Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos EXCIPIENTES e ADJUVANTES FARMACOTÉCNICOS Anderson de Oliveira Ferreira Mestre em Ciências Farmacêuticas São Paulo 2006 1 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos EXCIPIENTES FARMACOTÉCNICOS 1. Evolução do conceito No século 21, as funções e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpreta- das de acordo com as novas tendências do mercado farmacêutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veículo, química e farmacologicamente inerte, vem sofrendo grande evolução. Excipientes, anteriormente vistos como meras substâncias capazes de facilitar a administração e proteger o fármaco, são considerados, nos dias atu- ais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimi- zam a obtenção do efeito terapêutico. No passado, a atenção da indústria farmacêutica e dos órgãos de regulamentação direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do fármaco, dando atenção menor aos excipientes. Todavia, a evolução tecnológica, econô- mica, científica e dos fatores de regulamentação, possibilitaram a observação de considera- ções especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com suas características físicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos e na liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica (FF). Uma definição mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Excipients Councils) é a seguinte: “excipiente é qualquer substância, diferente do fármaco ou do pró-fármaco, que tem sua segurança avaliada e, a partir de então, pode ser incluída na forma farmacêutica, com as seguintes intenções: possibilitar a preparação do medicamento; proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biológica do fárma- co, além da aceitabilidade do paciente; propiciar a identificação do produto; melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, não somente à segurança mas, também, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso. De acordo com o IPEC, a característica de inércia deve ser desconsiderada, uma vez que, de algum modo, qualquer substância pode modificar a liberação, estabilidade e a bio- disponibilidade do fármaco”. O surgimento e incremento da área biofarmacêutica, os sólidos conhecimentos ad- quiridos nesta área, a introdução dos biopolímeros no mercado e, a disponibilidade de tec- nologias de produção e métodos analíticos sofisticados, capacitaram o profissional farma- cêutico à desenvolver FF cada vez mais específicas (modified release), com maior seletivi- dade na liberação do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficácia terapêutica au- mentada. É universalmente aceito que, excipientes são constituintes essenciais à prepara- 2 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos ção de FF devendo, portanto, ser objeto de importantes considerações durante a fase de pré-formulação. Atualmente, mais de 1000 produtos são usados como excipientes. Tais produtos, po- dem apresentar estruturas moleculares simples, com diferentes funcionalidades ou, até mesmo, moléculas poliméricas complexas, de elevado peso molecular (PM). Técnicas analí- ticas de elevada resolução que, nem sempre são destrutivas, permitem que o comportamen- to dos excipientes, frente aos processos de manufatura, seja avaliado. Ainda, possibilita a elucidação da estrutura das moléculas, partículas e agregados, sendo capaz de discernir en- tre diferentes lotes, aqueles que não são quimicamente equivalentes. Porém, alguns testes são indispensáveis para garantir a estabilidade, absorção adequada do ativo e assegurar um processo produtivo apropriado. O profissional responsável por desenvolver as formula- ções deverá levar em consideração, na escolha dos excipientes adequados, aquele que ga- rantirá melhor desempenho da formulação (estabilidade e eficácia), melhores características de manufatura e, ao mesmo tempo, que apresente custo adequado. Os principais fatores que contribuíram para a evolução no conceito e nas regulamen- tações dos excipientes foram: criações de conselhos internacionais na Europa e Estados Unidos, criação de seções específicas para excipientes no NF, inclusão de monografias no NF, divisão especial de monografias na USP/NF, edição do Handbook of Pharmaceutical Excipients (1a em 1986 e 2a em 1994), dentre outras. Outros fatores são econômicos e tec- nológicos: Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas: produtos de biotecnologia (polímeros, biosensores), sistemas de direcionamento de fármacos (targeting), sistemas de liberação modificada de fármacos (modified release). Automação: equipamentos sofisticados para compressão, extrusão e esferonização (tec- nologia para produção de pellets), leito fluidizado, spray-dried. Surgimento de ativos inovadores: biotecnologia e peptídeos sintéticos. Elaboração de excipientes com funções específicas: preparação de lipossomas, nano- cápsulas, microemulsões, géis transdérmicos, patches, dentre outros. Questões ambientais: encontrar substitutos aceitáveis para os CFCs (clorofluorocarbo- nos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgâni- cos de uso farmacêutico. Diferentes tipos de produtos são administrados por diferentes vias. Em geral, produ- tos parenterais são, freqüentemente, empregados para administração de fármacos para o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulações trans- dérmicas e tópicas são, usualmente, empregadas por um curto período de tempo (exceto, 3 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos por exemplo, terapia com reposição hormonal). Formas farmacêuticas orais são utilizadas tanto para o tratamento de casos agudos quanto crônicos. Portanto, três fatores principais e inter-relacionados, poderão afetar o desenvolvimento de um novo excipiente: segurança, saúde do paciente após aprovação do produto e fatores econômicos. Diferentes vias de ad- ministração e diferentes formulações, requerem níveis de segurança e testes específicos va- riados. 2. Biofarmacotécnica X Biodisponibilidade A biodisponibilidade de um fármaco relaciona-se com a quantidade de fármaco que é absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta biológi- ca adequada é resultado da sua interação com receptores celulares ou sistemas enzimáti- cos. Por sua vez, a concentração no local de ação vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacêutica em liberar o ativo na concentração apropriada, da via es- colhida, do volume de distribuição do fármaco, da extensão do metabolismo, da velocidade de eliminação, de fatores intrínsecos da molécula do fármaco, dos tipos e quantidade de ex- cipientes empregados na formulação, dentre inúmeros outros. A biofarmacotécnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da ad- ministração da forma farmacêutica, considerando as fases de liberação e dissolução do fár- maco, que precedem sua absorção. Pode, também, ser definida como o estudo entre a in- tensidade e o efeito biológico dos ativos e, os vários fatores relacionados ao próprio fárma- co, à formulação do medicamento, incluindo o processo produtivo e, à via de administração. Para que qualquer ativo exerça sua atividade farmacológica e, o tratamento alcance a finalidade terapêutica pretendida, o mesmo deverá estar disponível no sítio de ação, em quantidade apropriada, para se ligaraos receptores biológicos e estimular as respostas. A administração pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o fármaco diretamente na corrente sangüínea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%. Além de ser dis- ponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem é evitado. Por outro lado, nem todos os fármacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulação, por motivos de instabilidade do fármaco ou por motivos do tipo de ação que se pretende (local ou sistêmica). Contudo, inúmeras são as vias de administração e variadas são as formas farmacêuticas às quais o fármaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre as outras: pós, comprimidos - de liberação convencional ou de liberação modificada (liberação prolongada, liberação de doses múltiplas, liberação programada, liberação retardada ou entérica), cápsulas, soluções, 4 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos suspensões, xaropoes, emulsões, cremes, géis, lipossomas, microemulsões, nanocápsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras. Fatores que modificam a biodisponibilidade: Fatores relacionados ao paciente idade; peso corporal; fatores fisiológicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gástri- ca, tipo de dieta, dentre outros; presença de patologias associa- das; Fatores relacionados à forma far- macêutica dependentes do fármaco e/ou excipientes: tamanho das partículas; forma polimórfica; solubilidade; constan- te de dissolução; coeficiente de partição óleo-água; velocidade de dissolução; estabilidade nos fluidos do TGI; forma química do fármaco (ex.base, sal); formação de complexos; capacidade de adsorção; tipo e quantidade e qualidade de excipientes emprega- dos na formulação. dependentes do processo de fabricação: tipo de granulação; força de compressão; alteração de parâmetros do processo de produção (tempo de mistura, agitação ou secagem). Portanto, diversos são os parâmetros a serem considerados em uma etapa anterior à formulação. 