Tópicos em Toxicologia Geral

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Aula I: Toxicologia Geral 
 
 
Professora: Greicy Michelle M. Conterato 
Universidade Comunitária da Regiâo de Chapecó 
Área: Ciências da Saúde 
Curso: Medicina 
Disciplina: Saúde do Adulto e do Idoso II 
Módulo: Toxicologia 
Programa da disciplina 
• Introdução à toxicologia: 
– Toxicologia e áreas de atuação; Fases da Intoxicação; Toxicocinética; 
Toxicodinâmica. 
 
• Toxicologia de medicamentos: 
– Monitorização terapêutica e Intoxicações por 
medicamentos: 
• paracetamol, salicilatos, antibióticos, imunossupressores, dipirona, 
broncodilatadores, digoxina, colchicina, 
• neuropsicofármacos: barbitúricos, benzodiazepínicos, 
anticonvulsivantes e antipsicóticos 
 
 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Programa da disciplina 
• Toxicologia Social  Drogas de abuso: 
– Estimulantes (cocaína, anfetaminas); 
– Depressores (opiáceos e opióides); 
– Perturbadores do SNC (canabinóides, anticolinérgicos, ecstasy, 
ketamina, LSD-25); 
– Club Drugs, Date-rape Drugs. 
 
• Toxicologia Ocupacional: Metais e Praguicidas 
– Chumbo; Cádmio; Mercúrio; Arsênio; 
– Praguicidas: Inibidores da Colinesterase, Piretrinas e Piretróides e 
Herbicidas. 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Toxicologia 
• Origem da palavra grega 
 
 “toxikon” – veneno das flechas 
 “logos” – estudo de 
 
“toxikos” - arco 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Toxicologia 
 
É a ciência que estuda os efeitos nocivos 
produzidos por substâncias químicas 
sobre os organismos vivos em condições 
específicas de exposição. 
 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Toxicologia 
 O Toxicologista avalia: 
 
Ocorrência; 
Incidência; 
Natureza; 
Mecanismos; 
Fatores de risco. 
 
 
Leves 
Moderados 
Graves 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Critérios para a caracterização do efeito 
NOCIVO ou TÓXICO: 
 
Exposição prolongada  transtornos funcionais e/ou da 
capacidade do organismo em compensar nova sobrecarga; 
 
↓ capacidade do organismo em manter a homeostasia; 
 
↑ Suscetibilidade aos efeitos tóxicos de fatores 
ambientais. 
 
 
 
INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Agente tóxico 
 
 
Toxicante 
 
 
Xenobiótico 
 
Dano ao organismo 
 Disfunções 
 
 
 
Morte 
Aspecto qualitativo (CCl4) x quantitativo 
(Cloreto de vinila, toxina botulínica, etc) 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Aplicação da toxina 
botulínica em doses baixas 
Uso do selênio 
Paracelsus, 1493 - 1541 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
“Toda substância é tóxica, não há nenhuma 
que não seja tóxica; 
 é a dose que diferencia 
 uma substância tóxica e um 
medicamento.” 
Outras condições : 
Vias de introdução; 
Dose, frequência, duração 
da exposição. 
 QUANTO À ORIGEM 
 
Naturais Minerais 
 Vegetais 
 Animais 
Sintéticos Dioxina 
 DDT 
QUANTO À FORMA 
 
Sólido 
Líquido 
Gasoso 
Vapor 
Radiação 
QUANTO AO ÓRGÃO-ALVO 
 
Hepatotóxicos 
Neurotóxicos 
Nefrotóxicos 
Cardiotóxicos 
 
QUANTO AO EFEITO 
 
Mutagênicos 
Carcinogênicos 
Embriofetotóxicos 
QUANTO AO USO 
 
Praguicidas 
Solventes 
Alimentos 
Medicamentos 
Matéria-prima 
Classificação dos 
Toxicantes 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Classificação dos agentes tóxicos 
• Gases tóxicos: 
– Irritantes; 
– Asfixiantes. 
 
