	próximas	à	lesão.14	A	
migração	dos	queratinócitos	ocorre	na	direção	da	pele	remanescente	
da lesão às extremidades desta.
Células	epidérmicas	dos	 folículos	pilosos	 rapidamente	 re-
movem	o	coágulo	e	o	estroma	danificado.	Li	et al.14	comentaram	que	
as	 células	 germinativas	 epidérmicas	do	 folículo	piloso,	 que	 origi-
nam	o	bulbo	capilar,	servem	de	reservatório	para	os	queratinócitos	
no	processo	de	cicatrização.	Após	aproximadamente	doze	horas	do	
estabelecimento	 da	 lesão,	 há	 desenvolvimento	 e	 alongamento	 de	
projeções	 tipo	 pseudópodo	 dos	 queratinócitos,	 perda	 dos	 conta-
tos	matriz	 extracelular-célula	 e	 célula-célula,	 retração	de	 tonofila-
mentos	e	formação	de	filamentos	de	actina	na	extremidade	de	seus	
citoplasmas.	 Quando	 a	 migração	 cessa,	 possivelmente	 como	 um	
resultado	da	 inibição	por	 contato,	os	queratinócitos	 religam-se	ao	
substrato	e	reconstituem	a	membrana	basal.	Há,	então,	a	culminân-
cia do seu processo de diferenciação para originar a nova epiderme 
estratificada	(Figura	6).14
FASE DE REMODELAMENTO
A	terceira	 fase	da	cicatrização	consiste	no	remodelamento	
que	começa	duas	a	três	semanas	após	a	lesão	e	pode	durar	um	ano	
ou	mais.	O	principal	objetivo	da	fase	de	remodelamento	é	alcançar	a	
máxima	força	tênsil	pela	reorganização,	degradação	e	ressíntese	da	
matriz	 extracelular.	Nesta	última	 fase	do	processo	de	 cicatrização	
de	 lesões,	 ocorre	 uma	 tentativa	 de	 recuperação	 da	 estrutura	
tecidual normal e o tecido de granulação vai sendo gradualmente 
remodelado,	formando	um	tecido	cicatricial,	que	é	menos	celular	e	
vascular³	e	que	exibe	um	aumento	progressivo	da	concentração	de	
fibras	colágenas	(Figura	7).	Este	estágio	é	marcado	pela	maturação	
dos	 elementos	 com	profundas	 alterações	 na	matriz	 extracelular	 e	
FIgura 4: 
Eletromicrogra-
fia	 que	 apresenta	
visão de parte 
do citoplasma de 
um	 fibroblasto	
que	 exibe	 hiper-
plasia de retículo 
endoplasmático e 
mitocôndrias	 que	
ilustram intensa 
atividade de sín-
tese (Microsco-
pia	 eletrônica	
de transmissão - 
12.000X)
FIgura 5: 
Neoangiogênese 
evidenciada at-
ravés	 da	 imun-
omarcação com 
anticorpo antialfa 
actina de múscu-
lo liso em pele de 
rato,	três	dias	após	
a indução de feri-
mento	cutâneo	pa-
dronizado	 (Imu-
no-histoquímica	
-	100X)
FIgura 6: 
Área correspondente à 
fibroplasia	 que	 eviden-
cia ausência de anexos 
cutâneos	 na	 matriz	 ex-
tracelular	 e	 reepitelização	
completa da epiderme 
(Hematoxilina-eosina - 
100X)
resolução	da	 inflamação	 inicial.	Assim	que	a	superfície	da	 lesão	é	
coberta	 por	 uma	 monocamada	 de	 queratinócitos,	 sua	 migração	
epidérmica	 cessa	 e	 uma	 nova	 epiderme	 estratificada	 com	 lâmina	
basal	subjacente	é	restabelecida	das	margens	da	 ferida	ao	 interior	
desta.5 Nesta	etapa,	há	deposição	de	matriz	e	subsequente	mudança	
em sua composição.14	Com	o	fechamento	da	ferida,	o	colágeno	tipo	
III	sofre	degradação	e	a	síntese	do	colágeno	tipo	I	aumenta.	Ao	longo	
do	remodelamento,	há	redução	de	ácido	hialurônico	e	fibronectina,	
que	são	degradados	por	células	e	metaloproteinases	plasmáticas	e,	
assim,	processa-se	concomitantemente	a	crescente	expressão	de	co-
lágeno	do	tipo	I	já	citada.17
Vários	autores,	como	Sampaio	&	Rivitti,	confirmaram	que	
nesta	 última	 etapa	 as	 fibras	 colágenas	 tornam-se	mais	 espessas	 e	
orientadas	em	paralelismo,	 resultando	em	maior	 resistência	 tênsil	
do tecido.33 A	fase	de	resolução	é	essencial	para	restauração	da	fun-
cionalidade	e	aparência	“normal”	do	tecido	lesionado.¹	Isso	decorre	
da	baixa	produção	de	quimiocinas	por	citocinas	anti-inflamatórias	
como IL-10 ou TGF-β1.	A	regulação	da	síntese	de	colágeno	é	contro-
lada por diversos fatores de crescimento como o TGF-β1	e	o	FGF,	
que	exercem	fortes	efeitos	na	expressão	gênica	desta	proteína.