3. Influência dos excipientes na liberação do fármaco Durante a produção de Formas Farmacêuticas sólidas, as propriedades dos excipi- entes, assim como a dos ativos, podem se refletir em diversos parâmetros, nomeadamente: compressibilidade, fluidez, uniformidade de conteúdo, lubrificação (escoamento e enchimen- to da matriz, ejeção dos comprimidos, preparação de cápsulas) e mistura. Ainda, podem ser influenciadas: dureza, friabilidade, uniformidade de conteúdo (UC), velocidade de desagre- gação, estabilidade do ativo, revestimento, dissolução e biodisponibilidade. Resumidamente: Propriedade Influência Tamanho e forma da partícula peso, UC, desintegração, dissolução 5 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Densidade e granulometria peso, UC, desintegração, dissolução, dureza Área superficial e porosidade desintegração, dissolução, formação de película de revestimento Hidratação estabilidade físico-química, desintegração, dis- solução Forma polimórfica e grau de cristalini- dade peso, UC, desintegração, dissolução, dureza Condições de armazenamento peso, UC, desintegração, dissolução, dureza 4. Características dos excipientes: Nas formas farmacêuticas, os excipientes representam a maior parte da forma farma- cêutica (em relação ao volume da forma), quando comparados com a concentração do ativo. Do ponto de vista químico, a inércia atribuída aos excipientes deve ser encarada com certas reservas. Sua reatividade, apesar de baixa, pode ser potencializada por fatores físico-quími- cos do meio, desencadeando reações que podem levar à desestabilização da forma e/ou degradação do fármaco: presença de grupos funcionais alcoólicos, grupos terpênicos em flavorizantes, corantes contendo iodo, espécies complexantes (EDTA) ou substâncias redu- toras (lactose). Inúmeros excipientes possuem centros quirais (amido e celulose) que podem interagir com fármacos racêmicos. Outra característica dos excipientes clássicos é a inativi- dade farmacológica e toxicológica, o que não pode ser generalizado. Características de um excipiente ideal: Toxicologicamente inativo. Química e fisicamente inerte frente ao fármaco. Compatível com outros ingredientes da formulação. Incolor e insípido. Elevada fluidez e boa capacidade de escoamento (sólido). Alta capacidade de sofrer compressão (sólido). Disponível a partir de diversas fontes, com custos adequados. Fácil de ser armazenado. Características reprodutíveis lote-a-lote. Desempenho consistente com a forma farmacêutica ao qual se destina. 5. Função dos excipientes 6 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos A maior parte das formas farmacêuticas são sólidas, semi-sólidas ou líquidas, nas quais o fármaco encontra-se diluído. Os excipientes capazes de fornecer à forma farmacêu- tica peso, consistência e volumes adequados, são os diluentes. Nestes casos, assumem a função de veículo, permitindo administração pela via desejada. Ainda, pode-se esperar que excipientes assumam a função de adjuvantes (verbo do Latim = "adjuvare"), auxiliando o fár- maco à cumprir seu papel. Excipientes específicos são adicionados na tentativa de controlar e regular a velocidade de desintegração da forma e dissolução do fármaco, o que irá refletir no controle da quantidade de fármaco absorvido e na velocidade na qual este processo ocorre, ou seja, na biodisponibilidade do fármaco. De acordo com sua influência na estabilidade da formulação, liberação e absorção do ativo e características do processo de preparação, os excipientes podem ser agrupados em 3 categorias. Sendo que, de acordo com sua influência no processo produtivo, podem ser subdivididos segundo o tipo de formulação a ser preparada. As preparações podem ser otimizadas de acordo com o tipo de excipiente e a quantidade a ser incorporada. Categoria de excipiente de acordo com sua influência na estabilidade, absorção do fármaco e características do processo de preparação: Estabilidade Absorção do Fármaco antioxidantes desintegrantes quelantes plastificantes conservantes modificadores da liberação estabilizantes promotores da penetração tamponantes molhantes modificadores de pH formadores de filme/polímeros agentes bioadesivos/agentes encapsulantes Influência na preparação Para FF específicas: emulsões e suspensões agentes emulsificantes, suspensores géis agentes gelificantes sólidas diluentes, lubrificantes 5.1 Principais excipientes farmacotécnicos Avaliadas as propriedades físico-químicas do fármaco e estabelecida a melhor via de administração, a escolha dos adjuvantes mais adequados para determinada formulação de- verá basear-se nas características das substâncias contidas na fórmula, bem como na pos- 7 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos sibilidade de interações entre os excipientes e o(s) fármaco(s). Os principais adjuvantes far- macotécnicos encontram-se descritos a seguir: Diluentes ⇒ produtos inertes adicionados aos pós para permitir a obtenção de comprimidos ou o enchimento de cápsulas, com volumes adequados. Ainda, para propiciar propriedades de fluxo e compressão necessárias à produção. Diferentes naturezas (solúvel, insolúvel ou mista). Exemplos: lactose, fosfato de cálcio tribásico, amido, manitol, sulfato de cálcio, celulose mi- crocristalina (Microcel, Avicel), fosfato de cálcio dibásico (Encompress, Ditab), óxido de magnésio, carbonato de magnésio, talco,caolim. Veículos ⇒ preparação inerte destinada à incorporação do (s) ativo(s). Podem ser edulcora- dos e conter agentes suspensores. Exemplos: xarope simples, sorbitol 70%, glicerina, água, etc. Solventes ⇒ usados para dissolver outra substância na preparação de uma solução; pode se aquoso ou não (ex. oleaginoso). Co-solventes, como a água e álcool (hidroalcóolico) e água e glicerina, podem ser usados quando necessários. Exemplos: álcool, óleo de milho, óleo de algodão, glicerina, álcool isopropílico, óleo mineral, ácido oléico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção. Absorventes ⇒ substâncias adicionadas para absorverem água presente nos extratos ou para fixar certos compostos voláteis, como as essências. Exemplos: fosfato de cálcio, cao- lim, carbonato de magnésio, bentonita, talco. Aglutinantes ⇒ agentes usados para promover adesão das partículas durante a granulação e compressão de formas farmacêuticas sólidas. Podem ser usados na forma de solução, dispersão ou pós. Exemplos: goma arábica, ácido algínico, açúcar compressível, CMC-Na, etilcelulose, gelatina, metilcelulose, povidona (PVP), amido, amido pré-gelatinizado, glicose líquida. Desagregantes (desintegrantes) ⇒ empregados para acelerar a desintegração e/ou a dis- solução da forma nos fluidos biológicos. Exemplo: ácido algínico, amido, alginato de sódio, CMC-Na, celulose microcristalina, croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol), glicolato sódico de amido (Explotab), crospovidona (Kollidon CL). 8 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Lubrificantes ⇒ agentes capazes de prevenir a aderência dos pós e granulados nas pun- ções e matrizes, facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e facilitar o enchimento de cápsulas. Otimizar o processo produtivo. Exemplo: estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, óleo vegetal hidrogenado (ex. Lubritab). Deslizantes ⇒ agentes usados nas formulações de comprimidos e cápsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em pó. Exemplo: sílica coloidal (Aerosil 200), talco. Agentes molhantes ⇒ substâncias adicionadas com a finalidade de diminuir a tensão su- perficial na interface sólido/líquido. Age diminuindo o ângulo de contato entre a água e as partículas sólidas, aumentando a molhabilidade das partículas. Exemplos: lauril sulfato de sódio (LSS), docusato sódico, polissorbatos 20, 60, 80 (Tweens). Agentes tamponantes ⇒ usado para fornecer às formulações, resistência contra variações de pH, em casos de adição de substâncias ácidas ou básicas. Exemplos: tampão citrato, tampão fosfato, tampão borato. Corantes, aromatizantes e flavorizantes ⇒ adjuvantes empregados para corrigir cor, odor e sabor desagradáveis, tornando a preparação mais atraente. Os corantes devem ser esco- lhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que são permitidos para uso alimentí- cio. Alguns podem causar reações alérgicas e/ou desencadear processos de irritação gástri- ca. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, óleo de canela, óleo de anis, cacau, dentre outros. Edulcorantes ⇒ usado para edulcorar (adoçar) a preparação. Exemplos: aspartame, dex- trose (glicose), manitol, sorbitol, sacarina, ciclamato sódico, açúcar, acesulfame de potássio, sucralose, esteviosídeo. Agentes plastificantes ⇒ substâncias empregadas juntamente com polímeros, para modifi- car a temperatura de transição de fase dos mesmos e, facilitar a coalescência do filme for- mado sobre os grânulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento mais uni- formemente distribuída sobre o granulado, durante a preparação de cápsulas de liberação entérica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG. Agentes de revestimento ⇒ empregados para revestir comprimidos, grânulos, cápsulas ou pellets com o propósito de proteger o fármaco contra decomposição pelo oxigênio atmosféri- co e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradável, para evitar a degradação no suco 9 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos gástrico e obter a liberação do fármaco em meio entérico, promovendo liberação retardada do fármaco. A película empregada no revestimento é composta, basicamente, por um deri- vado polimérico insolúvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), deriva- dos da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolímeros de ésteres acrílico e metacrílico (Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); álcool polivinílico (PVA), acetato de polivinil, dentre ou- tros. Agentes formadores de matrizes para liberação controlada ⇒ substâncias de natureza polimérica empregadas com a finalidade de se obter liberação prolongada e/ou controlada do fármaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar diferen- tes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol, diversos tipos de Eu- dragit, ágar-ágar, derivados polióxidoetilênicos (PEO's), dentre outros. Agentes emulsificantes ⇒ usados para estabilizar formulações que possuem um líquido disperso no seio de outro líquido com ele imiscível. O emulsionante ou emulsificante man- tém a estabilidade da dispersão. O produto final pode ser uma emulsão líquida ou semi-sóli- da (creme). Podem ser aniônicos, catiônicos ou anfotéricos. Ainda, podem ser naturais ou sintéticos. Exemplos: monoestearato de glicerila, álcool cetílico e gelatina. Podem ser em- pregados como agentes emulsivos auxiliares: CMC-Na, MC, alginato e pectina. Agentes surfactantes (tensoativos) ⇒ substâncias que reduzem a tensão superficial. Po- dem ser usados como agentes molhantes, detergentes ou emulsificantes. Exemplos: cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, octoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio. Agentes suspensores ⇒ agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspensão (dispersão de sólidos, finamente divididos, no seio de um líquido no qual o fármaco é insolúvel). Reduzem a velocidade de sedimentação das partículas do fármaco. Agente doador de viscosidade ao meio. Agente suspensor Concentração usual pH aplicável Goma adraganta 0,50 – 2,00% 1,90 – 8,50 Goma arábica (goma acácia) 5,00 – 10,00 % ........... Goma xantana 0,3 – 0,5 % 3,0 – 12,0 Celulose microcristalina/CMC-Na (Avicel RC 591) 0,50 – 2,00% 3,50 – 11,00 CMC-Na 0,50 – 2,00% 2,00 – 10,00 Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 0,30 – 2,00% 3,00 – 11,00 Metilcelulose 0,50 – 5,00% 3,00 –11,00 Hidroxietilcelulose (Natrosol) 0,10 – 2,00% 2,00 – 12,00 10 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Bentonita 0,50 – 5,00% 3,00 – 10,00 dispersões melhores em pH neutro Alginato sódico 1,00 – 5,00% 4,00 –10,00 Carbômero (Carbopol) 0,50 – 1,00% 5,00 –11,00 Povidona Até 5,00% Não é afetado pelo pH, ex- ceto por pH extremamente cáustico Pectina 1,00 – 3,00% 2,00 – 9,00 Silicato de Alumíno e Magnésio (Veegun) 0,50 – 2,50% 3,50 – 11,00 Dióxido de silício coloidal (Aerosil) 2,00 – 10,00% Até 10,70 Adaptado: Rowe et al., 2003. Agente doador de consistência ⇒ usado para aumentar a consistência de uma prepara- ção, em geral, uma pomada. Exemplos: álcool cetílico, cera branca, cera amarela, álcool es- tearílico, parafina, cera microcristalina, cera de ésteres cetílicos. Agentes de tonicidade (Isotonizantes) ⇒ usados para obtenção de soluções com caracte- rísticas osmóticas semelhantes às dos fluidos biológicos, à serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl (0,9%), manitol (5,07%) e dextrose (5,51%). Umectantes ⇒ substâncias empregadas para prevenir o ressecamentode preparações, principalmente, pomadas e cremes, por apresentarem a capacidade de retenção de água. Exemplos: glicerina, propilenoglicol, sorbitol. Agentes levigantes ⇒ líquido usado como agente facilitador no processo de redução de partículas do fármaco, durante o preparo de emulsões, bases oleosas, dentre outras. Tritu- rado juntamente com o fármaco. Exemplos: Agente levigante Densidade Miscibilidade Usos Óleo mineral (vaselina líquida) 0,88 miscível em óleos fixos (exceto óleo de rícino) imiscível com água, ál- cool, glicerina, propile- noglicol, PEG 400, e óleo de rícino bases oleosas base de absorção emulsões água/óleo Glicerina 1,26 miscível com água, ál- cool, propilenoglicol e PEG 400 imiscível com óleo mine- ral e óleos fixos emulsões bases óleo /água bases solúveis em água e ictiol 11 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Propilenoglicol 1,04 miscível com água, ál- cool, glicerina e PEG 400 imiscível com óleo mine- ral e óleos fixos emulsões base óleo/água bases solúveis em água PEG 400 1,13 miscível em água, álco- ol, glicerina e propileno- glicol imiscível com óleo mine- ral e óleos fixos emulsões base óleo/água bases solúveis em água Óleo de algodão 0,92 miscível com óleo mine- ral e outros óleos fixos incluindo o óleo de ríci- no imiscível com água, ál- cool, glicerina , propile- noglicol e PEG 400 o óleo de algodão ou algum outro óleo ve- getal pode ser usado como substituto para o óleo mineral quan- do um óleo vegetal é preferido ou quando o sólido pode ser in- corporado mais facil- mente nestes óleos. Óleo de rícino 0,96 miscível com álcool e outros óleos fixos. Imiscível com água, gli- cerina, propilenoglicol, PEG 400 e óleo mineral ictiol ou bálsamo do Peru, mesmos usos descritos para o óleo de algodão. Polissorbato 80 (Tween ® 80) 1,06-1,09 miscível com água, ál- cool, glicerina, propile- noglicol, PEG 400, óleo mineral e óleos fixos. Coaltar Circunstâncias em que um surfactante é desejado, pode ser incompatível com al- gumas emulsões água / óleo Agentes alcalinizantes ou acidificantes ⇒ usados para alcalinizar ou acidificar o meio, respectivamente, para fornecer estabilidade ao ativo ou promover sua dissolução. Exemplos: Agentes acificantes (acidulantes) Agentes alcalinizantes Ácido cítrico Solução de amônia Ácido acético Carbonato de amônio Ácido fumárico Dietanolamina Ácido clorídrico (HCl) Monoetanolamina Ácido tartárico Hidróxido de potássio (KOH) Ácido bórico Hidróxido de sódio (NaOH) Bicarbonato de sódio Borato de sódio Trietanolamina Conservantes ⇒ usados em preparações líquidas e semi-sólidas para prevenção do cresci- mento e desenvolvimento de microrganismos (fungos e bactérias). Exemplos de anti-fúngi- cos: ácido benzóico, benzoato de sódio, butilparabeno, metilparabeno (Nipagin), propilpara- 12 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos beno (Nipasol), etilparabeno, propionato de sódio. Anti-bacterianos: cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridíneo, clorobutanol, fenol. Agentes antioxidantes ⇒ empregados na tentativa de proteger a formulação de qualquer processo oxidativo e conseqüente desenvolvimento de ranço em substâncias de natureza oleosa e gordurosa e/ou inativação do fármaco. Podem atuar de diferentes modos: interrom- pendo a formação de radicais livres (BHA, BHT, α-tocoferol); promovendo redução das es- pécies oxidadas (ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de sódio); prevenin- do a oxidação (EDTA, ácido cítrico, cisteína, glutationa). Em sistemas aquosos, preferencial- mente, são empregados: vitamina C, metabissulfito de sódio, cisteína e tiossulfato de sódio. Nos sitemas lipofílicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina E. Agentes quelantes (seqüestrantes) ⇒ substância que forma complexos estáveis (quela- tos) com metais. São usados em preparações líquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na2, ácido edético. Agente para expulsão de ar ⇒ empregado para expulsar o ar de recipientes hermetica- mente fechados ou de formulações fluidas, para aumentar a estabilidade. Exemplos: nitrogê- nio (N2), dióxido de carbono (CO2). Nota: dentre as inúmeras classes de excipientes, os diluentes, os agentes molhantes, os lubrificantes e desintegrantes são os que apresentam maior influência na biodisponibilidade de formas farmacêuticas sólidas. Nos estudos de pré-formulação, a solubilidade dos diluentes deve ser considerada, pois, a simples troca de um diluente pode provocar alterações na biodisponibilidade do fár- maco, podendo resultar em casos de intoxicação. Um exemplo clássico ocorreu na Austrália (1968), quando a substituição do sulfato de cálcio (insolúvel) por lactose (solúvel), como di- luente para cápsulas de fenitoína, resultou em um aumento da biodisponibilidade do fárma- co, gerando diversos casos de intoxicação (Balla, 1968; Eadie et.al. 1968). Houve uma com- pleta remissão do problema quando os pacientes passaram novamente a receber a fenitoína preparada com o excipiente original (sufato de cálcio). A presença de diluentes muito hidrofí- licos, como a lactose, pode aumentar a captura de líquidos e, consequentemente, aumentar a molhabilidade das partículas, acelerando a velocidade de liberação dos fármacos. A presença do agente desintegrante na formulação visa facilitar a desagregação da forma farmacêutica, aumentando a área superficial e promovendo a dissolução do fármaco. Os agentes molhantes quando adicionados á formulação para aumentam a molhabili- dade do ativo e promovem o aumento da velocidade de dissolução do fármaco. 13 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos A adição de lubrificantes (substâncias hidrofóbicas) à preparação retarda a molhabili- dade e, consequentemente, a absorção do fármaco. Portanto, a concentração do agente lubrificante na formulação é fator determinante para a obtenção de uma disponibilidade bio- lógica apropriada do fármaco. 