• Compostos voláteis: 
– Solventes; 
– Metanol; 
– Etanol. 
• Orgânicos não voláteis: 
– Fármacos; 
– Drogas; 
– Agrotóxicos. 
• Inorgânicos: 
– Metais pesados. 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Veneno 
Substância química ou mistura 
de substâncias que causa 
intoxicação ou morte com 
baixas doses. 
 
Termo usado para designar 
substâncias provenientes de 
animais: cobras, abelhas, ... 
(AUTODEFSA ou PREDAÇÃO). 
 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
Toxina 
 moléculas protéicas de origem natural 
(microorganismos, plantas, animais) causam 
efeitos tóxicos. 
 
 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
 Droga 
Substância química  modificação dos 
processos fisiológicos ou patológicos  com 
ou sem benefícios à saúde. 
Cannabis sativa 
Analgesia, 
relaxamento 
muscular, sedativo. 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
 Droga 
 
Efeito benéfico Efeito tóxico 
FARMACOLOGIA TOXICOLOGIA 
Fármaco Agente tóxico 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
 Antídoto 
 
Antagonismo 
 
 
Exemplos: 
 
n-acetilcisteína x paracetamol; 
Quelantes x metais pesados; 
Oximas x praguicidas organofosforados. 
 
 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
 Toxicidade 
 
Capacidade inerente a uma substância química de produzir 
EFEITO NOCIVO sobre um organismo vivo “CASCATA 
DE EVENTOS”: 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Exposição Distribuição Biotransfor
mação 
Interações c/ 
biomoléculas 
EFEITO 
NOCIVO 
ATENUAÇÃO: 
Excreção 
Reparo 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
 
 
Fatores que interferem na toxicidade de um 
agente tóxico: 
 
• Idade, genética, gênero, dieta, condição fisiológica 
ou estado de saúde do organismo. 
 
 Toxicidade aguda; 
Toxicidade subaguda; 
Toxicidade subcrônica; 
Toxicidade crônica. 
Outros conceitos importantes em Toxicologia: 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Toxicidade x Risco 
• Risco  Probabilidade estatística de uma 
substância química de provocar efeitos 
nocivos. 
Assim: Uma substância química pode ter elevada 
toxicidade e baixo risco de causar intoxicações 
nas condições em que é utilizada!! 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
Ação tóxica  atividade sobre as 
estruturas teciduais  MECANISMO DE 
AÇÃO. 
 
Intoxicação  manifestação dos efeitos 
tóxicos  alterações bioquímicas  
desequilíbrio fisiológico. 
 
– Sinais, sintomas ou exames laboratoriais. 
1. INTRODUÇÃO À TOXICOLOGIA 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE DE 
UMA SUBSTÂNCIA QUÍMICA 
 Análise dos dados toxicológicos de uma substância 
ou composto químico, com o objetivo de classificá-lo; 
 
 O objetivo é saber se há risco ou perigo! 
Risco x Perigo 
• TODAS as substâncias são potencialmente 
tóxicas, assim como TODAS podem ser 
usadas de forma segura. 
 
•  Condições de exposição < limites de 
tolerância; 
 
•  Quando não for possível  EVITAR a 
exposição. Ex: metais pesados 
 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
2. AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
• A toxicidade depende dos seguintes 
fatores: 
• Propriedades físico-químicas da 
substância; 
• Condição da exposição; 
• Susceptibilidade do sistema biológico. 
2. AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
Fatores a serem investigados 
1.Informações preliminares da substância; 
 
2.Determinar toxicidade aguda, sub-crônica e crônica; 
 
3. Avaliar a capacidade mutagênica, carcinogênica e 
teratogênica; 
 
4. Determinar a toxicocinética; 
 
5. Avaliar possíveis efeitos tópicos e reações alérgicas. 
 
2. AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
 
 
Caracterização química: 
 
- Conhecimento da substância que será submetida ao 
estudo de toxicidade  CARACTERIZAÇÃO 
ESTRUTURAL. 
 
