Uso de ISRS na gravidez_ avaliando os riscos e benefícios

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Revista Sul-Africana de Psiquiatria
Versão on-line ISSN 2078-6786 Versão para impressão ISSN 1608-9685
S. Afr. j. psyc. vol.21 n.2 Pretória maio. 2015
http://dx.doi.org/10.7196/SAJP587 
ARTIGO
 
Uso de ISRS na gravidez: avaliando os riscos e
benefícios
 
 
E du Toit 
I
 ; E Thomas 
II
 ; L Koen 
III
 ; B Vythilingum 
IV
 ; S Grobler 
V
 ;
N Smith 
VI
 ; D Niehaus 
VII
I
 MB CHB, MMED (Psych), FCPsych (SA); Clínica Sophia, Panorama, Cidade
do Cabo, África do Sul 
II
 MB ChB, Dip HIV Mx; Clínica de Saúde Mental Materna, Hospital Stikland e
Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, Universidade Stellenbosch, Cidade do
Cabo, África do Sul 
III
 MB ChB, MMed (Psych), PhD (Psych); Clínica de Saúde Mental Materna, Hospital Stikland e Departamento de
Psiquiatria, Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, Universidade Stellenbosch, Cidade do Cabo, África do Sul 
IV
 MB ChB, MMed (Psych), DCH, FCPsych (SA); Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Ciências da Saúde,
Universidade da Cidade do Cabo, África do Sul 
V
MB ChB, MD (Psicologia), FCPsych (SA); Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Ciências da Saúde,
Universidade Walter Sisulu, Mthatha, África do Sul 
VI
 MB ChB, MMed (Psych); Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade Walter
Sisulu, Mthatha, África do Sul 
VII
 MB ChB, MMed (Psych), DMed (Psych), FCPsych (SA), PhD (Psych); Clínica de Saúde Mental Materna, Hospital
Stikland e Departamento de Psiquiatria, Faculdade de Medicina e Ciências da Saúde, Universidade Stellenbosch,
Cidade do Cabo, África do Sul
Correspondência
 
 
RESUMO
Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são considerados o tratamento
farmacológico primário para depressão moderada a grave durante a gravidez. Os dados sobre a segurança de seu
uso durante a gravidez permanecem controversos e conflitantes. As decisões relativas à prescrição do tratamento
antidepressivo costumam estar preocupadas com os possíveis efeitos nocivos dos medicamentos na gravidez, feto
e bebê. As informações sobre riscos potenciais permanecem extremamente variadas e inconsistentes entre as
fontes. Essa falta de clareza em relação à segurança dos medicamentos traz incerteza significativa não apenas para
 
 
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o tratamento de médicos, mas também para as mulheres que buscam informações sobre depressão durante a
gravidez.
 
 
A depressão perinatal é comum, com uma prevalência de 10 a 15% nos países economicamente desenvolvidos.
Essas taxas de prevalência são ainda mais altas nos países de baixa e média renda. 
[1]
 Na África do Sul (SA), a
prevalência de depressão perinatal foi estimada em 39% nas áreas peri-urbanas 
[2]
 e 49% nas áreas rurais. 
[3]
Não é de surpreender que a Organização Mundial de Saúde tenha identificado a saúde mental materna como um
componente integrante de seu plano global de melhoria da saúde materna. 
[4]
A saúde mental materna no contexto perinatal apresenta desafios únicos para a detecção e tratamento de
transtornos depressivos, especialmente em países com poucos recursos. O diagnóstico é muitas vezes obscurecido
pelo fato de que os principais sintomas da depressão, como fadiga, sono ruim, alterações de peso e dificuldades de
concentração, também são efeitos da gravidez e passam despercebidos. A terapia comportamental cognitiva e a
terapia interpessoal são modalidades de tratamento bem estabelecidas para a depressão perinatal leve a
moderada. 
[5]
Nos países em desenvolvimento, as barreiras às intervenções psicoterapêuticas como opção ideal de
tratamento incluem a disponibilidade limitada de terapeutas treinados, restrições de tempo, questões de cuidados
infantis, custos e a sensibilidade do terapeuta a fatores culturais e sociodemográficos. 
[6]
Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) são considerados o tratamento primário
da depressão moderada a grave durante a gravidez. Embora o fornecimento de tratamento antidepressivo pareça
ser uma opção clínica óbvia, os dados existentes sobre a segurança de seu uso durante a gravidez permanecem
controversos e conflitantes. As decisões sobre a prescrição do tratamento antidepressivo costumam estar
preocupadas com os possíveis efeitos nocivos dos medicamentos na gravidez, feto e bebê. Os riscos potenciais de
exposição associados aos medicamentos antidepressivos durante a gravidez incluem o risco de teratogenicidade,
toxicidade neonatal e o risco de sequelas neurocomportamentais a longo prazo.
As informações sobre riscos potenciais permanecem extremamente variadas e inconsistentes entre as fontes. 
[7-10]
Essa falta de clareza em relação à segurança dos medicamentos cria incerteza significativa não apenas para o
tratamento de médicos, mas também para mulheres que buscam informações sobre depressão durante a gravidez.
Pode ser desafiador incentivar a adesão nas melhores circunstâncias, ainda mais ao sugerir medicamentos a uma
mulher grávida que foi rotulada como uma paciente 'perigosa'.
Quando o tratamento farmacológico com ISRS é indicado durante a gravidez, os possíveis efeitos negativos dos
sintomas psiquiátricos não tratados na mãe, na criança e na família precisam ser cuidadosamente ponderados
contra os possíveis efeitos adversos do uso de medicamentos.
Esta revisão tem como objetivo resumir e avaliar a base de evidências atual e ajudar os clínicos a realizar uma
análise de risco / benefício para o uso de ISRS durante a gravidez e lactação.
 
