Necrose e Apoptose

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Necrose e apoptose
Morte celular 
programada ≠
Necrose(oncose)
• Morte de uma célula ou 
de parte de um tecido 
em um organismo vivo
• "autodestruição 
celular“?
DIFERENÇAS ENTRE NECROSE 
E APOPTOSE
• Apoptose: 
• gasto de energia, 
• a célula continua sintetizando 
proteínas e mantendo o 
funcionamento normal de suas 
organelas. 
• Membranas celulares e as 
organelas mantêm a estrutura 
normal. 
• formação de protuberâncias nas
membranas(“blebbings”)
• condensação e fragmentação da
cromatina
• Há retração celular e emissão de 
corpos apoptóticos, que possuem 
organelas normais e as vezes 
fragmentos nucleares. 
• Os corpos apoptóticos não 
provocam reação inflamatória, 
sendo digeridos pelas células 
vizinhas.
• Necrose: 
• as células deixam de gastar energia
• parada da síntese protéica e do 
funcionamento do mecanismo de 
membrana
• permitindo ingresso de íons sódio e 
cálcio
• entrada de água para manter a 
isosmolaridade (causando inchaço 
celular)
• os núcleos sofrem alterações 
morfológicas pela hidrólise da 
cromatina, primeiro com 
condensação da cromatina 
(picnose), posteriormente com 
fragmentação da cromatina e 
desaparecimento da membrana 
nuclear (cariorrexe) e por último 
com a dissolução do material 
nuclear (cariólise). 
• os restos celulares provocam nos 
tecidos vizinhos uma reação 
inflamatória aguda, levando a 
destruição do tecido necrosado e 
posterior substituição por uma 
cicatriz fibrosa
" Padrão em esfregaço".Em fragmentos com 180-200 pares de base ou 
múltiplo integrais, produzindo o típico "Padrão em 
escada ".
Padrão na Eletroforese do DNA em gel Agarose
Aleatória.Internucleossômica, detectável em 1 ou 2 horas 
(máxima em 24 horas). Processo de "tudo ou nada 
", de curta duração.
Fragmentação do DNA
Pode ocorrer, se a área de necrose for ampla.Ausente. 
•Formação de cicatrizes
Presente, induzida pela liberação de componentes 
celulares para o espaço extracelular.
Ausente. Não há liberação de componentes 
celulares para o espaço extracelular.•Inflamação Exsudativa
Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, após a 
lise celular.
Presente, antes mesmo da lise celular 
("Canibalismo celular").•Fagocitose pelas células da vizinhança 
Formação de grumos grosseiros e de limites 
imprecisos. 
Compactação em massas densas uniformes, 
alinhadas no lado interno da membrana nuclear 
(Crescentes).
•Cromatina Nuclear
Desaparecimento (picnose, cariorrexe e cariólise).Convolução e fragmentação da membrana nuclear 
(cariorrexe).•Núcleo 
Presente.Ausente.
•Liberação de enzimas lisossômicas 
Tumefação precoce.Tumefação tardia. 
•Organelas citoplasmáticas 
Perda (tardia).Perda (precoce).
•Adesões entre células e Membrana Basal
Tumefação celular, perda da integridade da 
membrana e posterior desintegração.
Enrugamento, projeções digitiformes da 
membrana celular e formação de corpos 
apoptóticos.
Morfologia: 
•Célula 
Não.Sim, aparentemente Ca+2 e Mg+2 dependente, 
peso molecular varia entre 12 e 32 Kilodaltons.
Ativação da Endonuclease
Irreversível, após o "ponto de não retorno"-
Deposição de material floculento e amorfo na 
matriz mitocondrial.
Irreversível, depois da ativação da 
endonuclease.
Reversibilidade
Acomete um grupo de células. Fenômeno 
degenerativo, conseqüência de lesão celular 
severa e irreversível.
Acomete células individuais, de maneira 
assincrônica. Eliminação seletiva de células.
Ocorrência 
Patológico (Agressão ou ambiente hostil). Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, 
geneticamente regulado) ou patológico.