5.3 Considerações gerais sobre alguns dos principais adjuvantes farmacotécnicos: 5.3.1 Flavorizantes Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparação farmacêutica para administração oral é fator preponderante à adesão terapêutica pelo paciente, especialmente o pediátrico. Por- tanto, o farmacêutico tem como desafio desenvolver técnicas e recursos para realizar a combinação harmônica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes. Porém, antes é importante a compreensão da psicofisiologia envolvida na percepção dos sabores. A percepção de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, proteí- nas localizadas na superfície das células das papilas gustativas, que reconhecem certas es- truturas químicas e iniciam a emissão de sinais para que o cérebro os traduzam e reconhe- çam como doce, amargo, salgado ou azedo (ácido). Possuimos cerca de 10.000 papilas gustativas, sendo que nas crianças elas estão em número maior. Isto explica em parte o porquê das crianças serem mais sensíveis a sabores desagradáveis. Os receptores para os paladares primários doce, amargo, salgado e azedo (ácido) estão distribuídos e agrupados em regiões diferentes da superfície da língua. O paladar doce é detectado principalmente na ponta da língua, enquanto o amargo é mais evidenciado na re- gião posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas (veja a fi- gura 1). Figura 1: Percepção regional dos paladares primários na língua humana. Fonte: Roy, 1997. 14 Amargo Azedo (ácido) Salgado DoceAnderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Algumas correlações podem ser feitas entre sabor/odor e a estrutura química da subs- tância. Por exemplo: o sabor azedo pode ser associado à presença de íons hidrogênio; o salgado, com alguns ânions e cátions; o amargo, com o alto peso molecular dos sais; o doce, com compostos polihidroxilados, compostos polihalogenados e alfa-aminoácidos; o sabor cortante pode ser associado à presença de insaturação na molécula; o odor de cânfo- ra, com o átomo de carbono terciário da estrutura e, odores de frutas, com grupos ésteres e lactonas. Dentre os fatores responsáveis pelo sentido do paladar estão, também, envolvidos os seguintes fenômenos: calor - QUENTE ou FRIO; a ADSTRINGÊNCIA - devido à presen- ça de taninos e ácidos; a ASPEREZA correspondente à textura e, a SENSAÇÃO DE FRES- COR, devido à ausência de calor. Durante o desenvolvimento das formulações, alguns requisitos são necessários para a identificação imediata do sabor e para que ele seja compatível com sensibilidade da muco- sa oral. Algumas técnicas usadas para flavorização incluem: métodos de combinação, mas- caramento, métodos físicos, métodos químicos e métodos fisiológicos. Um guia com uma seleção de sabores pode ser encontrado abaixo. Flavorizantes utilizados para mascarar alguns sabores primários: • Doce: baunilha, vanilina, tutti-frutti, uva, morango, framboesa, amora, hortelã-pimen- ta. • Ácido/azedo: cítrico, limão, laranja, cereja, framboesa. • Salgado: amêndoas, xarope de canela, xarope de ácido cítrico, xarope de maple , xa- rope de laranja, xarope de alcaçuz, framboesa. • Amargo: anis, café, chocolate, chocolate-menta, menta, limão, laranja, xarope de ca- cau, xarope de alcaçuz, cravo. • Salino + amargo: xarope de canela, xarope de laranja, xarope de ácido cítrico. • Oleoso: menta, anis, hortelã (ex. correção do sabor de preparações com óleo mine- ral). • Metálico: morango, framboesa, cereja, uva. • Insípido: associar edulcorante + flavorizante, xarope de limão ou xarope simples com tintura ou essência de limão. Sugestões de Flavorizantes por Classes de Fármacos • Antibióticos: cereja, abacaxi, laranja, framboesa, banana + abacaxi, banana + bauni- lha, côco + creme, morango, baunilha, limão-creme, cereja + creme, tutti-frutti, canela. • Antihistamínicos: cereja, canela, creme, uva, mel, pêssego + laranja, framboesa, baunilha, cacau. • Barbituratos: banana + abacaxi, banana + baunilha, canela + menta, groselha + mo- rango, laranja. 15 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos • Descongestionantes e expectorantes: anis, cereja, côco + creme, creme + menta + morango, groselha + pêssego, morango, limão, laranja, laranja + limão, abacaxi, laranja + pêssego, morango, framboesa, tangerina. • Eletrólitos: cereja, uva, framboesa. Nota: o corante a ser utilizado em uma formulação deve ser selecionado harmonicamente com o flavorizante (exem- plo: verde para menta, vermelho para cereja, etc.) Sugestões de Flavorizantes para preparações veterinárias Pássaros: uva, laranja, tutti-frutti Gatos: carne, galinha, fígado, amendoim, peixe, queijo. Cães: carne, queijo, galinha, fígado, marshmallow, amendoim, framboesa. Equinos: maçã, cereja, cravo, caramelo, alfafa. Bovinos: anis, maple, cravo, alfafa, anis-alcaçuz. Caprinos: maçã, caramelo. Frangos: milho, melancia, leite. Furões: peixe, frutal. Iguanas: kiwi, melancia. Coelhos: banana-creme, alface. Porquinho-da-india: laranja, tutti-frutti. Primatas: bana, chocolate, framboesa. Répteis (exceto cobras): banana-creme, limão-creme. Adaptado: IJPC, 1997. Método de Combinação: a técnica de combinação compreende o uso de característi- cas comuns entre o sabor e o fármaco. Por exemplo, o uso do sabor de frutas pode ser combinado com o sabor azedo/ácido (sabor de laranja associado ao ácido ascórbico). Os sabores salgado/doce/azedo podem ser combinados com um sabor amargo. Também, o uso de um sabor levemente salgado pode minimizar o sabor azedo e, contribuir para que o sabor doce sobressaia. Ainda, já foi estabelecido que o sabor azedo pode potencializar o sa- bor amargo. Método de Mascaramento: o salicilato de metila, por possuir um cheiro muito forte, pode mascarar outros sabores ou sobressair-se em relação a muitos produtos. Métodos Físicos: dentre os métodos físicos, estão incluídas a formação de compos- tos insolúveis, a emulsificação de óleos, a efervescência, a elevação na viscosidade dos flui- dos e o revestimento de comprimidos. Compostos insolúveis podem ser formados resultan- do em sabores pouco perceptíveis. O fármaco deve estar em solução para que seu sabor seja realçado, portanto, ativos em suspensão, geralmente, não transmitem sabor. Os óleos podem ser incorporados na fase interna de emulsões óleo-água, cuja fase externa aquosa pode ser adoçada ou flavorizada. Este é o princípio que está por trás da emulsão de óleo de fígado de bacalhau e da emulsão de óleo de rícino, nas quais o paciente experimenta, inici- almente, a fase aquosa externa adocicada. 16 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Métodos Químicos: os métodos químicos incluem absorção e complexação do princí- pio ativo, resultando na perda das características de sabores indesejáveis. Métodos Fisiológicos: métodos físiológicos incluem a utilização dos efeitos anestési- co do mentol e da menta, que pode, ainda, ser usada para contribuir com um sabor mais agradável. Agentes flavorizantes podem apresentar-se como misturas complexas. A tabela se- guinte ilustra o número de diferentes substâncias químicas que podem estar contidas em substâncias flavorizantes naturais ou artificiais. Exemplos dos números de diferentes constituintes presentes em alguns flavorizantes natu- trais ou artificiais. Natural Artificial Cereja > 70 > 20 Banana > 150 > 17 Uva ~ 225 > 18 Morango > 130 > 36 Framboesa > 60 > 17 Muitos flavorizantes naturais possuem uma substância cujo gosto seja proeminente. Por exemplo, o constituinte ativo da cereja é o benzaldeído, na banana, o iso-amiloacetato e na laranja, o limoneno. A presença de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma prepa- ração farmacêutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a formu- lação um aroma floral indesejável (metilparabeno) ou promoverem uma sensação de dor- mência na língua (propilparabeno). Agentes corretores e evidenciadores do paladar Substância Uso e aplicação Óleo de anis (anetol) Amargo, preparações oleosas. Óleo essencial de canela (cinamaldeído) Preparações oleosas, salgado, amargo, preparações odonto- lógicas. Óleo essencial de cravo (eugenol) Preparações odontológicas. Óleo essencial de menta (L-mentol, acetato de mentila) Amargo, dessensibilizante do paladar. Óleo essencial de laranja Amargo, ácidos, barbitúricos. Óleo essencial de limão (aldeído citral e limoneno) Amargo, ácido. Salicilato de metila Máximo: 500mcg/kg/dia Pastilha, óleo (óleo de fígado de bacalhau). Máximo: 500mcg/kg/dia Glicirrizinato de amôneo (Magnasweet®) Conc. usual: 0,1 – 0,5% Amargo (evidencia o paladar doce, sinergismo com edulco- rantes, prolonga o tempo do paladar doce – efeito lingering), preparações contendo antibióticos. Glutamato monossódico Máximo 120 mg/dia para indivíduos maiores de 12 anos. Sabor metálico. Vanilina Conc. usual: 0,01 –0,02% Flavorizante de fundo para sabores desagradáveis, incluindo o amargo. Etilvanilina Conc. usual: 0,01% Flavorizante de fundo com sabor 3x mais intenso que a vani- lina. Maltol Conc. usual: 5 – 75 ppm (30 ppm) Evidenciador do sabor doce com sabor similar ao morango ou abacaxi. 