- Conhecimento quali e quantitativo das impurezas; 
 
- Determinação de propriedades físico-químicas. 
1. INFORMAÇÕES PRELIMINARES: 
2. AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
 Determinação de propriedades físico-químicas: 
 
 COR, ODOR; 
 PF e PE; 
 Pressão de vapor; 
 Densidade; 
 Viscosidade; 
 Solubilidade e volatilidade 
1. INFORMAÇÕES PRELIMINARES: 
2. AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
1. INFORMAÇÕES PRELIMINARES: 
Importância dessas determinações: 
 
 Orientar quanto aos solventes, dissolução da amostra 
e via de administração. 
 
 Comportamento da substância no ambiente 
(distribuição - ÁGUA, AR ou SOLO? - e ecossistema 
mais provavelmente afetado). 
 
 Sempre que possível  incluir nessa fase dados 
relativosaos possíveis níveis de exposição da 
população à substância. 
2. ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA 
 Efeito tóxico testado em animais: 
 
 Curto período: cerca de 24 horas; 
 
 Única ou múltiplas exposições (potência ou efeitos 
cumulativos); 
 
 Restrita a uma substância; 
 
 Testar em diferentes espécies/linhagens e ambos os 
sexos; 
 
 Qualquer via de administração. 
 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
2. ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
OBJETIVOS: 
 
 Caracterizar a relação dose-resposta  cálculo da DL50  
Parâmetro de toxicidade aguda (RELATIVA); 
 
 Caracterizar a CL50  testes de LETALIDADE por 
inalação ou em indivíduos de meio aquático; 
 
Identificar mecanismos de ação; 
 
Determinar órgãos ou sistemas alvos  testes anatomo-
patológico. 
 
Determinar se os efeitos são reversíveis. 
 
 
Qual é o significado da DL50? 
Após administração oral 
de 1,5 g de AAS por kg 
de peso animal... 
...50% da população 
morre ou existe a 
chance de 50% dos 
organismos morrerem. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
2. ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
Dose letal provável para humanos 
Toxicidade Dose, mg/kg de peso 
1. Praticamente não tóxica > 15 000 
2. Ligeiramente tóxica 5000 - 15 000 
3. Moderadamente tóxica 500 - 5000 
4. Muito tóxica 50 - 500 
5. Extremamente tóxica 5 - 50 
6. Super tóxica < 5 
 
Rodrick, J.V. Calculated risks. 1994 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
DL50 - Dose letal 50 
• DL50 aproximada de alguns agentes químicos: 
 
Casarett & Doll`s 1991- capítulo 2 
AGENTE DL50 (mg/kg) 
Etanol 10.000 
Cloreto de sódio 4.000 
Sulfato ferroso 1.500 
Morfina 900 
Estricnina 2 
Nicotina 1 
Dioxina (TCDD) 0,001 
Toxina botulínica 0,00001 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
• Concentração do agente tóxico presente na 
atmosfera necessária para matar 50% dos 
animais em estudo. 
CL50 - Concentração letal 50 
Resumindo: 
DL50  mg/kg peso corporal 
CL50  mg/L de ar no ambiente 
de teste 
2.2 TOXICIDADE SUBCRÔNICA 
 Efeito tóxico em animais produzidos por: 
 
 
 Exposições diárias repetidas em um período limitado 
de tempo (maior do que 21 dias, mas menor do que 
90 dias). 
 