Estímulo 
NECROSE Morte Celular AcidentalAPOPTOSE Morte Celular ProgramadaCaracterísticas
Diferenças básicas entre apoptose e necrose
• Tem cerca de 1090 células, 131 
vão para apoptose.(Sulston and
Horvitz, 1977)
• Premio Nobel de Fisiologia ou 
Medicina em 2002
Caenorhabditis elegans: 
primeiro eucarioto a ter seu 
genoma sequenciado
Apoptose Fisiológica
Membranas interdigitais
Desenvolvimento da mucosa 
intestinal
Fusão do palato
Involução normal de tecidos 
hormônio-dependentes
Atresia folicular ovariana
Leucócitos
Maturação linfóide e prevenção 
de autoimunidade
Citotoxidade
A apoptose é um processo rápido (~ 3 horas)
• APOPTOSE INSUFICIENTE 
• 1. CÂNCER
• Linfomas foliculares 
• Carcinomas com mutação de p53
• Tumores dependentes de 
hormônios 
• Câncer de mama Câncer de 
próstata 
• Câncer de ovário 
• 2. DOENÇAS AUTO-IMUNES
• Lúpus eritematoso sistêmico 
• Glomerulonefrite imune 
• hepatite
• 3. INFECÇÕES VIRÓTICAS 
• Herpesvírus
• Poxvírus
• Adenovírus
• hepatite 
• APOPTOSE EXCESSIVA
• 1. AIDS 
• 2. DOENÇAS 
NEURODEGENERATIVAS 
• Doença de Alzheimer
• Doença de Parkinson
• Esclerose lateral amiotrópica
• Retinite pigmentosa
• Degeneração cerebelar
• 3. SÍNDROMES 
MIELODISPLÁSICAS 
• Anemia aplástica
• 4. LESÕES ISQUÊMICAS
• Infarto do miocárdio
• Acidente vascular cerebral 
• 5. DOENÇAS DO FÍGADO
• INDUZIDAS POR TOXINAS 
(Álcool)
• hepatocarcinoma
fragmentação internucleossômica do DNA, 
(visualizada laboratorialmente pela eletroforese 
do DNA em gel de agarose, produzindo o clássico 
"padrão em escada", com a formação de bandas 
contendo múltiplos de 180-200 pb
fragmentação nuclear 
e celular em vesículas 
apoptóticas
• a célula incha e as organelas 
do citoplasma, em particular as 
mitocôndrias, são danificadas, 
mas o núcleo não sofre 
alterações significativas. 
• o controle do equilíbrio interno: 
a água e alguns íons: celula
incha e se rompe. 
• A ruptura libera no tecido 
vizinho o conteúdo celular, rico 
em proteases
• intensa reação inflamatória: 
alguns tipos de glóbulos 
brancos (em especial 
neutrófilos e macrófagos) 
convergem para o tecido em 
necrose e ingerem as células 
mortas.
• Inflamação: típica da necrose
Necrose
Tipos de necrose
Coagulação
Liquefação
Caseosa
Gordurosa
Gomosa
Hemorrágica
Fibrinóide
Gangrenosa
Tipos de necrose
• 1) Necrose por coagulação (= isquêmica): 
causada por isquemia do local (obstrução local). 
• Mais comum
• É freqüentemente observada nos infartos 
isquêmicos. Há perda da nitidez dos elementos 
nucleares e manutenção do contorno celular 
devido à permanência de proteínas coaguladas 
no citoplasma, sem haver rompimento da 
membrana celular.
Tipos de necrose
• 2) Necrose por liquefação: o tecido necrótico 
fica limitado a uma região, geralmente cavitária, 
havendo a presença de grande quantidade de 
neutrófilos e outras células inflamatórias (os 
quais originam o pus). 
• Resulta da ação de enzimas hidrolíticas
• É comum em infecções bacterianas. Pode ser 
observada nos abscessos e no sistema nervoso 
central, bem como em algumas neoplasias 
malignas.
• abscesso
• 3) Necrose caseosa: tecido 
esbranquiçado, granuloso, amolecido, 
com aspecto de "queijo friável". 
