Antibióticos: Mecanismos e Resistência

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ANTIBIÓTICOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Inibição da síntese da parede celular. 
→ Inibição da síntese proteica. 
→ Inibição da replicação e transcrição de DNA. 
→ Danos à membrana plasmática. 
→ Inibição da síntese de metabolitos essenciais. 
- Bacteriostáticos vs bactericida (resumo de anti-microbianos). 
EXEMPLO DE ANTAGONISMO 
- Bacteriostático Tetraciclina (inibe a síntese proteica) → interfere negativamente (antagonismo) no bactericida 
Penicilina (inibe a síntese da parede celular). 
- Como não há síntese proteica, não irá haver replicação, consequentemente não necessita da inibição da síntese da 
parede celular. Logo, o mecanismo da Penicilina não é efetivo (como se não tivesse sido adm.). 
- Exemplo de antibióticos bactericidas e bacteriostáticos (tabela Golan). 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
→ Inibidores das topoisomerases (Quinolonas): 
- Mecanismo de ação: inibição das topoisomerases (p. ex. DNA girase – replicação do DNA bacteriano). 
- Bactericidas – nas concentrações disponíveis no mercado (concentração mais elevada, o comprometimento vai além 
de barrar a replicação, havendo quebras no DNA bacteriano → apoptose) ou bacteriostáticos (concentrações mais 
baixas, barra a replicação)? 
- Principais fármacos (atual): Ácido nalidíxico, Norfloxacino, Ciprofloxacino, Levofloxacino, Moxifloxacino. 
- Amplo espectro de ação: infecções urogenitais (principal uso), respiratórias e gastrintestinais comuns. 
→ Aspectos farmacocinéticos (Quinolonas): 
- Pode haver menor absorção oral adm. com antiácidos. 
- Metabolismo hepático. 
- Excreção renal. 
- EA: alterações gastrintestinais, tonturas e cefaleia. 
→ Mecanismos de resistência as Quinolonas: 
- Mutações cromossômicas → produzir topoisomerases que tem alterações no sítio de ligação das quinolonas, 
impedindo o fármaco de se ligar e ser efetivo. 
- Alterações na expressão de porinas (poros inseridos que mantém uma comunicação entre o meio externo e 
intrabacteriano – importantes para trocas; alguns fármacos utilizam as porinas para entrar na bactéria) e bombas de 
efluxo (põe o fármaco para fora). 
- Staphylococcus aureus (normalmente não é prescrito Quinolona para esse tipo de infecção). 
→ Inibidores da transcrição (Ex. Rifampicina): “Tuberculostáticos” 
- Mecanismo de ação: inibição da enzima RNA-polimerase (transcrição bacteriana – importante na síntese de 
proteínas). 
- Bactericida (por ação desse fármaco, há quebra no material genético → apoptose). Dependente do TEMPO (não 
depende da concentração). 
- Alta seletividade contra enzima bacteriana. 
→ Aspectos farmacocinéticos (Rifampicina): 
- Ampla distribuição (incluindo LCR – chega no líquido cefalorraquidiano). 
- Coloração laranja em certos fluidos biológicos (urina, suor, lágrimas, leite). 
- Meia vida de eliminação: 1 a 5h. 
- Há indução de enzimas microssomais, pode influenciar no metabolismo de outros fármacos, como glicocorticoides, 
opioides e varfarina (acelera o metabolismo destes fármacos – ajuste de dose). 
- Excreção biliar e renal. 
- EA: erupções cutâneas, febre, distúrbios GI e lesão hepática com icterícia (bilirrubina - raro). 
→ Inibidores da tradução (Ex: Aminoglicosídeos, Tetraciclina, Cloranfenicol): 
- Ribossomo 70S: alguns fármacos se ligam a subunidade 50S e outros a subunidade 30S. 
- Seletividade: pode afetar os ribossomos de mamíferos → EA. 
 