O impacto da depressão perinatal
A depressão não detectada e não tratada pode levar a efeitos prejudiciais para a mãe e o bebê. Esses riscos podem
ser conceituados como efeitos maternos, gestacionais, neurodesenvolvimentais e comportamentais.
Saúde materna
Os efeitos negativos comuns da depressão materna incluem diminuição do apoio da família e da rede de apoio
social, baixa assistência pré-natal, menor capacidade de autocuidado e má nutrição e ganho de peso. 
[8]
 Estudos
demonstraram que a interrupção do tratamento antidepressivo durante a gravidez resulta em recaída dos sintomas
em 60 a 70% das mulheres. 
[11] A
 depressão durante a gravidez é um dos preditores mais fortesda depressão
pós-parto, que, por sua vez, tem efeitos deletérios e duradouros no bem-estar de bebês e crianças, bem como na
saúde mental da mãe. 
[12]
 A prevenção da depressão pós-parto é importante, pois é mais provável que essas
mulheres apresentem episódios depressivos recorrentes que podem se tornar crônicos, levando a prejuízos
substanciais na capacidade da mãe de cuidar de seu filho.
As tendências suicidas associadas à depressão são os principais contribuintes para a mortalidade materna em todo
o mundo. Pensamentos suicidas e auto-mutilação real ocorrem em até 20% das mães em países de baixa e média
renda, em comparação com 5 a 14% das mães em países de alta renda. 
[4]
Vários fatores contribuintes para o
suicídio, como idade materna jovem, violência por parceiro íntimo e alta prevalência de depressão perinatal, são
lembretes constantes de por que esse é um sério desafio no mundo em desenvolvimento. Embora o sucesso do
suicídio após o parto seja raro (estimado em uma taxa de 0,3 por 1.000 para as mulheres encaminhadas para
serviços psiquiátricos após o parto), é um evento devastador para a criança e a família envolvida e destaca a
importância de um tratamento eficaz dos episódios depressivos intraparto . 
[13]
Na SA, 60% de todas as primeiras gestações não são planejadas. 
[14]
 O primeiro desafio é, portanto, a
identificação precoce de mulheres grávidas com doença psiquiátrica, pois elas são menos propensas a procurar
atendimento pré-natal do que mulheres grávidas saudáveis. 
[15]
 Eles também são mais propensos a se envolver
em comportamentos de alto risco, como abuso de substâncias que podem ser prejudiciais para eles e seus bebês
ainda não nascidos, por exemplo, mulheres grávidas que abusam de substâncias têm taxas mais altas de doenças
infecciosas, como o HIV. 
[16]
Efeitos gestacionais
Pesquisas sugeriram que a depressão e / ou ansiedade materna durante a gravidez é um fator de risco
independente para o parto, 
[17]
 parto prematuro e baixo peso ao nascer. 
[18] O
 parto prematuro e o baixo peso ao
nascer são as principais causas de mortalidade infantil nos países desenvolvidos e em desenvolvimento. 
[19]
Associações também foram descritas com complicações gestacionais graves, como sangramento pré-parto,
hipertensão induzida pela gravidez, pré-eclâmpsia e diminuição do fluxo sanguíneo da artéria uterina. 
[20]
As exposições indiretas associadas à depressão materna, como má nutrição, baixa adesão aos cuidados pré e pós-
natal, aumento do uso de remédios vendidos sem receita e abuso de substâncias, aumentam o risco de maus
resultados obstétricos e fetais. 
[21] 
A exposição in utero ao álcool tem sérias conseqüências para o feto em
desenvolvimento, levando a uma variedade de condições conhecidas coletivamente como distúrbios do espectro
alcoólico fetal (FASD). 
[22]
A exposição ao álcool afeta o desenvolvimento do cérebro durante períodos críticos de
diferenciação e crescimento, levando a déficits cognitivos e comportamentais a longo prazo. A SA tem a maior taxa
documentada de FASD e síndrome alcoólica fetal. Um estudo recente de base populacional estimou a prevalência
de FASD em uma área de alto risco do Cabo Ocidental entre 135,1 e 207,5 / 1 000. 
[23]
Efeitos neurodesenvolvimentais e comportamentais
Cada vez mais as psicopatologias são conceituadas como o culminar de processos aberrantes do desenvolvimento,
moldados por uma complexa interação de genes e experiências, incluindo experiências in utero .
Gestantes com depressão e / ou ansiedade experimentam maior estresse na vida e alterações relacionadas à
doença em sua neurobiologia, com potencial para impactar o desenvolvimento neurocomportamental fetal por meio
de alterações associadas no ambiente intra-uterino. 
[24-26]
 Os bebês de mães deprimidas exibem uma série de
comportamentos negativos, como mais irritabilidade, menos choro, menos atenção e menos expressões faciais do
que os bebês de mães saudáveis. 
[26]
Filhos de mães com depressão correm um risco aumentado de comportamento perturbador e de oposição. 
[27]
Estudos de acompanhamento a longo prazo também mostraram que os filhos de mães deprimidas correm um risco
maior de distúrbios neuropsiquiátricos, comprometimento social e aumento do risco de mortalidade por causas
médicas. 
[28]
 O estudo STAR * D Child foi capaz de demonstrar que uma remissão da sintomatologia depressiva
materna, independentemente de seu momento, estava relacionada à diminuição de sintomas e comportamentos
problemáticos em seus filhos. 
[29]
Em resumo, as evidências sugerem que a depressão perinatal não tratada não está associada apenas a riscos
adversos significativos para a mãe, mas também exerce um efeito transgeracional no bebê por nascer. O
profissional de saúde é, portanto, aconselhado a ver a depressão materna como uma prioridade. Os médicos
devem se familiarizar com as diferentes modalidades de tratamento disponíveis para tratar a depressão em
mulheres grávidas de maneira segura e apropriada.
 