Microscopicamente, o tecido exibe uma 
massa amorfa composta 
predominantemente por proteínas, repelta
de eosinófilos. É comum de ser observada 
na tuberculose, paracoccidiodomicose, 
histplasmose, em neoplasias malignas e 
em alguns tipos de infarto. 
• necrose gomosa (rara)
• 4) Necrose fibrinóide:
• o tecido necrótico adquire uma aspecto 
hialino, acidofílico, semelhante a fibrina.
• Pode aparecer na ateroesclerose, na 
úlcera péptica, lúpus eritematoso,artrite 
reumatóide, febre reumática etc.
• Aparece eosinófilos 
• 5) Necrose gangrenosa: provocada por 
isquemia ou por ação de microrganismo. 
Pode ser úmida ou seca, dependendo da 
quantidade de água presente. 
• Úmida:participação de bactérias 
anaeróbias, as quais promovem uma 
acentuada destruição protéica e 
putrefação. 
• pulmões e intestino.• 6) Necrose enzimática (gordurosa 
enzimática):
• ocorre quando há liberação de enzimas 
nos tecidos (mais comum pancreático); 
• a forma mais observada é a do tipo 
gordurosa, principalmente no pâncreas, 
quando pode ocorrer liberação de lipases, 
as quais desintegram a gordura neutra 
dos adipócitos desse órgão
• 7) Necrose hemorrágica:
• Mais macro que microscópico
• quando há presença de hemorragia no 
tecido necrosado; essa hemorragia às 
vezes pode complicar a eliminação do 
tecido necrótico pelo organismo.( ex: 
pulmão: sangue parado,na insuficiência 
cardíaca onde o sangue fica estagnado no 
fígado, e no cérebro) 
• 8) Necrose gangrenosa:
• Simplesmente gangrena
• Alguns consideram necrose por coagulação
• Ocorrência: extremidades de membros 
inferiores ( por tromboses, traumatismos, etc)
• O tecido necrótico pode evoluir para 
absorção, drenagem, cicatrização, 
calcificação, encistamento, ulceração, 
gangrena
Alterações cadavéricas
• Algor mortis: (frigor mortis, frio da morte): 
esfriamento do corpo por parada de processos 
metabólicos e perda de fontes de energia (10C 
por hora)
• Rigor mortis: músculos mostram-se duros e 
contraídos. Começa aparecer em 2-3 horas
• Livor mortis: aparecimento de manchas, 
inicialmente violetas, ficando roxas
etiologia da necrose
• relacionada às agressões, podendo ser 
agrupadas em agentes físicos, agentes 
químicos e agentes biológicos: 
• 1) Agentes físicos: Ex.: ação mecânica, 
temperatura, radiação, efeitos magnéticos; 
• 2) Agentes químicos: compreendem 
substâncias tóxicas e não-tóxicas. Ex.: 
tetracloreto de carbono, álcool, medicamentos, 
detergentes, fenóis etc. 
• 3) Agentes biológicos: Ex.: infecções viróticas, 
bacterianas ou micóticas, parasitas etc. 
Necrose enzimática gordurosa (NE) em 
pâncreas. Há intensa liberação de lipases 
nesse órgão, as quais podem atingir o 
próprio tecido adiposo pancreático, 
destruindo-o. A ligeira basofilia observada 
no tecido adiposo necrosado indica um 
leve grau de mineralização (depósito de 
cálcio) nessa região. A calcificação 
secundária à necrose é um dos caminhos 
que o tecido necrótico pode assumir. 
Adjacente ao foco necrótico, observa-se 
infiltrado inflamatório crônico
Necrose por coagulação em infarto isquêmico
em baço. Os contornos celulares ainda são 
visíveis (setas), mas, com o correr do tempo, 
podem desaparecer. Observe a perda de 
visibilidade dos núcleos celulares e a 
intensa eosinofilia, decorrente da diminuição 
do pH, comum nos tecidos necróticos
Necrose caseosa em tuberculose pulmonar. No 
citoplasma, bastante eosinofílico, notam-se também 
vacuolizações (setas). O foco de necrose caseosa
geralmente encontra-se delimitado e localizado bem 
no centro da inflamação granulomatosa que 
caracteriza a tuberculose.