Com	o	decorrer	do	processo	de	maturação	e	remodelagem,	
a	maioria	dos	vasos,	fibroblastos	e	células	inflamatórias	desaparece	
do	 local	da	 ferida	mediante	processos	de	emigração,	apoptose	ou	
outros mecanismos desconhecidos de morte celular. Esse fato leva à 
formação	da	cicatriz	com	reduzido	número	de	células.	Em	fase	mais	
tardia,	os	fibroblastos	do	tecido	de	granulação	alteram	seu	fenótipo,	
passando	a	expressar	temporariamente	actina	de	músculo	liso,	rece-
bendo	a	denominação	especial	de	miofibroblastos.6,27
Os	miofibroblastos,	 segundo	Calin	 et al.27,	 adquirem	algu-
mas	propriedades	 contráteis	 das	 células	musculares	 lisas,	 aproxi-
mando	as	margens	do	ferimento,	sendo	responsáveis	pela	contração	
deste.	 Desta	 forma,	 as	 referidas	 células	 apresentam	 bandas	 bem	
desenvolvidas	de	microfilamentos	contráteis	compostos	de	actina.	
São	mantidas	unidas	através	de	junções	comunicantes	e	os	seus	fi-
lamentos	citoplasmáticos	de	actina	se	 ligam	através	de	 receptores	
de	 integrinas	 às	fibrilas	de	fibronectina	 e	 aos	 colágenos	 I	 e	 III	 da	
matriz	extracelular.1,14	É	digno	de	nota	que	os	miofibroblastos	são	
os	 principais	 produtores	 de	matriz	 extracelular	 nos	 processos	 de	
fibrose.31
De acordo com Midwood et al.34	e	Badylak35,	a	matriz	extra-
celular	não	é	um	elemento	estático	e	é	capaz	de	desempenhar	um	
papel	relevante	nesta	fase	do	reparo	através	da	interação	entre	seus	
constituintes estruturais e os diferentes tipos celulares presentes no 
tecido.	 Tais	 constituintes	 estruturais	 representados	 por	 proteínas,	
como	colágeno,	fibronectina,	fibrina,	entre	outros,	proveem	sinais	e	
desencadeiam	atividades	celulares	específicas	na	área	do	ferimento.	
A	fibronectina,	por	exemplo,	gera	um	arcabouço	que	viabiliza	a	ade-
são	e	a	migração	celular.	Outra	glicoproteína	adesiva,	a	vitronectina,	
pode contribuir para a contração do tecidomediada pelo colágeno 
produzido	pelos	fibroblastos.	Em	virtude	da	existência	destes	pro-
cessos,	o	controle	local	das	interações	células/matriz	tem	sido	alvo	
de promissoras abordagens terapêuticas.