17 Anderson de O. FerreiraMSc. Excipientes Farmacotécnicos Glicirrizinato de potássio Conc. usual: 0,05% Amargo, dentifrícios. Mentol Suspensões orais: 0,003% Xaropes: 0,005 – 0,015% Pastilhas: 0,2 – 0,4% Pasta dental: 0,4% Enxaguatórios bucais:0,1-2% Amargo (dessensibilizante do paladar) Ácido cítrico Conc. usual: 0,3 – 2,0% Evidenciador do sabor, mascaramento do sabor amargo, ação sialogoga. Ácido tartárico Conc. usual: 0,1 – 0,3% Evidenciador do sabor, correção do amargo, ação sialogoga. Ácido málico (até 400ppm – alimentos) Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo. Ácido fumárico (até 3600 ppm) Evidenciador do sabor, correção do amargo, sialogogo Cloreto de sódio (NaCl) Conc. usual: 0,3 – 0,5% Supressão do amargo. Ácido fosfatídico-b-lactoglobulina Conc. usual: 3% (Inibidor específico do amargo) Hidrofóbica e dispersível em água Supressão do amargo em alimentos e medicamentos Não eficiente para mascarar o amargo de de substâncias amargas hidrofílicas. Não suprime o doce, azedo e salgado. Ácido fosfatídico Conc. usual: 1- 3% Supressão do amargo. Lipoproteínas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipídeos da soja Supressão do amargo. Adaptado:Rowe et al., 2003. 5.3.2. Corantes Os corantes a serem adicionados em produtos farmacêuticos de uso interno devem ser atóxicos e farmacologicamente inativos. Eles não devem ser empregados para mascarar produtos de baixa qualidade. Só devem ser utilizado corantes certificados para administra- ção em alimentos, fármacos e cosméticos (FD&C – Food, Drug and Cosmetics Administrati- on). Diluição de corantes Sugestão de solução base para diluição de corantes Corante.......................................................0,10 – 10,00% (concentração variável)* Propilenoglicol.............................................3,00% Metilparabeno..............................................0,15% Propilparabeno............................................0,05% Álcool etílico................................................10,00% Água desmineralizada qsp..........................100,00 mL A quantidade de corante utilizada em uma formulação oral pode variar de 0,0005 a 0,005% de corante. 18 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vários fatores, os quais, podem influenciar na coloração de preparações farmacêuticas Corantes FD&C (hidrossolúveis) Ácido Álcali Luz Agentes redutores Agentes oxidantes Valor pH* FD&C azul #1 (azul brilhante) Moderada Modera-da Boa Boa Pobre 4,9-5,6 FD&C azul #3 (indigo carmim) Boa Modera-da Pobre Moderada Pobre 8,5 FD&C verde #3 Boa Pobre Boa Boa Pobre 4,2-5,8 FD&C vermelho #3 (eritrosina) Pobre Boa Razoá-vel Moderada Razoável 7,7 FD&C vermelho #4 (Ponceau SX) Pobre boa Razoá-vel Moderada Razoável 6,4 FD&C amarelo #5** (tartrazina) Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,8 FD&C amarelo #6 Boa Boa Boa Pobre Razoável 6,6 FD&C vermelho #40 Boa Boa Boa Pobre Moderada 7,3 *valor de pH de uma solução a 1% do corante. 19 Anderson de O. Ferreira MSc. Excipientes Farmacotécnicos ** O amarelo de tartrazina está relacionado com manifestações do tipo alérgicas em pesso- as sensíveis (incluindo pacientes com bronquite asmática). Apresenta reação cruzada em pacientes sensíveis ao ácido acetilsalicílico. Alguns corantes naturais também podem ser utilizados, tais como: • Amarelo: curcuma e vitamina B2. • Vermelho: carmim, colchonilha. • Verde: clorofila. • Alaranjado: betacaroteno. 5.3.3. Antioxidantes A oxidação é um processo que leva à decomposição da matéria-prima, com perda de sua função. A luz, o ar, o calor, a presença de contaminantes do meio (catalisadores → me- tais pesados) e o pH do meio, são os agentes desencadeadores deste processo. O meca- nismo de oxidação inicia-se com a formação do que chamamos de radicais livres. Agentes antioxidantes são substâncias capazes de preservar a formulação de qual- quer processo oxidativo. São capazes de inibir a deterioração oxidativa (destruição por ação do oxigênio) de produtos fármaco-cosméticos, interferindo no desenvolvimento de ranço oxi- dativo em óleos e gorduras ou inativação de medicamentos. Antioxidantes que atuam interrompendo a formação das cadeias de radicais livres (antioxi- dantes verdadeiros): • BHA • BHT • α-tocoferol (vit.E) • propilgalato Atuam sofrendo oxidação (agentes redutores): • metabissulfito de sódio • bissulfito de sódio • ditionito de sódio • ácido ascórbico (vit.C) • palmitato de ascorbila Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas): • Ácido cítrico • Ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) • Cisteína • glutation • metionina 20 5.3.3.1 Uso adequado de agentes antioxidantes 5.3.3.1.1 Antioxidantes para sistemas aquosos • ÁCIDO ASCÓRBICO: solubilidade de 1g/3mL de água, 1g/30mL de álcool. Concentração usuais (formulações aquosas): 0,01 – 0,1%. É incompatível com álcalis, íons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, substâncias oxidantes, metenamina, cloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito sódico, salicilato de sódio, salicilato de teobromina e picotamida. • BISSULFITO DE SÓDIO (NaHSO3): sabor desagradável. Instável ao ar, perdendo SO2 e oxidando-se, gradualmente, para sulfato. Solubilidade:1g/4mL de água, 1g/70mL de álcool. Concentrações usuais: 0,01- 1%. Inativa a adrenalina e a cisplatina. Incompatível com cloranfenicol e nitrato de fenilmercúrio. • METABISSULFITO DE SÓDIO (Na2S2O5): solubilidade de 1g/1,9mL de água, facil- mente solúvel em glicerina e pouco solúvel em etanol. Concentrações usuais: 0,01 - 1,0%. Empregado em preparações farmacêuticas orais, parentais e tópicas. Incompatível com a epinefrina (adrenalina) e seus derivados, com o cloranfenicol e fenilacetato de mercúrio. Ina- tiva soluções de cisplatina. Nota: Os sulfitos são conhecidos por causar alergia. • TIOSSULFATO DE SÓDIO (Na2S2O3.5H2O): solubilidade de1g/0,5mL de água, insolú- vel em álcool. Concentração usual: 0,05%. • DITIONITO DE SÓDIO (Hidrossulfito de sódio) (Na2S2O4): muito solúvel em água e pouco solúvel em álcool. Concentração usual: 0,1 – 0,6%. O ditionito de sódio tem sido usa- do como antioxidante em preparações tópicas e como agentes redutores na remoção de manchas em tecidos. 5.3.3.1.2 Antioxidantes para sistemas oleosos • ASCORBIL PALMITATO: pó branco ou branco-amarelado com odor característico. Solubilidade: muito levemente solúvel em água e em óleos vegetais; solúvel em álcool. Con- centração efetiva: 0,01 - 0,2%. É incompatível com agentes oxidantes (ex. em solução a oxi- dação é catalizada pela presença de íons Cu2+ e Fe3+. • BUTILHIDROXIANISOL (BHA): insolúvel em água; facilmente solúvel em álcool e pro- pilenoglicol. Concentrações usuais: Uso em: Concentração (%) β-caroteno 0,01 Óleos essenciais e agentes flavori- zantes 0,02 - 0,5 Injetáveis IM 0,03 Injetáveis IV 0,0002 - 0,00052 Óleos e gorduras 0,02 Formulações tópicas 0,005 - 0,02 Vitamina A 10mg / por 1 milhão de unidades É incompatível com agentes oxidantes e sais férricos. Uso permitido em injeções IM e IV, preparações nasais, cápsulas, comprimidos e preparações sublingual, retal, tópica e va- ginal. • BUTILHIDROXITOLUENO (BHT): insolúvel em água e em propilenoglicol e facilmente solúvel em álcool. Concentrações usuais: Uso em: Concentração (%) β-caroteno 0,01 Óleos essenciais e agentes flavorizantes 0,02 - 0,5 Injetáveis IM 0,03 Injetáveis IV 0,0009 - 0,002 Óleos e gorduras 0,02 Formulações tópicas 0,0075 - 0,10 Vitamina A 10mg / por 1 milhão de UI Incompatível com agentes oxidantes fortes como peróxidos e permanganatos.Sais férricos podem causar descoloração Uso permitido em injeções IM e IV, preparações nasais, cápsulas e comprimidos, preparações retais, vaginais e tópicas. •PROPIL GALATO: pó cristalino branco, com odor muito leve. Solubilidade: levemente solúvel em água; levemente solúvel em álcool. Concentração efetiva: 0,005 - 0,15%. •α-TOCOFEROL (Vit.E): óleo viscoso, claro, amarelo ou amarelo esverdeado. Pratica- mente inodoro. Instável à luz e ao ar. Solubilidade: insolúvel em água, solúvel em álcool, miscível com acetona e óleos vegetais. Concentração efetiva: 0,05 - 2%. 5.3.3.1.3. Sugestões de sistemas antioxidantes para algumas formulações magistrais: Ácido retinóico BHT Nitrato de miconazol BHA Cetoconazol creme EDTA/metabissulfito de sódio Sulfadiazina de prata BHT Resorcina metabissulfito de sódio ou bissulfito de sódio Óleos fixos BHT ou BHA 5.3.3.1.4.Sugestões de sistemas antioxidantes para formulações com hidroquinona e associações mais comuns Hidroquinona 1)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + EDTA-Na2 0,1% 2)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,6% 3) Ditionito de sódio 0,6% 4)Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + vit. C 1,6% + EDTA-Na2 0,1% Hidroquinona + ácido retinóico 1)Bissulfito de sódio 0,2 – 0,3% + BHT 0,1% + vitamina C pó 1,7% 2) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + BHT 0,1% + EDTA-Na2 3) Metabissulfito de sódio (10% em relação a quantidade de hidroquinona) + Vitamina E (oleosa) 0,05% 4) ditionito de sódio 0,6% + BHT 0,05 – 0,1% Hidroquinona + ácido glicólico 1) vitamina C 1,7% + vitamina E 1% + EDTA-Na2 0,1% 2)ditionito de sódio 0,6% 5.3.4 Conservantes Conservantes empregados em preparações de uso oral Conservante Concentra -ção usual (%) Espectro de ação pH Solubilidade Incompatibili- dade Álcool etílico (eta- nol) ≥ 10,0 Bactérias e fungos Ácido Miscível com água, acetona, glicerina. Agentes oxidan- tes, gomas, clore- tos e permanga- nato. Ácido benzóico e seus sais (benzoa- to de sódio) 0,1 - 0,2 Bactérias Gram +, bolores e leveduras 2,0 - 5,0 Água, etanol. Caolim, glicerina proteínas, tensoa- tivos não iônicos (Tween 80), com- postos quaternári- os e gelatina Ácido sórbico 0,05 - 0,2 Bolores e leveduras 2,5 - 6,0 Água, etanol, propilenoglicol, glicerina, óleos. Surfactantes não iônicos (Tween80) Sorbato de Potás- sio 0,1 - 0,2 Fungos e bactérias 2,5 - 6,0 Água, etanol, propilenoglicol. Surfactantes não iônicos Metilparabeno (Nipagin) 0,015 - 0,2 Bactéria Gram +, bolores, le- veduras 3,0 - 9,5 Etanol, glicerina, propilenoglicol, água tépida. Surfactantes não iônicos (Tween 80), metilcelulose, gelatina, proteínas , sais de ferro e ál- calis. P Propilparabeno (Nipasol) 0,01 - 0,2 idem metilparabeno. Conservantes para preparações de uso externo Conservante Espectro anti- microbiano pH ótimo Concentração usual (%) Incompatibilidades Ácido benzóico e benzoato de sódio Bolores e leve- duras Bactérias Gram + 2,0 a 5,0 É ativo somen- te em meio áci- do 0,1 – 0,5 Tensioativos não-iô- nicos (ex. Tween 80) Compostos quater- naries, gelatina, gli- cerina, proteínas Ácido sórbico Fungos e leve- 2,5 – 6,0 0,1 – 0,3 Levemente incom- duras. Pouca atividade sobre bactérias patível com tensioa- tivos não-iônicos Sorbato de potássio Fungos, levedu- ras, pouca ativi- dade microbiana 2,5 a 6,0 0,1 a 0,2 Surfactantes não-iô- nicos e alguns ma- teriais plásticos Álcool benzílico Bactérias Gram- + e Gram - Ácido ≤5,0 1 – 3 Agentes oxidantes Agentes tensioati- vos não-iônicos (tween 80) Bronopol® 2-bromo-2-nitropro- prano-1,3 diol É mais ativo contra bactérias Gram - do que contra Gram +. Tem baixa ativi- dade fungicida e esporicida. 