Necrose fibrinóide (NF) em úlcera péptica 
(estômago). Adjacente à faixa de tecido 
necrótico, nota-se infiltrado inflamatório 
crônico e congestão vascular. Clique 
sobre a foto e veja em maior aumento a 
região de necrose. Nota-se um aspecto 
hialino semelhante à fibrina, daí a 
terminologia "fibrinóide" . Esse tipo de 
ulceração provoca as chamadas 
"gastrites crônicas".
Necrose de liquefação em parede de 
abscesso. 
É característico nesse tipo de necrose a 
presença de neutrófilos. 
A necrose liquefativa é observada 
principalmente em tecidos agredidos por 
bactérias
NECROSE LIQUEFATIVA
Microabscessos no miocárdio, exemplo de 
necrose liqüefativa
• Causas de Lesão Celular :
• A lesão celular pode ser por causas diversas, desde 
uma violência física externa, ou causas endógenas 
internas.
• 1 - Privação de Oxigênio :
• 2 - Agentes Químicos e Drogas :
• 3 - Agentes Infecciosos : 
• 4 - Reações Imunológicas: 
• 5 - Anormalidades Genéticas:
• 6 - Desequilíbrios nutricionais:
1 - Privação de Oxigênio :
• A hipóxia é um exemplo mais comum de morte 
celular, prejudicando a respiração oxidativa.
• Exemplos de hipóxia pode ser:
• Insuficiência cardiorrespiratória.
• Perda da capacidade no transporte de oxigênio 
como na anemia ou por intoxicação por monóxido 
de carbono.
• As células podem se adaptar de acordo com a 
oferta de oxigênio, se a artéria femoral por 
exemplo diminuir o Oxigênio enviado aos 
músculos das pernas ele pode sofrer atrofia.
• 2 - Agentes Químicos e Drogas :
• Glicose e sal ( em altas concentrações 
hipertônicas, oxigênio em altas concentrações, 
poluentes etc.
• 3 - Agentes Infecciosos : 
• Vírus, parasitas ( taenias ).
• 4 - Reações Imunológicas: 
• Reação Anafilática
• 5 - Anormalidades Genéticas:
• Malformação congênita.
• 6 - Desequilíbrios nutricionais:
• Excesso de lipídios ( aterosclerose )
• LESÃO E NECROSE CELULARES:
• Praticamente todas as formas de lesão orgânica se iniciam 
com alterações moleculares ou estruturais nas células.
• Resposta celular a estímulos, depende das doses de uma 
determinada toxina química e de períodos de isquemia que 
podem acomete-la, portanto, altas doses da mesma toxina 
ou períodos longos de isquemia podem acarretar morte 
celular instantânea ou lesão irreversível.
• As conseqüências de Lesão Celular dependem do tipo / 
estado e adaptabilidade da célula lesada.
• Exemplo:
• Exposição de 2 pessoas a substância tetracloreto de 
carbono, pode produzir morte em um e ser totalmente 
inofensivo ao outro.
• SISTEMA INTRACELULARES ( SÍTIOS BIOQUÍMICOS ) :
• Manutenção da integridade das membranas celulares.
• ( dependem da homeostase iônica e osmótica )
• Respiração aeróbica.
• ( fosforilação oxidativa e produção de ATP ) 
• Síntese de Proteína.
• Preservação da integridade do aparelho genético celular.
• ( Exemplo prejuízo e comprometimento da respiração aeróbica prejudica 
a bomba de sódio ).
• Os elementos estruturais e bioquímicos de uma célula estão 
extremamente inter relacionados a ponto que se uma respiração 
aeróbica da célula for afetada prejudica a bomba de sódio da membrana 
dependente de energia que mantém o equilíbrio iônico e hídrico da 
célula, alterando os níveis de água e íons dentro da célula.
• ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS:
• Tumefação é o tipo de alteração morfológica facilmente reversível.
• As alterações morfológicas visuais são mais fácil de visualização que 
uma alteração à microscopia óptica por exemplo ( célula miocárdio ).
• MECANISMOS BIOQUÍMICOS QUE 
INTERFEREM NA LESÃO E MORTE CELULAR 
POR NECROSE.