→ Antimicrobiano dirigidos contra a subunidade ribossômica 30S (Ex: Aminoglicosídeos): 
- Mecanismo de ação: interfere na produção de proteínas (proteínas afuncionais ou com função inadequada), através 
da leitura incorreta do RNA. 
- Ação depende da concentração: 
 
- Bactericida (o único inibidor da tradução que é bactericida) – Modelo de Davis – depende da [ ] de fármaco dentro 
da bactéria (devido a alterações na formação de proteínas [proteínas inadequadas – motivo de ser bactericida], estas 
são utilizadas para formação das porinas, facilitando a entrada do fármaco, formando buracos na parede bacteriana, 
havendo uma desestabilização da membrana, fazendo com que a bactéria se desintegre). 
- Principais fármacos: Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Obramicina, Paromomicina, Gentamicina, Netilmicina, 
Amicacina. 
→ Características farmacocinéticas: 
- Baixa biodisponibilidade oral (adm. em jejum). 
- Meia vida de eliminação: 2 a 3h. 
- Atravessam a placenta (cuidado gestantes!). 
-50 – 60% eliminado de forma inalterada (metabolismo do fármaco não é tão intenso). 
- EA (muito graves): ototoxicidade (pode levar a perda da audição), insuficiência renal e bloqueio neuromuscular. 
Consequência de comprometimento a nível mitocondrial. 
→ Mecanismo de resistência aos Aminoglicosídeos: 
- Inativação dos Aminoglicosídeos (enzimas que o inativam). 
- Entrada dificultada do fármaco na bactéria. 
- Alvo resistente à ligação do fármaco (bactéria passa a produzir ribossomos com alterações no sítio de ligação do 
fármaco). 
→ Antimicrobiano contra a subunidade ribossômica 30S (Ex. Tetraciclina): 
- Mecanismo de ação: impedem a adição de aminoácidos (impede a síntese proteica). 
- Bacteriostáticos. 
- Elevada seletividade do fármaco na bactéria, devido ao acúmulo nas bactérias (EA menos graves que 
Aminoglicosídeos). 
→ Aspectos farmacocinéticos: 
- Absorção irregular (VO – jejum). 
- Quelantes de íons (se liga fortemente a íons como cálcio, magnésio e ferro) – atenção para a adm. com alimentos, 
pois a tetraciclina rapta o cálcio e compromete a absorção do fármaco, havendo uma concentração subterapêutica. 
- Excreção: renal e biliar. 
- Depósito tecidual (ósseo - cárie). Evitar adm. em crianças em fase de crescimento, devido ao comprometimento do 
processo de calcificação. 
- EA: gastrintestinais, toxicidade renal, depósito em ossos e dentes, fotossensibilidade, hipertensão, anemia e 
trombocitopenia. 
Baixa [ ] – Leitura incorreta do RNA (proteína com aa. incorretos). 
Alta [ ] – Mecanismo ? (inibição completa da síntese proteica). 
 