SSRIs seletivos: navegando na base de evidências
Os ISRSs são uma das classes de medicamentos mais estudadas usadas na gravidez em termos de risco potencial
para o recém-nascido. Antes de 2005, a maioria dos estudos apoiava a visão de que os ISRS eram relativamente
seguros para uso na gravidez, sem aumento na prevalência de grandes malformações congênitas encontradas. 
[30-
32]
 As evidências que desde então vincularam o uso de ISRS durante a gravidez a resultados adversos ao
nascimento e neonatais foram em grande parte derivadas de estudos epidemiológicos retrospectivos de coorte e
relatos de casos. 
[33-35]
No entanto, correlação não equivale a causalidade. A metodologia do estudo é muitas
vezes falha, deixando de levar em consideração várias variáveis intrínsecas de confusão, como a dose, o momento
da exposição e o uso de outros medicamentos ou a gravidade da depressão. Os ISRSs são prescritos para vários
distúrbios, tornando a população exposta heterogênea e, portanto, mais difícil de padronizar para o estudo. Por
fim, a gravidez não exclui doença ou doença, e deve-se considerar a diferenciação entre outros eventos
contribuintes, independentemente dos efeitos das drogas, como abuso simultâneo de substâncias, violência
doméstica, qualidade do atendimento pré-natal, nutrição e doença médica comórbida.
 