 
 Qualquer via de administração (geralmente ORAL); 
 
 
 Animais: duas espécies (uma NÃO ROEDORA), 
utilizando pelo menos 3 doses. 
 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
2.2 TOXICIDADE SUBCRÔNICA 
 Examinar os animais ao menos uma vez ao dia quanto à: 
 
 Consumo da ração; 
 
Alteração do peso, cor e textura dos pêlos; 
 
Anormalidades motoras e comportamento; 
 
 Após o término da exposição  sacrificar e 
retirar os órgãos; 
 
 Avaliações bioquímicas no sangue e urina. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
2.2 TOXICIDADE SUBCRÔNICA 
 Objetivos: 
 
 Determinar níveis nos quais não se observam efeitos 
tóxicos: 
 
 
 Identificar e caracterizar os órgãos afetados e a 
severidade após as exposições repetidas. 
 
 
 Se o efeito após o tempo de tratamento  efeito 
devido ao acúmulo da substância ou não??? 
 
 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
2.2 TOXICIDADE SUBCRÔNICA 
 Objetivos: 
 
 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
 Se os efeitos são reversíveis  determinar 
tempo de observação pós tratamento. 
 
 
 Definir doses para estudos de toxicidade 
crônica. 
2.3 TOXICIDADE CRÔNICA 
 Efeito tóxico após repetidas exposições por um longo 
período: 
 
 Geralmente durante toda a vida do animal, ou > 80% do 
tempo de vida; 
 
 Testes realizados por um período de 3 meses a 1 ano; 
 
 
 Fornece informações acerca de toxicidade cumulativa 
e/ou carcinogênica,mutagênica e teratogênica. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
Após a determinação dos índices de toxicidade da 
substância química, deve-se: 
3. Avaliar a capacidade mutagênica, 
carcinogênica e teratogênica; 
 
4. Determinar a toxicocinética; 
 
5. Avaliar possíveis efeitos tópicos e reações 
alérgicas. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
3. AVALIAÇÃO TOXICOCINÉTICA 
TOXICOCINÉTICA: 
 
É a determinação e quantificação da 
absorção,distribuição, biotransformação 
e excreção, em função do tempo, de um 
agente tóxico. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
Doses 
Agente 
químico 
 
 
 
Exposição 
Entrada no 
organismo 
 
 
Toxicocinética: 
Absorção 
Distribuição 
Biotranformação 
Eliminação 
Toxicodinâmica: 
Interação do 
agente químico-receptor, 
no órgão 
Efeito 
 
 
 
Dérmica, 
Digestiva 
Respiratória 
 
 
 
Secundária: 
Parenteral: IM, EV 
mucosas 
FASES DA UMA INTOXICAÇÃO 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE 
3.1. Exposição 
 
• É uma medida do contato entre o 
agente químico e o organismo, é 
função da concentração e do tempo. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE - TOXICOCINÉTICA 
3.1.1 Tipos de Exposição 
• A) De curta duração ou aguda: 
 
• Uma ou várias exposições, em um 
período de 24 horas ou menos; o 
agente químico é rapidamente 
absorvido e produz efeito agudo, 
intoxicação. 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE - TOXICOCINÉTICA 
 
• Produz-se por quantidades pequenas, 
durante períodos longos; 
 
 Os efeitos podem aparecer de imediato, 
depois de cada exposição ou produzir 
efeitos crônicos (carcinógenos). 
3.1.1 Tipos de Exposição 
 B) Exposição em longo prazo 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE - TOXICOCINÉTICA 
Ser humano 
Alimentos 
Medicamentos 
(via oral, im, 
iv) 
 
Exposição 
ocupacional 
(oral, dérmica, 
respiratória) 
 Ar 
Água 
Exposição 
 ocasional 
(acidentes, uso de 
cosméticos) 
1
.2
 F
o
n
te
s 
d
e 
ex
p
o
si
çã
o
 
Exposição ambiental X Exposição ocupacional 
 Exposição 
ambiental 
Exposição 
ocupacional 
 
População Crianças, adultos. 
anciãos, enfermos, 
hipersuscetíveis 
 
Adultos saudáveis 
Tempo 24 horas 8 h/ 5 dias, semana 
Agente químico Mistura, 
baixas concentrações 
Agentes 
desconhecidos, 
concentrações baixas 
Agente químico único 
Misturas conhecidas 
Concentrações altas 
 
 
 
 
 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE - TOXICOCINÉTICA 
3.2. Absorção 
• A absorção implica que a 
substância química atravesse as 
membranas biológicas. 
 