5,0 –7,0 0,01 – 0,1 Não é afetado signi- ficativamente pela presença de proteí- nas e tensioativos não-iônicos. Os compostos sulfidri- los (cisteína e tiogli- colato), tiosulfato e metabissulfito são seus antagonistas. Se inativa na pre- sença de 0,1% de cloridrato de cisteí- na. Clorexidina Bactérias Gram + e Gram - (pouco ativa contra Pseudo- monas spp) Pouco ativa contra fungos. 5,0 – 8,0 0,01 –0,1 Tensioativos aniôni- cos, gomas, alginato de sódio. Inativada parcial- mente por lecitina e Tween 80. Cloreto de benzalcô- nio Bactérias Gram + e algumas Gram - 4,0 – 10 0,05 a 0,1 Agentes aniônicos, sabões, nitratos, metais pesados, ci- trato, proteínas. Pode ser adsorvido por materiais plásti- cos. Inativado por lecitina e Tween Conservante Espectro anti- microbiano pH ótimo Concentração usual (%) Incompatibilidades Diazolidinil Uréia (Germall ® II) Efetivo contra Bactérias Gram + e Gram -. Apesar de apre- sentar uma cer- ta ação antifún- gica, se reco- menda utiliza-lo em associação com parabenos ou outro conser- 3,0 – 9,0 0,1 a 0,5 É compatível com a maioria dos ingredi- entes cosméticos. Se inativa por dilui- ção. vante com ativi- dade antifúngi- ca. Dimetilodimetil hi- dantoína (DMDM hidantoína, Glydant®) Amplo espectro contra bactérias 4,0 – 9,0 0,15 – 0,6 Compatível com tensioativos aniôni- cos , catiônicos, não-iônicos e proteí- nas. Se inativa por dilui- ção e filtração. Etanol (Álcool etílico) Bactérias e fun- gos Ácido ≥10 Pode ser inativado por agentes não iô- nicos. O álcool a 95% é in- compatível com goma arábica, albu- mina, cloretos, ácido crômico e perman- ganato. Fenoxietanol (Phenoxetol®, Chemynol® F) Nota: É comercializa- do tb. na forma de misturas com para- benos. Bactérias Gram negativas Ativo contra Pseudomonas em altas con- centrações Ampla faixa de pH 0,5 a 2 Se inativa por dilui- ção e uso de agen- tes emulsificantes não-iônicos tal como o Tween 80 Glutaraldeído (Glutaral®, Ucarcide® 250) Para produtos rinse off ( são enxaguados e que não permane- cem em contato pro- longado com a pele) Bactericida muito efetivo frente bactérias Gram + e Gram - Biocida de am- pla eficácia 3,0 – 9,0 0,01 – 0,1 Estável em tempe- raturas abaixo de 38o C. a presença de amônia, aminas primárias ou proteí- nas na formulação pode reduzir sua efi- cácia. Imidazolidinil Uréia (Germall ®115) Bactérias Gram- + e Gram -, in- cluindo Pseudo- monas 3,0 –3,9 0,1 – 0,5 Se decompõe em temperaturas acima de 160o C. É compatível com a maioria dos ingredi- entes cosméticos. Se inativa por dilui- ção. Metil cloro isotiazoli- nona e metil isotiazo- linona (Kathon® CG) Ativo contra bactérias, fun- gos e leveduras 4,0 – 8,0 0,035 – 0,15 Inativado em pH alto (> 8,0) por aminas, sulfitos e mercapta- nos. Conservante Espectro anti- microbiano pH ótimo Concentração usual (%) Incompatibilidades Parabenos Metilparabeno (Nipa- gin®) Propilparabeno (Ni- pasol®) Etilparabeno (Nipa- gin® A) Butilparabeno (Nipa- butil®, Chemynol B) Ativo contra bactérias Gram +, fungos e le- vedura. Não apresentam boa atividade contra bactérias Gram - . 3,0 – 9,5 Metilparabeno: 0,02 –0,3 Propilparabeno: 0,02 a 0,1 Etilparabeno: 0,05 –0,1 Butilparabeno: 0,01 – 0,1 Normalmente são utilizados na forma de as- Sua ativade se re- duz na presença de tensioativos aniôni- cos, não iônicos, metilcelulose, gelati- na e proteínas. São incompatíveis com álcalis e sais de fer- ro. Se inativam por diluição e uso de tensioativos não iô- sociações nicos tal como o tween 80. Quaternium 15 (Dowicill® 200) Efetivo contra bactérias Gram positivas e ne- gativas, incluin- do Pseudomo- nas. 4,0 - 10 0,02 – 0,3 Se inativa por dilui- ção e filtração. Triclosan (Irgasan® DP-300) Ativo contra bactérias e fun- gos 4,0 – 8,0 0,1 – 0,3 Neutralizado por Tween e Lecitina Formaldeído Fungos e bacté- rias Gram+ eGram- 3,0 a 10,0 0,02 a 0,2 Proibido o uso em prepara- ções na forma de aerossóis. Amoníaco, álcalis, água oxigenada, proteínas, iodo, per- manganato de po- tássio, taninos, ferro e sais de metais pe- sados. Misturas (Blends) de conservantes Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimo Concentra- ção usual (%) Incompatibili- dades Butilparabeno + Etilpara- beno + Metilparabeno + Propilparabeno + Fenoxi- etanol (Chemynol®, Phenonip®, Phenova®, Uniphen) Amplo espectro Abrange fungos, leve- duras, bactérias Gram + e Gram --, com boa atividade contra Pseu- domonas 3,0 – 8,0 0,2 – 0,8 Idem parabe- nos e fenoxieta- nol Propileno glicol + diazoli- dinil uréia + metilparabe- no + Propilparabeno (Germaben® II Efetivo contra bactérias Gram +, Gram - e con- tra bolores e leveduras. ........ 0,25 – 1,0 Compatível com a maioria dos ingredien- tes das formula- ções cosméti- cas tais como proteínas, tensi- oativos. DMDM hidantoína + Iodo- propinil butilcarbamato (Glydant Plus®) Ativo contra bactérias, bolores e leveduras Estável em ampla faixa de pH 0,05 –0,15 ........................ Isopropilparabeno + Iso- butilparabeno + Butilpara- beno (Liquapar Oil®) Amplo espectro contra bactérias Gram+, Gram -, bolores e leveduras 4,0 – 8,0 0,3 – 0,6 Ligeiramente inativado por agentes tensio- ativos não iôni- cos. Misturas (Blends) de conservantes Conservante Espectro antimicrobiano pH ótimo Concentra- ção usual (%) Incompatibili- dades Metil cloro-isotiazolinona e metil isotiazolinona (Isocil PC 1,5%, Zonen MI) Amplo espectro micro- bicida 3,0 - 9,0 0,05 – 0,1 Substâncias al- calinas, aminas e sulfitos 2-fenoxietanol e p-cloro metoxifenol (Emercide® 1199) Amplo Ampla fai- xa 0,3 – 0,5 Pode ser ligei- ramente inativa- do por tensioati- vos catiônicos e não-iônicos Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sódio, ácido ascórbico (vitamina C), o BHT e o BHA promo- vem o rebaixamento do potencial de oxi-redução, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aeró- bios e de anaeróbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua pro- priedade quelante também potencializa a ação preservante, removendo íons bivalentes necessários à estabilidade da parede celular dos microorganismos. Portanto, a associação destas substâncias com conservantes aumenta a eficá - cia preservante. É importante considerar que a conservação de preparações cosméticas e bases ga- lênicas dependerá da escolha adequada do sistema conservante. A eficácia do sistema con- servante dependerá do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido, da faixa de pH da formulação, compatibilidade com outros ingredientes da formulação e de fa- tores dependentes da técnica de preparo (ex. temperatura). A utilização de um sistema conservante contemplando a associação de conservantes eficazes contra fungos e bactérias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos + imida- zolidiniluréia; parabenos + fenoxietanol; parabenos + Bronopol) corretamente formulados seria mais eficaz do que a utilização de um único sistema conservante formado por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os parabenos são bons conservantes porém são mais ativos contra bolores e leveduras e também contra bac- térias Gram positivas, não sendo eficazes contra bactérias Gram negativas, incluindo contra a Pseudomonas. 5.3.5 Edulcorantes Um grande número de agentes são utilizados como edulcorantes, incluindo a sacaro- se, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros açúcares. Normalmente estes açúca- res são empregados em grandes concentrações, influenciando na viscosidade do veículo e podendo retardar a velocidade de dissolução de algumas drogas. Edulcorantes não-calóri- cos (ex. sacarina, aspartame) também podem ser empregados, com a vantagem de apre- sentarem poder adoçante muito maior do que os açúcares. Principais edulcorantes empregados em formulações orais Edulcorante Concentra- ção usual ( % ) Solubilidade *Poder adoçante pH estabi- lidade Incompatibili-dade / Segurança Sacarose Até 85 Água, álcool 1,0X ...... Metais pesados po- dem conduzir a in- compatibilidade com ativos (vit.C) Sorbitol 20 – 70 Água 0,5 – 0,7 X ....... Íons metálicos di e trivalentes em con- dições extrema- mente ácidas ou al- calinas. Manitol 7 Água (1:5,5) Álcool (1:83) Glicerina (1:18) 0,5 – 0,7 X Promove sensação refrescan- te. ....... Forma complexos com alguns metais (Fe, Al, Cu). Solu- ções >20% podem precipitar com NaCl, KCl e em contato com plásti- co. Sacarina sódi- ca 0,04 – 0,6 Água (1:1,2) 300 X > 2,0 Altas temperaturas (>125°C) Esteviosídeo 0,1 – 0,5 Muito solúvel em água. 300 X ........... ............... Aspartame** 0,1 – 0,5 Água (1:100) 180 X 2,0-5,0 Altas temperaturas. Ciclamato só- dio 0,17 Água (1: 5) 30 X Estável em ampla faixa de pH. ........ Ciclamato de cálcio 0,17 Facilmente so- lúvel em água, praticamente insolúvel em etanol. 30 X Estável em ampla faixa de pH. ........ Edulcorante Concentra- ção usual ( % ) Solubilidade *Poder adoçante pH estabilidade Incompatibili- dade / Segu- rança Dextrose ...... Solúvel em água (1:1), so- lúvel em glice- rina, solúvel em etanol (1:60) 0,65X ........ Incompatível com cianocoba- lamina, sulfato de kanamicina, varfarina sódica, novobiocina só- dica. Decompo- sição de vit. Do complexo B pode ocorrer com a dextrose aquecida.Pode reagir com ami- nas (Reação de Maillard), ami- das, aminoáci- dos, péptides e proteínas. Pode sofre decompo- sição com álca- lis fortes. Xarope de mi- lho (Glicose líqui- da, Karo) 20 – 60 Miscível com água; parcial- mente miscível com etanol. ...... ........ Utilizado como veículo de for- mulaçõe farma- cêuticas (ex. ve- ículo de solu- ções orais e xa- ropes). Pode ser consumido por diabéticos. Acesulfame de K*** 0,3 – 0,5 Água (1:3,7) 180-200 X (pH ácido) Boa estabilida- de ao calor . Si- nergismo edul- corante com ci- clamato sódico e aspartame. Sucralose**** 0,03 – 0,24 (alimentos) Concentra- ções maiores podem ser eventual- mente utiliza- das na edul- coração de medicamen- tos. Facilmente so- lúvel em eta- nol (95%), me- tanol e água. 300 – 1000X Estável em pH neutro e ácido (entre 2,0 – 8,0.) pH ótimo: 5,0 – 6,0 Temperatura: estável na faixa de -18o a +210o C. Edulcorante Concentra- ção usual ( % ) Solubilidade *Poder adoçante pH estabilidade Incompatibili- dade / Segu- rança Maltitol solu- ção (derivado hi- drogenado e hidrolisado de amido, Lyca- Até 100 Utilizado so- zinho ou em combinação com outros excipientes Água, gliceri- na, propileno- glicol. Miscível com etanol. 0,75 X 3,0 a 9,0 Baixo índice gli- cêmico. Consu- mo por diabéti- cos com super- visão. > 50g/dia pode causar fla- tulência e diar- sin80/55) réia. Xilitol ........ Água (1:1,6) Álcool (1:80) propilenoglicol (1:15) 1,0X ......... Incompatível com agentes oxidantes. O xilitol tem o índice glicêmico muito baixo e é metabolizado in- dependente- mente da insuli- na. É considera- do seguro para diabéticos. Frutose 45 – 99,5 Água (1:0,3) 1,17X ...... Ácidos e bases fortes. Na forma aldeídica, reage com aminas, aa, péptides e pro- teínas (colora- ção marrom). Estabilidade ao calor até 70°C. Propriedade evi- denciadora do sabor. Limitação de dose para dia- béticos até o máx. de 25g/dia. Adaptado: Allen Jr., 2002; Rowe et al. , 2003; Thompson, 2004. *Poder adoçante comparado à sacarose. ** O aspartame é uma combinação de dois aminoácidos, o ácido L-aspártico e a L-fenilalanina em sua forma de metil éster. Devido ao fato de conter a fenilalanina, o aspartame não deve ser utilizada por fenilcetonúricos (inabilidade de metabolizara fenilalanina). *** O acesulfame de K é sintetizado a partir do éster terci-butil do ácido acetoacético e o isocianato fluorosulfonil. Apresenta efeito edulcorante sinérgico com aspartame e ciclamato sódico. **** A sucralose é um edulcorante sintético de baixa caloria, derivado clorado da sacarose. A sucralose é obtida pela substituição seletiva de três grupos hidroxilas da sacarose pelo cloro. 6. Caracterização dos excipientes As matérias primas, assim como os ativos, devem ser submetidas à ensaios preconi- zados em compêndios oficiais, devendo encontrar-se em conformidade com as especifica- ções para terem seu uso liberado. De modo geral, e de acordo com a matéria prima a ser analisada, os seguintes ensaios podem ser realizados: identificação, aparência da solução, rotação específica, acidez ou alcalinidade, perda por dessecação, resíduo de ignição, deter- minação do ponto de fusão, determinação do ponto de ebulição, pesquisa de íons (ensaios limite de fosfato, sulfato, cloreto, metais pesados, ferro e arsênio), determinação da faixa de pH, conteúdo de umidade, presença de impurezas voláteis, presença de açúcares reduto- res, viscosidade, teor, gravidade específica, índice de refração, presença de pirogênios e controle microbiano. Além dos ensaios farmacopéicos citados acima, os pós, por exemplo, podem ter de- terminadas suas características de compressão, fluxo, densidade, densidade aparente, dis- tribuição do tamanho das partículas, área superficial das partículas e solubilidade. As propriedades físicas e físico-químicas das matérias primas podem ser estabeleci- das através de ensaios físicos simples, tais como, espectrofotometria no ultravioleta, espec- trofotometria no infra-vermelho, análises titrimétricas, ponto de fusão, dentre outras. Ainda, podem ser feitos ensaios de funcionalidade e outros capazes de determinar propriedades bi- ofarmacêuticas. Os métodos de extração e síntese de MP têm considerável influência nas propriedades do material final. A partir das técnicas analíticas modernas, de alta resolução, podem ser avaliadas: Estrutura molecular e prováveis interações químicas IR e RMN Estabilidade, compatibilidade, grau de cristalinidade e transição de fase DSC, TGA (calor) Estrutura do cristal ou pó difração de raio-X Higroscopia e formação de hidratos absorção isotérmica • IR = espectro de absorção na região do infravermelho; • RMN = ressonância magnética nuclear; • DSC = calorimetria exploratória diferencial; • TGA = análise termogravimétrica. Contudo, devido à razões óbvias de custo e tempo, durante a fase de pré-formula- ção, são indispensáveis informações, de acordo com a FF a ser preparada, sobre a estrutura, estado cristalino, composição, granulometria, área superficial, densidade, densidade aparente e pureza do excipiente. Ensaios mais criteriosos devem ser adotados quando se necessita de informações mais detalhadas sobre o comportamento reológico e mecânico das partículas, bem como a respeito das prováveis interações químicas e incom- patibilidades. 7. Desenvolvimento de novos excipientes Do ponto de vista econômico, novos excipientes podem ser produzidos a partir da- queles já existentes, após modificações de algumas propriedades físicas das mesmas, tais como tamanho da partícula (micronização), tipo e grau de cristalização (anidro, mohidratado, bihidratado, dentre outros). Amido ⇒ polissacarídeo de origem vegetal, extraído de cereais, constituído de amilose e amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de ex- tração: milho, batata, mandioca. O amido pode sofrer modificações físicas e/ou químicas como a pré-gelatinização e a reticulação. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente pré-gelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pré-gela- tinizado) e Pregeflo-CH (modificações físicas e químicas). Todos estes podem ser empre- gados para preparo de comprimidos por compressão direta Lactose ⇒ amplamente utilizada como diluente, é um dissacarídeo (glicose - galactose) presente no leite, em concentração de, aproximadamente, 5%. Na forma de α-lactose mono- hidratada, apresenta conteúdo de umidade de cerca de 5%, sendo estável à atmosfera e, não higroscópica. Pode ser desidratada através do uso de solventes ou de aquecimento. A α-lactose anidra obtida, apresenta a tendência de reconverter-se à forma monohidratada quando exposta à umidade. A β-lactose anidra pode ser obtida a partir de uma solução con- centrada de α-lactose em temperaturas superiores a 93,5°C sendo, essencialmente, não hi- groscópica. Segundo definição encontrada na USP/NF, a lactose anidra é a β-lactose anidra ou uma mistura de α e β-lactose anidras, com umidade inferior a 1%. A β-lactose encontrada no mercado contém uma mistura de 70% de β-lactose e 30 % de α-lactose. A lactose natural pode ser facilmente modificada, química e fisicamente. Por muitos anos, somente a α-lactose monohidratada esteve presente no mercado e, devido a sua bai- xa capacidade em fluir livremente, suas características de compressão são melhores que a da forma anidra. Na década de 70, foi desenvolvida a lactose spray-dried, sendo considera- do o primeiro excipiente desenvolvido, especificamente, para sofrer compressão direta, re- volucionando a preparação de comprimidos por este processo. A lactose amorfa obtida por spray-dried, melhora a compactabilidade dos pós e a força tênsil dos comprimidos, a medida que seu conteúdo na mistura é aumentado. Isto pode ser explicado como conseqüência do aumento na deformabilidade do material devido a ação plastificante da água e ao aumento da área de contato entre as partículas, por causa da variação entre as forças ligantes entre elas. Celulose ⇒ é empregada como excipiente farmacêutico desde os anos de 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um pó fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo, possui características pobres de fluxo e compacta- ção, sendo pouco indicada para o processo de compressão direta. A celulose pulverizada pode ser obtida por purificação