Impacto do uso de ISRS durante a gravidez
Vários desfechos ruins foram associados ao uso materno do tratamento antidepressivo durante a gravidez,
incluindo: adversidades gestacionais, anomalias congênitas, síndrome de adaptação neonatal e hipertensão
pulmonar persistente neonatal. Nos últimos anos, também surgiu uma preocupação em relação ao potencial efeito
a longo prazo da exposição ao ISRS no útero sobre os resultados do desenvolvimento neurológico.
Complicações obstétricas
Alguns estudos, mas não todos, sugerem que o uso de ISRSs durante a gravidez aumenta o risco de maus
resultados obstétricos, como: parto prematuro, restrição de crescimento intra-uterino e risco de aborto
espontâneo. 
[35]
 Em uma recente metanálise de Huang et al. 
[7]
o uso de antidepressivos na gravidez foi
significativamente associado ao baixo peso ao nascer (risco relativo (RR): 1,44, intervalo de confiança de 95%
(IC): 1,21 - 1,70) e parto prematuro (RR: 1,69, IC 95%: 1,52 - 1,88). Os estudos incluíram variado amplamente
em design, populações, grupos de controle e metodologia, com um alto nível de heterogeneidade conforme medido
pelas estatísticas I2 para ambos os resultados examinados. Em um estudo populacional dinamarquês, a exposição
a antidepressivos foi associada a uma taxa de risco ajustada (aRR) de 1,14 (IC 95%: 1,10 - 1,18) para aborto
espontâneo em comparação com nenhuma exposição a antidepressivos. Entre as mulheres com diagnóstico de
depressão, o aRR para aborto espontâneo após qualquer exposição a antidepressivos foi de 1,00 (IC 95%: 0,80 -
1,24). Assim, o uso de antidepressivos em geral, bem como a exposição individual a agentes SSRI,
[36]
Também houveestudos negativos a esse respeito. Oberlander et al. 
[37]
 descobriram que tanto a duração da
gestação quanto o risco de parto prematuro não diferiram significativamente entre as mulheres deprimidas que
usaram ISRS durante a gravidez e as que não usaram.
Embora alguns estudos tenham mostrado uma associação entre o uso de ISRSs durante a gravidez e o risco de
parto prematuro e aborto espontâneo, os estudos revisados são escassos e metodologicamente inadequados para
tirar conclusões definitivas sobre o risco hipotético associado à exposição durante a gravidez precoce.
Anomalias congênitas
Malformações congênitas podem ocorrer na população em geral, independentemente de qualquer exposição a
drogas. A maioria dos estudos iniciais concordou que é improvável que os ISRSs aumentem as anormalidades
congênitas de 1 a 3% encontradas na população em geral, 
[38]
 apesar da sugestão de que os ISRSs possam
aumentar a incidência de malformações congênitas, pois a serotonina é importante em aspectos da
desenvolvimento embrionário inicial que afeta o tubo neural, arco braquial e desenvolvimento cardíaco. 
[39]
Embora a maioria dos estudos não tenha mostrado um aumento no risco geral de malformações graves, 
[40]
alguns
estudos sugeriram que ISRSs específicos (fluoxetina (OR) 1,14, IC 95%: 1,01 - 1,30) e paroxetina (OR 1,29, IC
95%: 1,11 - 1,49) estão associados a um risco aumentado de malformações graves. 
[ 41]
 No geral, essas
associações foram conflitantes ou não foram replicadas em outros estudos 
[42]
 e são contrárias à expectativa de
que um teratogênio causaria tipos semelhantes de malformação em todos os estudos. 
[39]
O uso da paroxetina durante a gravidez suscitou a maior preocupação. Durante 2005, um relatório do fabricante da
droga paroxetina observou um risco 1,5 vezes maior de defeitos cardíacos (principalmente defeitos do septo atrial
e ventricular) em crianças expostas no útero à paroxetina versus um grupo controle. Isso levou a Administração de
Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) a alterar a categoria de paroxetina na gravidez de C para D e emitir um
aviso para os médicos considerarem a descontinuação deste medicamento ou reduzir a dose para diminuir a
incidência. Os dados contidos neste relatório, no entanto, não foram publicados em uma revista revisada por
pares; em vez disso, derivaram de um registro sueco e de um banco de dados de reivindicações de seguros dos
EUA, ambas fontes com viés inerente e limitação metodológica. 
[43]
Desde então, apenas 1 de 5 metanálises que
investigam o risco de malformações associadas ao uso de antidepressivos encontrou um risco aumentado de
malformação congênita em lactentes expostos à paroxetina. 
[9]
Um grande estudo recente de base populacional
dinamarquês forneceu evidências que podem resolver esse debate. Ao contrário de estudos anteriores, os autores
foram capazes de identificar e incluir um grupo de mulheres deprimidas que haviam evitado tomar seus ISRSs
durante a gravidez em suas análises. Das 848 786 gestações identificadas, 4 183 mulheres foram expostas a um
ISRS durante a gravidez e 806 interromperam o tratamento. Os riscos de malformações congênitas foram
semelhantes para o grupo exposto ao ISRS (OR ajustado: 2,01; IC95%: 1,60 - 2,53), bem como para as gestações
em que o tratamento com ISRS foi interrompido (OR ajustado: 1,85; IC95%: 1,07 - 3,20) (p = 0,94). Além disso,
os riscos foram semelhantes para os ISRSs individuais, e nenhuma associação dose-resposta foi observada. 
[44] 
Os
autores concluíram que associações previamente atribuídas entre o uso materno de ISRS e malformações cardíacas
provavelmente se devem ao viés de determinação. Mulheres deprimidas (tratadas ou não) são mais propensas a
realizar investigações especiais, como ultra-som e ecocardiograma; portanto, há uma maior probabilidade de
detecção de malformações cardíacas. 
[39]
No momento, não é possível tirar conclusões definitivas sobre a teratogenicidade dos diferentes ISRSs, pois os
estudos disponíveis contêm várias limitações metodológicas. A evidência de que a exposição ao ISRS aumenta o
risco de anomalias congênitas é conflitante, mas no geral é tranquilizadora. Os riscos observados têm magnitude
muito baixa e o significado clínico permanece desconhecido. 
[39,45]
 Se há realmente um risco aumentado, a
questão da plausibilidade biológica permanece.
 