Em	todos	esses	processos	citados,	urge	salientar	que	fatores	
exógenos	 e	 endógenos	 podem	modular	 tais	 eventos	 e	 influenciar	
o	 curso	 da	 cicatrização.	 Em	 especial,	 desordens	 sistêmicas,	 como	
diabetes,	 imunossupressão,	 estase	 venosa	 e	 aquelas	 provenientes	
de	agentes	 externos,	 como	uso	de	 corticoterapia	 e	 tabagismo,	po-
dem	dificultar	o	 fechamento	precoce	da	 ferida.	Em	adição	a	esses	
possíveis	fatores	complicadores,	há	o	estabelecimento	de	cicatrizes	
hipertróficas	e	queloides.36
INTERAÇÃO EPITÉLIO-MESÊNQUIMA NA CICATRI-
ZAÇÃO
As	células	 endoteliais	 sofrem	EMT	 (transição	 epitélio-me-
sênquima)	e	migram	para	os	órgãos	para	se	diferenciarem	em	seus	
componentes	mesenquimais	incluindo	fibroblastos,	células	muscu-
lares	lisas	dos	vasos	e	mais	provavelmente	também	os	pericitos.22
A	pele,	assim	como	os	intestinos,	o	fígado,	os	pulmões	e	os	
tecidos	glandulares,	apresenta	células	epiteliais	e	mesenquimais.	As	
células	epiteliais	estão	firmemente	aderidas	umas	às	outras,	forman-
do	camadas	nas	quais	exibem	polaridade	basoapical.	As	mesenqui-
mais	são	não	polarizadas,	capazes	de	movimentação	como	células	
individuais devido à perda de conexões intercelulares.37
O	processo	biológico	que	ocorre	na	 transição	 epitélio-me-
sênquima	possibilita	 a	uma	 célula	 epitelial	polarizada	 sofrer	 alte-
rações	 moleculares,	 adquirindo	 um	 fenótipo	 mesenquimal,	 com	
capacidade	migratória	através	da	matriz	extracelular,	resistência	à	
apoptose	e	aumento	de	produção	dos	componentes	da	matriz.38
A	 expressão	 de	 genes	 regulatórios	 normais	 promotores	 e/
ou	 inibidores	do	 crescimento	 celular	 que	 se	 expressam	nas	 células	
presentes	na	matriz	extracelular	ocorre	na	cicatrização,	embora	ve-
nha sendo estudada primariamente no contexto tumoral. Liu et al. 
descreveram	que	a	transição	epitélio-mesênquima	pode	ser	regulada	
por	microRNAs,	a	exemplo	do	miR-221,	assim	como	por	outros	on-
cogenes. Tome-Garcia et al.	relataram	que	a	superexpressão	do	gene	
ras	e	do	ERBB2	resultou	em	aumento	da	mobilidade	celular	na	matriz	
extracelular	e	no	potencial	metastático	do	câncer	de	próstata.	Embora	
estas	alterações	tenham	sido	descritas	no	microambiente	tumoral,	tais	
resultados	podem	ser	observados	também	na	cicatrização.39,40
618 Gonzalez ACO, Costa TF, Andrade ZA, Medrado ARAP 
An Bras Dermatol. 2016;91(5):614-20.
FIgura 7:	Eletromicrografia	que	exibe	feixes	colagênicos	com	dif-
erentes	orientações	na	matriz	extracelular	que	indicam	o	início	do	
processo	de	fibroplasia	 a	 partir	 do	 sétimo	dia	 após	 a	 realização	
de	um	ferimento	cutâneo,	em	modelo	experimental	(Microscopia	
eletrônica	de	transmissão	-	12.000X)
Cicatrização cutânea - Revisão da literatura 619
An Bras Dermatol. 2016;91(5):614-20.
São	 conhecidos	 três	 tipos	 de	 transição	 epitélio-mesênqui-
ma.	O	 tipo	 I	 acontece	quando	os	 tecidos	 são	 construídos	durante	
a	 embriogênese,	 a	 exemplo	 dos	 fibroblastos	 dérmicos	 do	 tecido	
conjuntivo	 que	 fornecem	 sinais	 determinantes	 para	 o	 posiciona-
mento,	tipos	de	pelos	e	outros	apêndices	cutâneos	que	se	diferen-
ciarão	na	epiderme	sobrejacente.5 A	transição	epitélio-mesênquima	
também	 ocorre	 em	 tecidos	 adultos	 em	 reação	 ao	 remodelamento	
e	à	fibrose	(tipo	II).38	O	processo	metastático	(tipo	III)	compreende	
células	de	carcinoma	que	sofrem	conversão	fenotípica	e	adquirem	
mobilidade,	usando	o	programa	de	transição	epitélio-mesênquima,	
que	normalmente	serve	à	formação	de	fibroblastos	adultos.41
A	 transição	 epitélio-mesênquima	 tipo	 II	 está	 associada	 à	
cicatrização	do	tecido,	regeneração	e	fibrose.	Tal	evento,	ligado	ao	
reparo,	origina	fibroblastos	e	outras	células	relacionadas	ao	objetivo	
de	reconstruir	tecidos	seguidos	de	traumas	e	inflamação.	Esse	tipo	
de	transição	epitélio-mesênquima,	associada	à	inflamação,	cessa	as-
sim	que	esta	é	atenuada.41
Através	 de	 análises	moleculares,	 foi	 possível	 identificar	 a	
maioria	dos	fatores	morfogênicos	que	compreendem	uma	rede	de	
sinais	entre	o	epitélio	e	o	mesênquima,	incluindo	Bmp,	Wnt	(win-
gless),	Notch/Delta	 e	Hedgehog.42	Os	mecanismos	de	 sinalização	
de Wnt e Notch estão criticamente envolvidos na determinação da 
diferenciação	terminal	das	células	que	participam	do	reparo	cutâneo.	