• 1- Depleção de ATP
• O fosfato é essencial dentro das células para que ocorra 
alguns processos no interior da célula, que incluem:
• Síntese de proteína, reação de desacilação, reacilação
necessárias para o turnover de fosfolipídios.
• Produção de ATP:
• É produzido de duas maneiras:
• 1- pela fosforilação oxidativa do difosfato de adenosina 
(ADP) que leva a diminuição de oxigênio.
• 2- A via glicolítica que gera ATP na ausência de oxigênio .
• MECANISMOS BIOQUÍMICOS QUE 
INTERFEREM NA LESÃO E MORTE 
CELULAR POR NECROSE.
• 2- Radicais Livres ou espécies reativas 
de oxigênio e nitrogênio:
• As células geram energia através da redução do oxigênio 
em água, neste processo pequenas partes de oxigênio 
reativas são utilizadas na respiração mitocondrial, durante 
este processo forma-se um subproduto, alguns destes 
são radicais livres que podem danificar lipídios e 
proteínas. 
• Porém o organismo possui sistema de defesa para 
prevenir uma lesão causada por estes produtos ( 
antioxidantes)
• MECANISMOS BIOQUÍMICOS QUE 
INTERFEREM NA LESÃO E MORTE 
CELULAR POR NECROSE.
• 3- Perda da Homeostase do Cálcio 
intracelular.
• O cálcio intracelular é mantido em concentrações 
baixíssimas.
• O Ca2+, intracelular esta seqüestrado nas mitocôndrias e 
retículo endoplasmático,e são modulados ( regulados ) 
por Ca2+, Mg2+, ATPases.
• A isquemia e certas toxinas, levam ao aumento do cálcio 
intracelular devido ao influxo de Ca2+, através da 
membrana citoplasmática e também a liberação do cálcio 
retido nas mitocôndrias.
• MECANISMOS BIOQUÍMICOS QUE 
INTERFEREM NA LESÃO E MORTE 
CELULAR POR NECROSE.
• 4- Defeitos da Permeabilidade da membrana:
• Isto ocorre por perda da permeabilidade da membrana pode levar a 
morte celular, causados por :
• - Depleção de ATP
• - Toxinas bacterianas
• - Proteínas virais e outros.
• 5- Lesão Mitocondrial Irreversível:
• As células para sobreviverem, dependem do metabolismo oxidativo, 
portanto uma lesão nas mitocôndrias levaria a lesão irreparável, que 
podem ocorrer através de aumento do Ca2+ intracelular, hipóxia e 
toxinas 
Sinalização 
celular:
cascata de 
eventos
Anoikis
• Fibroblastos, cels.epiteliais, endoteliais, e 
musculares
• Perda de adesão à matriz extracelular
• Integrinas ⇒ bcl-2/bax ⇒ ICE proteases 
⇒JNK ⇒ anoikis
• Integrinas 
• Maiores receptores de 
matriz
• α β
• moléculas de adesão
• Bcl-2: cél.B 
linfoma:translocação entre 
cr. 14 e 18
• Bcl-2: membrana 
mitocondrial externa, 
envelope nuclear e ret. 
endoplasmático.
• Bax: membrana 
mitocondrial e citoplasma.
• Bax: induz saída de 
citocromo c e perda de 
potencial de membrana.
• Homodímeros e 
heterodímeros
• Razão bax/bcl-2
Ativação das caspases
• Cysteinyl aspartate- specific proteases 
• C8→→→→ Mitocôndria
• ↓↓↓↓
• C9+APAF-1+Cyt c
• ↓↓↓↓
C3 e C7
• ↓↓↓↓
• C6 e C2
• ↓↓↓↓
• C8 e C10→→→→ Proteólise de substratos
JNK
• c-Jun NH2 terminal protein kinase
• Pertence a família MAPK, juntamente com 
ERK e p38
• Fosforila proteínas: c-Jun, c-Fos, p53
• Forma dímeros que se ligam aos
promotores dos genes mediadores de 
apoptose ou proliferação
• JNK é ativada por 2 fosforilações: em um 
resíduo de tirosina e um de treonina. 
Depois da ativação, se transloca para o 
núcleo