→ Mecanismo de resistência: 
- Aumento do efluxo ou redução do influxo do fármaco na bactéria. 
- Interferência na ligação entre fármaco e ribossomo. 
- Inativação do fármaco por enzimas. 
→ Antimicrobianos contra subunidade ribossômica 50S (Ex. Cloranfenicol): 
- Mecanismo de ação: inibe a formação de ligações peptídicas. 
- Bacteriostáticos. 
→ Características farmacocinéticas: 
- Boa absorção por via oral (mais utilizado em uso tópico devido a gravidade dos EAs). 
- Amplamente distribuído nos líquidos corporais (p. ex. LCR). 
- Meia vida de eliminação: 2h. 
- Excreção renal. 
→ EA: 
- Mecanismo fundamental: inibição da síntese proteica mitocondrial (responsável pelos EAs). 
- Síndrome do bebê cinzento (crianças tem metabolismo imaturo): vômito, hipotermia, angústia respiratória, flacidez, 
pigmentação cinzenta, acidose respiratória. 
- Pancitopenia (raro). 
→ Mecanismo de resistência ao Cloranfenicol: 
- Inativação enzimática (gene transportado por plasmídeos – mais grave – maior facilidade de disseminação). Gram-
negativas já apresentam de forma constitutiva essas enzimas que inibem o Cloranfenicol. 
→ Antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular bacteriana - Beta-lactâmicos (Ex: Penicilina): 
- Bactericidas. 
- Mecanismo de ação: inativação de enzimas transpeptidases (formam a parede bacteriana – mureína [> Gram-
negativas]). 
- Anel beta lactâmico (Penicilinas e Cefalosporinas). 
- Exemplo de antimicrobiano beta-lactâmico: Penicilina. 
→ Características farmacocinéticas: 
- Vias de administração (VO, VI e VIM). 
- Ampla distribuição (líquidos corporais, cavidades corporais, articulações, bile, saliva e leite). 
- Excreção renal. 
- EA: reações de hipersensibilidade (mais grave) e alterações gastrintestinais (diarreia, náuseas). 
- EA mais graves: anafilaxia – broncoespasmo, angiodema e/ou colapso cardiovascular, urticária, erupção 
medicamentosa morbiliforme, doença do soro e febre medicamentosa. 
- Toxicidade dos beta-lactâmicos:não causam reação por si só, no entanto, formam um complexo com grupamentos 
amino (disponíveis em nosso corpo) → anel beta lactâmico + grupos amino → resposta imune mediada pela formação 
de anticorpos. 
- Anemia hemolítica autoimune: as proteínas de grupamento amino que estão sobre os eritrócitos são modificadas 
pelo fármaco → destruição dos eritrócitos de forma rápida e maciça. 
- Cuidado com a possibilidade de reações cruzadas com outros tipos de penicilina. 
→ Mecanismo de resistência as Penicilinas: 
- Enzimas com baixa afinidade pelo fármaco. 
- Enzimas betalactamases: codificadas no cromossomo ou nos plasmídios → Ácido clavulânico – fármaco que inibe a 
ação das enzimas beta-lactamases, responsáveis pela perda da ação de alguns antibióticos (funciona como um agente 
protetor do antibiótico). 
→ Inibidores competitivos da síntese de metabólitos essenciais (Ex: Sulfonamidas): 
- Mecanismo de ação: inibição da enzima diidropterato sintase (responsável no metabolismo de produção do folato). 
- Bacteriostático. 
→ Características farmacocinéticas: 
- Via preferencial: oral. 
- Ampla distribuição: exsudatos inflamatórios, barreira placentária e barreira hematoencefálica. 
- Metabolização: hepática. 
→ EA: 
- Efeitos leves: náuseas, vômito e cefaleia. 
- Pode ocorrer síndrome de Kernicterus (complicação da icterícia neonatal que provoca lesões no cérebro do recém-
nascido, quando o excesso de bilirrubina não é tratado de forma adequada). 
- Reações alérgicas (síndrome de Stevens-Johnson). 
- Depressão medular. 
- Alterações renais: nefrite e cristalúria. 
→ Isoniazida: tuberculostático. 
- Bactericida dependente de tempo. 
- Mecanismo de ação: inibe a síntese do ácido micólico, componente essencial da parede celular das micobactérias. 
Outros mecanismos de ação têm sido aventados, como a quelação de íons metálicos necessários ao metabolismo da 
micobactéria e interferência no metabolismo da glicose e na respiração celular destes microrganismos. 
- Devido à resistência, a droga deve ser sempre associada a outros tuberculostáticos (p. ex. Ripamficina e 
Estreptomicina). 
→ Vancomicina: Inibidores da síntese de polímeros de mureína → Inibidor da síntese da parede celular. 
- Bactericida (dependente de tempo) contra bacilos e cocos Gram-positivos. 
- Bacilos Gram-negativos mostram-se resistentes a ação desses fármacos. 
- É administrado por VI, pois não é absorvido no intestino. Adm. VO apenas para tratar infecções intestinais. 
- Utilizada apenas quando uma infecção se demonstra resistente a outros fármacos, como os beta-lactâmico 
resistentes (devido a sua toxidade). 
- EA: rubor cutâneo ou exantema (síndrome do homem vermelho), nefrotóxica e ototóxica. 
→ Imipeném: antibiótico Beta-lactâmico (classe dos Carbapenêmicos). 
- Apresenta um amplo espectro e proporciona cobertura contra a maioria dos microrganismos Gram-positivos, Gram-
negativos e anaeróbicos. 
- Como é inativado pela enzima renal humana (desidropeptidase I), ele é coadministrado com o inibidor da 
desidropeptidase, a cilastatina. 
- Uso IV. 
ANTIBIOGRAMA 
- Realizado toda vez que é detectada uma infecção. 
- Halo (disquinho que contém antibiótico – zona de inibição) – sua presença indica não cresceu bactéria → 
microrganismo é sensível ao antibiótico. 
- É possível determinar pelo tamanho do halo o CIM (concentração inibitória mínima ao ATB – para a bactéria não 
crescer). 
- Ver se há sensibilidade ou resistência ao ATB. 
- Pegas a bactéria sensível ao antibiótico e colocar em outro meio de cultura. Se crescer, o ATB é bacteriostático, se 
não, bactericida. 
 
 
 
 
 
HALO