Shi et al.43	realizaram	um	estudo	experimental	no	qual	foi	avaliada	
a	 participação	 destas	 vias	 de	 sinalização	 durante	 a	 cicatrização.	
Os	autores	observaram	que	o	incremento	na	atividade	de	tais	vias	
sinalizadoras	 promoveu	 o	 fechamento	 das	 feridas	 cutâneas	 nos	
espécimes	estudados	e	que	a	sua	inibição	ou	ativação	pode	afetar	a	
proliferação	de	células-tronco,	assim	como	a	diferenciação	e	migra-
ção	de	queratinócitos	e	regeneração	dos	folículos	pilosos.
Adicionalmente,	 segundo	 Sicklick	 et al.44,	 há	 hipóteses	 de	
que	os	miofibroblastos	possam	produzir	o	ligante	Hedgehog,	pro-
teína	 transmembranar	 que	 controla	 também	a	 construção	 tissular	
e	o	remodelamento,	regulando	a	viabilidade	e	atividade	migratória	
de vários tipos celulares responsivos ao referido ligante.
SINALIZAÇÃO DA VIA HEDGEHOG
Hedgehog	 (Hh)	 é	 uma	 família	 de	 moléculas	 sinalizado-
ras	 secretadas	 que	 está	 envolvida	 em	muitos	 processos,	 inclusive	
como	agentes-chave	na	padronização	de	numerosos	 tipos	de	 teci-
dos.45	Compreende	uma	 cascata	de	proteínas	que	 regula	diversos	
processos	 biológicos	 como:	 desenvolvimento	 embriológico,	
homeostase,	 tumorigênese	 e	 reparo	 de	 tecidos.	 Considerando-se	
que	o	ligante	hedgehog	pode	ser	regulador	de	angiogênese,	sua	si-
nalização	poderia	influenciar	o	remodelamento	tecidual.
O	 gene	 hedgehog	 foi	 identificado	 em	 trabalhos	 genéticos	
sobre segmentação de corpo em Drosophila melanogaster, a mosca 
da	fruta.	Os	pesquisadores	alemães	Nüsslein	e	Wieschaus,	em	1980,	
estudando	o	controle	genético	de	embriões	de	Drosophila melanogas-
ter,	identificaram	que	a	perda	de	um	gene	causava	projeções	nestes. 
46	 Tal	 fenótipo	mutante	 adquiria	uma	 forma	oval,	 com	dentículos	
desorganizados,	lembrando	um	ouriço-caixeiro	(tradução	da	língua	
portuguesa	para	hedgehog).