• MECANISMOS e VIAS. 
 
 
AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE - TOXICOCINÉTICA 
Fonte: Repetto, 1997 
3.2.1 Mecanismos de absorção de xenobióticos – 
Transporte através das membranas 
Composição da membrana 
 
 3.2.1 Transporte através da membrana 
 Transporte passivo 
A) Difusão simples 
 B) Filtração 
Transportes especializados 
  A) Transporte ativo 
  B) Difusão facilitada 
  C) Endocitose 
 
 Transporte Passivo 
A) 
Membrana 
lipídica 
intracelular extracelular 
Toxicante       Toxicante 
Substâncias de natureza ácida atravessam mais 
facilmente a membrana em pH ácido. 
Fatores interferentes: Lipossolubilidade, Coef. O/A, concentração e 
ionização do agente químico (depende do pH do meio). 
• depende do tamanho, carga e forma das partículas 
 
B) Filtração 
extracelular intracelular 
Toxicante      Toxicante 
membrana 
celular 
Transporte Passivo 
A) Transporte Ativo 
 Requer um “transportador” 
 
 Realiza-se contra gradiente de concentração 
 
 Implica gasto de energia (ATP) 
 
 Utilizado apenas por substâncias de peso 
molecular elevado, hidrossolúveis ou ionizadas 
 
 Mecanismo utilizado por ácidos e bases fortes 
Transporte Especializado 
 A) Transporte ativo 
Líquido extra-celular 
Citoplasma 
Sítios de 
fixação de 
K+ 
Bomba K+/ Na+ 
Sítios de 
fixação 
de Na+ 
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html 
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html 
Exemplos de transportadores no transporte ativo: 
 
 
Mdr1/P-gp: Glicoproteína P  intestino, pulmões 
e placenta; 
 
Mrp: Proteínas multirresistentes a drogas  
Resistência aos fármacos!!!. 
 
 
 
 
 
B) Difusão facilitada 
  a favor de um gradiente de concentração; 
 
•  depende de transportador que torna a 
substância a ser transportada solúvelem lipídios. 
 
Ex: glicose, íons 
 
 
Líquido extra-
celular 
Partícula insolúvel em 
lipídios 
Proteína transportadora 
Citoplasma 
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html 
B) Difusão facilitada 
 
 
Exemplos de transportadores na 
difusão facilitada: 
 oatp: Polipeptídeo Transportador de Ânions 
Orgânicos: 
 Transportam ânions orgânicos, cátions e comp. 
neutros; 
 Captação hepática de xenobióticos. 
 oat: Transportador de ânions orgânicos (RINS); 
 oct: Transportador de cátions orgânicos (RINS e 
FÍGADO) 
 
 
 
• Ocorre por quebra da tensão superficial de vacúolos 
e formação de vesículas fagocíticas ou 
pinocíticas 
 
Ex: proteínas de alto peso molecular, 
material particulado nos alvéolos. 
 C) Endocitose 
 
 
Líquido extra-celular 
Citoplasma 
Membrana 
Fonte: http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/index.html 
 C) Endocitose 
2. Absorção 
• Via Dérmica: dificultada pelo extrato córneo 
 Mecanismo: 
TRANSPORTE PASSIVO 
 
 Absorção de drogas com 
alto coeficiente de partição 
O/A; 
 Efeitos locais ou 
sistêmicos. 
3.2.2 Vias de absorção 
“BARREIRA” 
• Via Respiratória: 
 Caminho; 
 
Efeitos locais (irritação e/ou 
inflamação das vias aéreas 
superiores) ou sistêmicos; 
 
Tipos de xenobióticos: 
 
GASES e VAPORES; 
 
 AEROSSÓIS e PARTÍCULAS. 
 