Síndrome de adaptação neonatal perinatal
Um conjunto de sintomas denominado síndrome de adaptação neonatal perinatal (PNAS) foi encontrado em até
30% dos neonatos expostos a ISRSs no final da gravidez. 
[46]
 Outros termos que foram usados para descrever
esta apresentação incluem: síndrome comportamental neonatal, síndrome adaptativa pós-natal e síndrome de
abstinência neonatal. 
[47]
 Essa síndrome geralmente apresenta sintomas bastante inespecíficos, como choro,
irritabilidade, nervosismo, tremor, problemas de alimentação, distúrbios respiratórios, alterações no tônus 
muscular, termorregulação prejudicada e, raramente, convulsões. Os sintomas são geralmente leves, transitórios e
autolimitados, sem necessidade de tratamento específico.
O impacto do tempo, a dose e a duração da exposição ao ISRS ainda são incertos. Inicialmente, foi sugerido que a
exposição tardia (terceiro trimestre) a ISRSs apresentava um risco maior para o desenvolvimento de PNAS, porque
a retirada ou intoxicação por ISRSs era considerada o possível mecanismo subjacente ao PNAS. Para reduzir o risco
de PNAS ou possivelmente melhorar os sintomas neonatais, alguns pesquisadores sugeriram interromper o uso de
ISRS a curto prazo. Isso pode ter consequências deletérias, incluindo recaída, exacerbação dos sintomas, ideação
suicida, especialmente no período pós-parto vulnerável. 
[48] O
 PNAS foi mais frequentemente relatado após a
exposição à paroxetina, fluoxetina e venlafaxina. 
[49-51]
 Usando dados populacionais que vinculam saúde mental
materna e medicamentos e resultados de saúde neonatal, maior duração da exposição gestacional, em vez de
tempo de exposição, foi associado a um risco significativamente aumentado de resultados adversos após o controle
das características maternas. 
[51]
Por fim, os mecanismos subjacentes a essa síndrome ainda não foram totalmente elucidados. A patogênese
provavelmente é multifatorial, o que explicaria a variabilidade dos sintomas. As evidências sugerem que fatores
genéticos, como os genótipos da isoenzima hepática materna e infantil do citocromo P450, estão potencialmente
envolvidos. 
[47] 
Outros fatores contribuintes potenciais incluem a gravidade da doença mental materna,
prematuridade, tipo de alimentação e exposição a outros medicamentos ou uso de substâncias ilícitas. 
[47]
 Medidas
gerais de apoio, como a provisão de um ambiente silencioso, pequenas refeições frequentes sob demanda, panos e
maior contato pele a pele com a mãe, são consideradas um manejo suficiente. 
[49]
 Atualmente, não é
recomendado interromper, diminuir a dose ou mudar para outro tipo de antidepressivo.
 