e redução da α-celulose, com grau de cristalinidade entre 15 e 45%. Dentre os inúmeros tipos de celulose disponíveis no mercado, pode ser citada a El- cema, encontrada como pó micronizado ou granulado de diversos tamanhos. Na tentativa de melhorar as características da celulose, várias modificações foram feitas. Dentre elas, aquela que levou à obtenção da celulose microcristalina (MCC), na qual parte da α-celulose sofre despolimerização por hidrólise ácida para remoção das frações amorfas de celulose, produzindo partículas microcristalizadas. Para obter um pó deformável, a celulose é lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-dri- ed. A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de cristalinidade é importante devido à influência em várias propriedades incluindo compactação e absorção de água interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto acabado. A composição química e a estrutura da MCC irão depender da MP empre- gada e das condições de produção. Como conseqüência, vários tipos de MCC encontram-se disponíveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e conteúdo de água e, consequentemente, com diferentes parâmetros funcionais e aplicação. O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua sendo um dos excipientes mais empregados na preparação de FF sólidas. Apresenta exce- lentes características de fluxo e compactação, podendo ser usado para compressão direta, eliminando a necessidade da adição de agente lubrificante na formulação. Sua excelente ação como agregante é decorrente da formação de ligações de H entre as cadeias adjacen- tes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo naturalde interação e reticulação. Quando MCC é utilizada, baixas forças de compressão são suficientes para pro- duzir compactação adequada, resistente e com baixa friabilidade. Após compactação, as partículas podem sofrer deformação plástica (comportamento macio) e aglomeram-se for- mando ligações de H entre as moléculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compac- tação resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactação é menor que a do amido, sofrendo desagregação rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagre- gante e agente de esferonização na produção de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinação com outras MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros. Ciclodextrinas ⇒ são exemplos de excipientes conhecidos desde 1890 que, contudo, têm sido recolocadas, recentemente no mercado, como agentes complexantes de ativos, na ten- tativa de melhorar aspectos de solubilidade, estabilidade, reatividade e absorção, dentre ou- tros. Combinação de excipientes ⇒ a combinação de 2 ou mais excipientes para a obtenção de certa mistura de excipientes é comum na prática farmacêutica para melhorar características de excipientes isolados e eliminar possíveis imperfeições. As propriedades finais dos excipi- entes dependerão, dentre outros fatores, da tecnologia de preparo: mistura ou aglomeração pelo método de spray-dryer. 7.1 Biopolímeros Recentes avanços nas áreas de tecnologia farmacêutica e bioengenharia têm permi- tido o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos cada vez mais específicos e seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com sítios orgânicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberação adequada do fárma- co no sítio da ação e/ou por extensos períodos de tempo. Uma categoria de polímeros que pode ser utilizada nas estratégias de liberação de fármacos é a dos polímeros biodegradá- veis, também conhecidos como biopolímeros. Estes são, primariamente, polímeros insolú- veis em água mas que são eliminados pelo organismo ou, são capazes de sofrer decompo- sição química resultando na formação de unidades monoméricas solúveis que serão excre- tadas. A degradação do polímero em oligômeros pequenos ou unidades monoméricas me- nores é preferível àquelas substâncias de alto peso molecular que, freqüentemente, indu- zem a respostas tóxicas. A biodegradação polimérica envolve, usualmente, hidrólises quími- cas ou enzimáticas. O controle da liberação do fármaco a partir de uma forma farmacêutica associa-se, cada vez mais, à utilização de um sistema polimérico apropriado. A concepção de medica- mentos sólidos orais de liberação prolongada baseia-se, especialmente, em dois princípios: separação da substância ativa do meio de dissolução por um revestimento ou membrana ou, mistura íntima entre o fármaco e excipientes, conferindo à preparação farmacêutica, re- sistência à desagregação. Os polímeros são, pelas vantagens tecnológicas que apresentam, adjuvantes de destaque nesta área da farmacotécnica. 7.1.1 Polímeros acrílicos e metacrílicos O emprego de polímeros acrílicos e metacrílicos na área farmacêutica vem sendo di- fundido, principalmente, devido à grande quantidade de copolímeros que podem ser obtidos através de diferentes combinações de monômeros e co-monômeros, originando polímeros com propriedades bem distintas. Devido à sua natureza multifuncional, propriedades únicas e biocompatibilidade, os polímeros acrílicos compõem um importante grupo de excipientes farmacêuticos. As características variadas destes polímeros podem estar relacionadas, den- tre outros fatores, às diferentes propriedades químicas dos grupos funcionais ligados à ca- deia carbônica principal do polímero. Os acrilatos e os metacrilatos diferenciam-se pela substituição do hidrogênio do pri- meiro, por um grupamento metila, no segundo. A ausência de grupamentos metila, que co- nerem características hidrofóbicas, nos derivados acrílicos, resultam em sua maior reativida- de e hidrofilicidade quando comparados aos derivados metacrílicos. Devido à presença do grupo metil no ácido metacrílico, este é um ácido fraco (pKa 4,66) sendo, portanto, insolúvel em água, exceto aqueles carboxilados que são solúveis em pH neutro ou alcalino. Os gru- pos ésteres presentes nos ésteres polimetacrílicos são estáveis ao ataque hidrolítico por áci- do ou bases diluídas. R1 H2C C COR2 Estrutura química básica dos derivados acrílicos e metacrílicos. Nome químico R1 R2 Ácido Acrílico H OH Ácido Metacrílico CH3 OH Metilacrilato H O - CH3 Metilmetacrilato CH3 O - CH3 Butilcianoacrilato CN O - C4H9 Butilmetacrilato CH3 O - C4H9 Etilacrilato H O - C2H5 Hidroxietilmetacrilato CH3 O - (CH2)2 - OH Acrilamida H NH2 Polímeros são substâncias constituídas por um ou mais tipos de monômeros ligados em cadeia linear ou ramificada. Cadeias lineares comportam, somente, um tipo de unidade monomérica enquanto que, polímeros constituídos por mais de um tipo de monômero, cha- mados de copolímeros, apresentam estrutura reticulada, onde as unidades estão dispostas de forma aleatória, alternada ou seqüencial. A liberação de fármacos de polímeros lineares é, relativamente rápida, uma vez que, ao intumescerem-se continuamente, podem sofrer so- lubilização. O estabelecimento de ligações covalentes, iônicas ou de pontes de hidrogênio, entre as cadeias poliméricas, pode levar à formação de polímeros com cadeias tridimensio- nais, capazes de prolongar o efeito da liberação dos fármacos. Outro modo de diminuir o in- tumescimento do polímero e, consequentemente, retardar a liberação, consiste na substitui- ção dos monômeros hidrofílicos do polímeros por grupos de natureza hidrofóbica mais acen- tuada. É o que ocorre com o polioxietileno (PEO), onde parte dos monômeros são substituí- dos pelo óxido de propileno. Grupos específicos (alil sucrose ou alil pentaeritritol) ligados a homopolímeros do áci- do acrílico dão origem às resinas comercialmente conhecidas como Carbopol. Copolímeros do ácido acrílico modificados por grupos acrilatos de alquila e ligados ao alil pentaeritritol ori- ginam o Pemulen. Alguns tipos de resinas são insolúveis em água mas apresentam a capacidade de absorvê-la até atingir um volume de 10 a 98% do seu volume original e, formarem um gel in- solúvel. São chamados de hidrogeles e, geralmente, são usados para liberar o fármaco por difusão quando a matriz entra em contato com a água absorvendo-a. Fármacos macromole- culares, incluindo novos produtos desenvolvidos a partir de biotecnologia como hormônios polipetídicos, antibióticos, antígenos e enzimas, apresentam dificuldades de incorporação em preparações de liberação lenta por terem liberação, freqüentemente, diminuída devido ao grande tamanho das moléculas e baixa permeabilidade dos polímeros. Hidrogeles pare- cem ser uma alternativa eficaz para a liberação destes fármacos . Polímeros específicos, derivados do metacrilato, denominados de Eudragit, têm sido desenvolvidos para ser empregados em diferentes etapas da obtenção de formas farmacêu- ticas destinadas à administração oral, trazendo inúmeras vantagens, devendo ser destaca- das: (1) o revestimento de todas as formulações orais sólidas convencionais como cápsulas, comprimidos e grânulos para obtenção de formas farmacêuticas de liberação retardada; (2) preparação de pellets e, (3) obtenção de comprimidos de liberação sustentada controlada por matrizes. Uma enorme variedade de látex e pseudolátex constituídos de partículas poliméricas coloidais dispersas em água, vêm sendo extensivamente empregadas na indústria farma- cêutica em substituição às soluções preparadas com solventes orgânicos. O uso destes sol- ventes apresenta alguns incovenientes,
Compartilhar