 
3.2.2 Vias de absorção 
GASES E VAPORES 
 
HIDROSSOLÚVEIS E 
REATIVOS: Conchas nasais 
 “depurador”. 
 
 
LIPOSSOLÚVEIS  
Coeficiente de partição 
SANGUE/GÁS  é uma 
CONSTANTE de cada gás!!! 
 
3.2.2 Vias de absorção 
ABSORÇÃO PULMONAR DE GASES E 
VAPORES 
• Solubilidade no sangue: 
 
Medida pelo coeficiente 
SANGUE/GÁS 
 
 
• Fatores limitantes da absorção: 
 gases com baixo coef. partição sangue/gás  POUCO 
SOLÚVEIS  taxa de transferência p/ o sangue 
dependerá da CIRCULAÇÃO (perfusão). 
 gases com alto coef. Partição sangue/gás  MUITO 
SOLÚVEIS  taxa de transferência dependerá da 
RESPIRAÇÃO (VENTILAÇÃO). 
 
Alvéolos 
Partículas > 5 µm  REGIÃO 
NASOFARÍNGEA  remoção mecânica ou 
TRATO DIGESTIVO (INSOLÚVEIS) ou 
DISSOLUÇÃO NO MUCO  FARINGE OU 
ABSORÇÃO PELO EPITÉLIO NASAL. 
Partículas 1-5μm  REGIÕES 
TRAQUEOBRONQUIAIS  remoção 
mucociliar ou TRATO DIGESTIVO. 
Partículas < 1μm  ABSORÇÃO 
ou REMOÇÃO: 
 MUCOCILIAR; 
FAGOCITOSE; 
REMOÇÃO VIA LINFA. 
ABSORÇÃO PULMONAR DE AEROSSÓIS E 
PARTÍCULAS 
3.2.2 Vias de absorção 
•Via oral: 
Absorção: 
estômago ou 
intestino 
 
 
Barreira  
mucosa do trato 
digestivo 
 
 
DIFUSÃO PASSIVA, 
FILTRAÇÃO E DIFUSÃO 
FACILITADA 
3.2.2 Vias de absorção 
•Via oral: 
Fatores interferentes: 
 
•Irrigação local; 
 
•Características anatômicas; 
 
•Dependência de transportador (Ca, Fe); Competição por 
transportador; 
 
•Propriedades físico-químicas do xenobiótico (coeficiente 
de partição óleo-água); 
 
•Variação do pH do meio. 
 
Grau de ionização do toxicante 
• valores de pKa 
• pH do meio 
•(plasma, estômago, intestino, urina, etc.) 
 
Como o pH do meio interfere na 
absorção? 
 
 
PASSAGEM DE UM COMPARTIMENTO A 
OUTRO SEGUNDO O pH 
pH alto pH baixo 
BASES 
FRACAS 
ÁCIDOS 
FRACOS 
Fonte: Repetto, 1997 
M 
E 
M 
B 
R 
A 
N 
A 
•Variação do pH do meio; 
•Metilmercúrio; 
•Organoclorados; 
•Arsênio orgânico. 
4. Distribuição 
• É o transporte dos xenobióticos do sangue e linfa 
para os tecidos-alvo. 
 
 Circulação 
sangüínea e 
linfática 
Espaço 
extracelular 
(interstício) 
Fluído 
intracelular 
Sítios de 
ação no 
tecido 
Mb celular 
Intensidade e 
tempo de ação 
Concentração do 
xenobiótico nesses 
sítios 
3. Distribuição 
 
• Fatores importantes na distribuição: 
3.1 Fluxo sangüíneo e linfático; 
3.2 Propriedades físico-químicas do xenobiótico; 
3.3 Complexação com proteínas do plasma; 
3.4 Volume de distribuição; 
3.5 Barreiras biológicas. 
 