Hipertensão pulmonar persistente
A hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPN) é um distúrbio raro que ocorre em aproximadamente
1 a 2 por 1.000 nascimentos. 
[52] A
 HPPP é uma falha das estruturas vasculares pulmonares em reduzir a
resistência ao nascimento. Isso pode levar à oxigenação deficiente, cianose central e, finalmente, insuficiência
respiratória. Existem vários fatores de risco perinatais estabelecidos para o desenvolvimento da HPPN, incluindo
sobrepeso materno, tabagismo, diabetes ou uso de anti-inflamatórios não esteróides durante a gravidez. 
[52]
 Mais
recentemente, o modo de parto, especificamente o parto cesáreo, foi adicionado à lista de fatores de risco. 
[53]
Estudos sobre a associação entre SSRIs e HPPP produziram resultados amplamente diferentes e conflitantes.
Embora alguns estudos tenham sugerido um risco aumentado com exposição gestacional posterior, 
[37,54]
 outros
não. 
[52]
 Como mencionado, vários fatores estão associados ao desenvolvimentoda HPP. Em um grande estudo de
coorte da população nórdica de 1 618 255 bebês, os autores sugerem que o uso materno de ISRSs no final da
gravidez aumentou o risco de hipotensão pulmonar persistente (HPP) mais de duas vezes (OR 2,1; IC95%: 1,5 - 3
) 
[55]
No entanto, várias outras explicações causais, como a gravidade da depressão, tabagismo, modo de parto e
peso materno, não foram abordadas adequadamente. Além disso, o uso exclusivo de dados do registro de
medicamentos acarreta o risco de classificação incorreta da exposição, uma vez que não está claro se as mulheres
que receberam prescrições mais tarde na gravidez as tomaram como prescritas. No geral, as associações
observadas com o uso de ISRS foram de magnitude muito baixa (risco absoluto de HPPN <1%) e a significância
clínica dos resultados do estudo permanece desconhecida. 
[39]
 Até agora, nenhum estudo descreveu uma morte
neonatal por HPPN associada à exposição ao ISRS.
Apesar dessa incerteza de associação entre os ISRSs e a HPPN, tanto o obstetra quanto o pediatra precisam ser
informados do uso materno dos ISRSs para garantir um monitoramento adequado do recém-nascido.
 