Os	homólogos	de	Hh	têm	sido	identificados	em	muitos	in-
vertebrados	e	vertebrados	e	se	mantêm	conservados,	desempenhan-
do	papéis	similares	vitais	no	controle	da	padronização	tissular,	dife-
renciação e proliferação celular no desenvolvimento embriológico e 
no	controle	do	comportamento	da	célula	germinativa	e	homeostase	
no adulto.47	Essa	via	é	extremamente	essencial	no	desenvolvimento,	
principalmente na formação dos membros e tubo neural.48
Muitos	 genes	 têm	 sido	 identificados	 para	 codificar	 com-
ponentes	 citoplasmáticos	 da	 maquinaria	 de	 transdução	 de	 sinal	
Hh.	Três	homólogos,	identificados	em	vertebrados,	do	gene	Hh	fo-
ram	designados	pelos	prefixos:	 Sonic	 (Shh),	 Indian	 (Ihh)	 e	Desert	
(Dhh).49,50
A	via	Hh	pode	ser	iniciada,	conforme	Omeneti	et al, por si-
nais	autócrinos,	parácrinos	ou	endócrinos.51 Os ligantes Hh são sin-
tetizados	e	sofrem	quebra	autocatalítica	para	gerar	um	fragmento	
N-terminal,	que	é	modificado	pela	adição	de	colesterol	e	palmitato,	
antes de ser liberado para o espaço extracelular.52
A	ativação	da	via	de	 sinalização	hedgehog	 é	 feita	pela	 li-
gação	de	um	dos	membros	da	 família	no	 receptor	de	doze	voltas	
na	membrana,	denominado	Patched	 (Ptch).	Este	 trabalha	associa-
do	 a	 um	 correceptor	 de	 sete	 voltas	 na	 membrana,	 denominado	
Smoothened	(Smo).53 Na	ausência	do	ligante	hedgehog,	o	receptor	
Ptch	inibe	o	correceptor	Smo,	que	fica	em	vesículas	na	base	do	cí-
lio	primário	e,	portanto,	longe	dos	fatores	de	transcrição	Gli-1,	2	e	
3 abundantes na superfície dessa organela.52	Isso	faz	com	que	Gli-
3	 seja	 transportado	 via	 microtúbulos	 até	 o	 proteassoma,	 onde	 é	
parcialmente degradado originando um fragmento Gli-3 repressor 
que	vaino	núcleo	e	reprime	a	transcrição	dos	genes-alvo	envolvidos	
na	diferenciação,	sobrevivência	e	proliferação	celular.
A	ativação	de	Smo,	através	da	inibição	mediada	por	Ptch,	
inibe	 o	 processamento	 proteolítico	 de	 Gli-2	 e	 Gli-3,	 liberando	 o	
produto de ativação transcricional.43	 Em	 contrapartida,	 quando	
acontece	 a	 ligação	 de	 Hh	 ao	 Ptch,	 ocorre	 a	 internalização	 desse	
receptor,	 liberando	 o	 correceptor	 Smo,	 que	migra	para	 o	 topo	do	
cílio	primário,	onde	ativa	a	família	Gli	de	fatores	de	transcrição.	Esta	
compreende	Gli-1,	2	e	3,	que	migram	ao	núcleo	ativando	a	transcri-
ção de genes-alvo desta via.47
As	desordens	de	desenvolvimento	na	sinalização	hedgehog	
podem	se	dar	através	da	inativação	ou	superatividade.	Teglund	&	
Tofgard48	(2010)	descreveram	que	a	ativação	inapropriada	da	sinali-
zação	hedgehog	contribui	para	vários	cânceres	e	síndromes.	Luo	et 
al.54 evidenciaram	 que	 a	 atividade	 da	 sinalização	 Sonic	 hedgehog	
(Shh)	é	necessária	para	a	cicatrização	normal	e	que,	em	camundon-
gos	com	diabetes,	tal	via	é	impedida,	sendo	que	a	aplicação	exógena	
de	Shh	acelera	a	cicatrização	por	aumentar	a	função	de	NO	(óxido	
nítrico).
A	cicatrização	cutânea	reproduz	a	maioria	dos	fenômenos	
biológicos	que	 caracterizam	este	processo	 em	diferentes	 tecidos	 e	
se constitui um excelente modelo de estudo para avaliar as múlti-
plas	fases	do	reparo	tecidual.	Estas	etapas	são	finamente	reguladas	
pelas	moléculas	sinalizadoras	produzidas	por	uma	grande	varieda-
de	de	células	presentes	na	matriz	extracelular.	Novos	estudos	são	
necessários	a	fim	de	se	detalharem	as	possíveis	interações	epitélio-
-mesênquima	que	contribuem	para	as	 transformações	dos	 tecidos	
acometidos pela lesão.q
EndErEço para corrEspondência: 
Ana Cristina de Oliveira Gonzalez
R. Waldemar Falcão, 121
Candeal 
40296-710 - Salvador - BA
Brasil
E-mail: tilafortuna@gmail.com
Como citar este artigo: Gonzalez	AC,	Costa	TG,	Andrade	ZA,	Medrado	ARAP.	Cicatrização	cutânea	-	Revisão	da	
literatura.				An	Bras	Dermatol.	2016;91(5):614-20.
620 Gonzalez ACO, Costa TF, Andrade ZA, Medrado ARAP 
An Bras Dermatol. 2016;91(5):614-20.
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