• 4.1 Fluxo sangüíneo e linfático: 
• ↑fluxo  distribuição mais rápida 
• ↓ fluxo  distribuição mais lenta 
 
4. Distribuição 
*** Órgãos de maior irrigação x órgãos de depósito. 
Ex: Chumbo, anestésicos e praguicidas lipofílicos. 
• 4.2 Propriedades físico-químicas do 
xenobiótico: 
 
– Lipossolubilidade; 
 
– Afinidade com o tecido  DEPÓSITO DO 
XENOBIÓTICO. 
3. Distribuição 
• 4.3 Complexação com proteínas plasmáticas 
4. Distribuição 
• 4.3 Complexação com proteínas plasmáticas 
 
– Albumina (fármacos de caráter ácido – barbitúricos) 
– α- glicoproteína ácida (fármacos de caráter básico – 
imipramina) 
– Β-globulina (esteróides); 
– Lipoproteínas  substâncias lipossolúveis de caráter 
básico. Ex: anestésicos locais, clorpromazina, 
imipramina, ... 
 
– *** Competição entre xenobióticos pela ligação 
às proteínas plasmáticas e DOENÇA HEPÁTICA. 
4. Distribuição 
• 4.4 Volume de distribuição 
 
• É a extensão da distribuição de uma substância 
nos tecidos ou órgãos. 
 
 
• Unidade: ml ou L/kg 
4. Distribuição 
• 4.4 Volume de distribuição 
 
4. Distribuição 
Droga VD 
Varfarina 8L 
Teofilina, 
Etanol 
30L 
Cloroquina 15000L 
http://pt.wikipedia.org/wiki/Varfarina
http://pt.wikipedia.org/wiki/Teofilina
http://pt.wikipedia.org/wiki/Etanol
http://pt.wikipedia.org/wiki/Cloroquina
• 4.5 Barreiras biológicas 
 
– Hematoencefálica 
– Placentária 
4. Distribuição 
Passagem 
SELETIVA de 
xenobióticos 
 
Barreira Hematoencefálica: 
 - Células do endotélio justapostas; 
-Bainha de astrócitos; 
-Presença de carreadores mdr; 
-Baixa [proteínas] no fluido 
intersticial limita passagem de 
compostos insolúveis em água. 
-PASSAGEM SELETIVA DE: 
 
•Drogas Lipossolúveis  ↑ Elevado 
coeficiente de partição óleo/água 
(Barbitúricos e Anestésicos Gerais); 
 
• Tamanho molecular reduzido (Álcool); 
 Barreira para tratamentos, mas 
proteção contra tóxicos!!! 
 
Barreira Placentária 
 Vasos sanguíneos do feto – Revestido por 
uma única camada de células (Trofoblasto); 
• Maioria das drogas  Retardo na 
transferência para o feto. 
Características gerais da transferência: 
• Difusão passiva; 
• PRESENÇA DE TRANSPORTADORES 
ATIVOS E BIOTRANSFORMAÇÃO. 
• Difusão limitada de fármacos 
hidrossolúveis; 
• Equilíbrio Mãe-Feto – 10 a 15 min. 
• Drogas lipossolúveis; 
• Drogas apolares; 
• Baixo peso molecular; 
• Ex. Hipnóticos, A.Gerais, Álcool, Morfina, 
Heroína. 
– Toxidade sobre o feto 
• Talidomina – Membros deformados; 
• Anticoagulante – Hemorragia fetal e 
neonatal; 
• Tetraciclinas – Dentição anormal; 
• Sulfonamidas – Icterícia neonatal. 
5. Biotransformação 
• As alterações que ocorrem com os xenobióticos 
(estrutura química), através de processos 
bioquímicos dentro dos organismos vivos. 
 