Resultados neurodesenvolvimentais e comportamentais
Até o momento, existem poucos estudos sobre o desenvolvimento neurológico. Embora a maioria dos estudos não
tenha demonstrado sequelas de neurodesenvolvimento em crianças pré-natais expostas a ISRS, existem alguns
estudos que mostraram um ligeiro atraso no desenvolvimento, principalmente em sua função motora. 
[33,56]
Pequenos estudos mostraram que a exposição ao ISRS no terceiro trimestre pode ter efeitos sutis no
desenvolvimento e controle motor. 
[57]
 No entanto, ainda não está claro se os achados detectados representam
observações transitórias ou são indicativos de problemas neurocomportamentais subsequentes que podem ser
detectados mais tarde.
Além da infância, estudos em animais mostraram que a exposição neonatal ao ISRS durante um estágio de
desenvolvimento sensível do sistema nervoso central pode suprimir a sinalização serotoninérgica do adulto e
desencadear comportamentos depressivos e semelhantes à ansiedade na idade adulta. 
[58] 
Estudos em humanos
também sugeriram que o uso de ISRSs por mulheres grávidas está associado a um risco elevado de desenvolver
desordem do espectro do autismo em seus filhos. 
[59-61]
 Em uma recente análise de registro de nascimento
dinamarquesa grande, Hviid et al. 
[61]
não demonstraram associação significativa entre o uso materno de ISRS
durante a gravidez e o distúrbio do espectro do autismo na prole, em comparação com outras crianças (aRR 1,20,
IC 95%: 0,90 - 1,61). No entanto, em análises subsequentes, foi observada uma associação significativa entre o
uso materno de ISRS antes da concepção e distúrbio do espectro do autismo. (aRR 1,46, IC 95%: 1,17 - 1,81). Os
autores concluíram que os efeitos do distúrbio materno ou de outros fatores não medidos relacionados ao distúrbio
materno (por exemplo, uso de outros medicamentos, tabagismo, paridade) aumentaram o risco de distúrbios do
espectro do autismo, em vez do uso dos próprios ISRS. 
[61]
Um estudo de coorte prospectivo de Nulman et al. 
[62]
 descobriram que fatores como a gravidade da depressão
materna durante a gravidez, em vez da exposição a antidepressivos, eram melhores preditores do intelecto e
comportamento da criança. Usando medidas como a Escala de Avaliação dos Pais de Conner e a Lista de
Verificação de Comportamento Infantil, foi demonstrado que crianças nascidas de mães deprimidas exibiam
comportamentos clinicamente mais problemáticos e escores de temperamento mais elevados do que os filhos de
mulheres não deprimidas. Isso confirma resultados semelhantes de estudos anteriores de que o grau de doença
materna, em vez da exposição a drogas, pode prever comportamentos de internalização e externalização de uma
criança. 
[63]
Os dados existentes sobre os resultados de longo prazo do desenvolvimento e do desenvolvimento neurológico de
crianças expostas no pré-natal ao ISRS são escassos. Um grande desafio continua sendo desvendar os efeitos da
depressão materna do uso materno de ISRSs no neurodesenvolvimento posterior da prole. As evidências
disponíveis não sugerem que esses medicamentos afetem adversamente o neurodesenvolvimento. No entanto, são
necessários estudos de longo prazo nessa área.
 
Lactação
Os benefícios da amamentação estão bem estabelecidos. O leite materno é a fonte ideal de nutrientes para um
bebê, e estudos mostram que bebês amamentados têm menos risco de mortalidade e morbidade (ou seja,
infecções gastrointestinais e respiratórias, infecções urinárias, sepse, meningite, enterocolite necrosante). 
[64]
A amamentação também oferece benefícios de saúde para a mãe, como risco reduzido de câncer de mama e
ovário. 
[65,66]
 Além disso, o contato corporal íntimo entre a díade mãe-bebê durante a amamentação promove a
ligação no início da infância. 
[67]
 Essas experiências iniciais, especificamente em termos de interações mãe-filho,
têm um profundo impacto na saúde mental e física do adulto. 
[68]
Preocupações sobre possíveis danos ao lactente são frequentemente citadas como um motivo para interromper a
lactação. Como alternativa, surge a questão de saber se um tratamento antidepressivo eficaz administrado durante
a gravidez deve ser continuado quando a mãe quiser amamentar. Embora nenhuma generalização possa ser feita
em relação ao uso de drogas antidepressivas durante a lactação, há um crescente corpo de pesquisas que apóia a
maioria dos agentes como seguros para uso.
Os ISRS são o grupo antidepressivo para o qual existem mais dados para uso em lactação e seu uso parece ser
bastante seguro. Vários fatores determinam a quantidade de ISRS presente no leite materno, como meia-vida,
tempo de pico de concentração sérica, constante de dissociação, volume de distribuição, tamanho molecular, grau
de ionização, pH do plasma e leite e a solubilidade do medicamento em questão. água e lipídios. 
[69] 
Os ISRS
atingem o leite materno em diferentes concentrações, com a sertralina mostrando a menor concentração, seguida
por paroxetina, fluvoxamina e depois citalopram e fluoxetina. Todos os ISRSs têm meia-vida relativamente longa e
existe um risco de acúmulo de medicamentos, especialmente no período neonatal, quando os valores de depuração
são significativamente reduzidos. Se um ISRS for considerado essencial e o prescritor selecionar um medicamento
para uso no período pós-natal de uma mãe que amamenta, é melhor evitar a fluoxetina. Com base nas evidências
disponíveis atualmente, a meia-vida de eliminação prolongada pode causar o acúmulo do medicamento no recém-
nascido e aumentar o risco de efeitos colaterais. 
[49]
O uso de ISRSs no pós-parto não é contra-indicado durante a amamentação, e as mulheres que optarem por
amamentar devem ser apoiadas. A interrupção do tratamento antidepressivo essencial durante o período pós-parto
deve ser evitada, bem como a mudança para outro antidepressivo. Uma recomendação prática é que a mãe
consuma medicamentos imediatamente após a amamentação, pois isso não apenas minimizará a quantidade
presente no leite materno, mas também maximizará a depuração antes da próxima mamada. 
[70]
 
Recomendações
Uma abordagem integrada e colaborativa durante o período perinatal pressupõe uma consideração cuidadosa dos
riscos e benefícios do tratamento versus doenças não tratadas. Nenhum medicamento é 100% seguro durante a
gravidez e todas as gravidezes apresentam riscos. Infelizmente, não existe uma estratégia única para todos; a
obtenção de um bem-estar materno-fetal ideal é mais provável através do planejamento individualizado do
tratamento.
Dadas as evidências inconclusivas sobre a segurança geral do uso de ISRS, é pertinente que os médicos
considerem tanto o risco de exposição a doenças não tratadas quanto o uso de antidepressivos. As diferentes
opções de tratamento devem ser cuidadosamente avaliadas e, se possível, deve ser oferecido tratamento não
farmacológico.A psicoterapia deve ser considerada um tratamento de primeira linha para depressão leve ou
moderada.
Ao rastrear e tratar a depressão perinatal, o médico assistente também está preparado para detectar fatores
adicionais que podem colocar a mãe e o filho em risco, como a violência por parceiro íntimo. 
[71]
 Os aspectos não
farmacológicos do tratamento também devem incluir nutrição, controle de peso, atendimento pré-natal, educação
sobre o parto e tratamento para abuso de substâncias.
Intervenções não farmacológicas podem não aliviar a depressão moderada a grave ou estar disponíveis para todas
as mulheres. Quando a prescrição de ISRS é contemplada, vários fatores influenciam a escolha do antidepressivo,
incluindo resposta prévia, gestação, intenção de amamentar e o perfil de segurança com base nas evidências e
experiências disponíveis. Não existe um melhor SSRI para todas as mulheres grávidas. As recomendações atuais
incluem o uso da dose eficaz mais baixa, monoterapia para evitar aumentar o risco de danos e evitar mudanças
nos regimes de tratamento. Os médicos podem ficar tentados a subdose de medicamentos, acreditando que isso
diminuirá o risco de exposição. No entanto, isso expõe o feto não apenas aos efeitos negativos da MDD materna
subtratada, mas também à exposição contínua ao medicamento. Racional, decisões de tratamento colaborativo,
consentimento informado e boa documentação são importantes ao tratar essas mulheres se os ISRS forem usados 
durante a gravidez. Além disso, o recém-nascido pode exigir observação adicional nos primeiros dias após o parto
para monitorar possíveis síndromes de abstinência ou hipertensão pulmonar. Recomenda-se fortemente a ligação
com o pediatra / neonatologista.
 
Conclusão
Os medicamentos antidepressivos têm sido os medicamentos mais estudados durante a gravidez. Embora muitas
revisões tenham sido publicadas sobre o resultado da gravidez após o uso materno de antidepressivos, a
interpretação dos vários resultados costuma ser difícil. Se os riscos identificados estão relacionados ao tratamento
com ISRS ou à depressão perinatal e seus correlatos permanece inconclusivo. No entanto, o tratamento adequado
da depressão em mulheres grávidas é importante para o bem-estar materno, fetal e neonatal. A depressão
moderada a mais grave geralmente requer tratamento com um antidepressivo, geralmente um ISRS. Há uma
necessidade definida e urgente de estudos epidemiológicos maiores e bem projetados, especialmente metanálises
abrangentes, suficientemente poderosas para detectar diferenças nos resultados de bebês expostos a ISRSs no
útero. O manejo da depressão ou ansiedade materna é melhor avaliado e ajustado antes da concepção para
garantir o tratamento adequado durante a gravidez. Os médicos devem se familiarizar com as preocupações
relacionadas a possíveis resultados adversos, avaliar criticamente os resultados publicados e usar qualquer
medicamento com a cautela necessária.
 
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