• Compostos lipofílicos  hidrofílicos 
 
• Biotransformação  metabólitos 
↑ excreção 
5. Biotransformação 
• Reações de Biotransformação 
 
• Fase 1  oxidação, redução e hidrólise 
– Sistema P 450, esterases e amidases (inespecíficas) 
 
• Fase II  Reações de síntese, conjugação 
– Sintetases e Transferases 
Inativação 
ou 
bioativação 
Local de biotransformação: fígado, pulmões, rins, 
adrenais, pele e mucosa gastrintestinal. 
Metabolismo de 
1◦ passagem 
• Fase 1: 
 
• Citocromo P450, NADPH citocromo P-450 redutase e 
Citocromo b5 redutase. 
• São fixas aos fosfolipídios de membranas ou no retículo 
endoplasmático (microssomas). 
 
• Esterases (acetilcolinesterase), amidases e desidrogenases. 
– Citosol das células hepáticas e demais tecidos. 
5. Biotransformação: 
Localização das enzimas de biotransformação: 
 
5. Biotransformação: 
Localização das enzimas de biotransformação: 
 
• Fase 2: enzimas citosólicas 
 
• Reações de biotransformação são: 
– Glicuronidação (RE), sulfatação, acetilação, metilação, 
conjugação com glutationa (síntese do ácido mercaptúrico) e 
conjugação com aminoácidos (glicina, taurina e ácido glutâmico). 
 
• Primeira etapa: Síntese do doador de grupo químico 
SINTETASE. 
 
• Segunda etapa: Transferência do grupo  
TRANSFERASES 
5. Biotransformação: 
Fatores que modificam a biotransformação: 
 
• Fatores internos: 
• Espécie/raça; 
• Fatores genéticos  acetilação da isoniazida; 
• Sexo (o teor de citocromo P 450 é 40% maior em ratos machos do que 
em fêmeas  hepatotoxicidade > do CCl4 em machos); 
• Idade; 
• Estado nutricional: 
– aumento do tempo de sono induzido por hexobarbital em ratos 
desnutridos. 
– Jejum de um dia  aumento da toxicidade hepática por 
paracetamol e bromobenzeno. 
• Estado patológico  doenças hepáticas. 
Fatores externos: 
 
Indução enzimática (fenobarbital; rifampicina versus 
varfarina); 
 
Inibição enzimática (organofosforados sobre a 
acetilcolinesterase); 
5. Biotransformação: 
Fatores que modificam a biotransformação: 
 
5. Excreção 
Excreção é o processo pelo qual os 
xenobióticos são removidos do 
organismo de forma quimicamente 
inalterada ou na forma de metabólitos. 
 
5. Excreção 
Vias principais de excreção: 
 
Renal: 
Filtração glomerular (até 60kDa); 
Excreção tubular por difusão passiva (lipossolúveis); 
Secreção tubular ativa (xenobióticos ligados a 
proteínas). 
 
Fecal: compostos não absorvidos, excreção biliar 
(metabolismo de primeira passagem e circulação 
enterohepática), Parede e flora intestinais (favorece mais a 
reabsorção). 
 
Ar exalado: vapores e gases  princípio da medição do 
etanol 
 
INGESTÃO INALAÇÃO ENDOVENOSA 
INTRAPERITONIAL 
TRATO 
GASTROINTESTINAL 
PULMÃO 
FÍGADO 
BILE 
FEZES 
SUBCUTÂNEA 
INTRAMUSCULAR 
DÉRMICA 
LíQUIDO 
EXTRACELULAR 
GORDURA 
RIM PULMÃO 
BEXIGA 
URINA 
ALVÉOLO 
AR EXPIRADO 
ÓRGÃOS 
SECRETORES 
SECREÇÕES 
ÓRGÃOS 
TECIDO OSSO 
Vias de absorção, distribuição e eliminação de agentes tóxicos no 
organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996) 
Sangue e Linfa 
Vena 
porta