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MUTAÇÕES GENÉTICA, MEIO AMBIENTE, ETNIAS 1. INTRODUÇÃO ........................................................................................................... 4 1.1. Relações entre Genes, Ambiente e Organismo ............................................. 5 1.2. Mutações ......................................................................................................... 8 1.3. Etnias na Espécie Humana ........................................................................... 15 2. REVISÃO DA AULA ................................................................................................ 16 3. REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 18 8 2 3 AULA 8 MUTAÇÕES GENÉTICA, MEIO AMBIENTE, ETNIAS Descrever os tipos de mutações; Compreender os modelos de interação entre gene e o ambiente; Discutir brevemente evolução humana. 4 1. INTRODUÇÃO Há aproximadamente 13,5 bilhões de anos, a matéria, a energia, o tempo e o espaço, estavam aglutinados, porém ouve uma grande expansão, conhecida como Big Bang. A partir desse evento, a matéria começou a se organizar conforme as leis naturais, a história das leis naturais e características fundamentais do nosso universo que começa a ser contada pela física (HARARI, 2015). Por volta de 300 mil anos após o Big Bang, a matéria e a energia se organizaram em átomos, que então se combinaram em moléculas, logo, a história das interações entre átomos e moléculas é categorizada pela química. Mas, acerca de 3,8 bilhões de anos, no nosso planeta as moléculas se combinaram para formar estruturas chamadas de organismos, e essa história é contada pela Biologia (HARARI, 2015). Estima-se que os humanos surgiram na África Oriental há 2,5 milhões de anos, a partir de um gênero de primatas chamados Australopithecus, que significa “Macacos do Sul”. Mas, por volta de 2 milhões de anos atrás, alguns desses nossos ancestrais arcaicos deixaram sua terra para explorar outras áreas da África do Norte, da Europa e da Ásia (HARARI, 2015). Na Europa e na Ásia Ocidental, nossos ancestrais deram origem ao Homo neanderthalensis (‘homem do vale do Neander’), popularmente conhecido como “neandertais”. Os neandertais, mais robustos e mais musculosos do que os Homo sapiens, estavam adaptados ao clima frio da Eurásia ocidental da era do gelo. As regiões mais ocidentais da Ásia foram povoadas pelo Homo erectus, “homem ereto”, que sobreviveu na região por quase 1,5 milhões de anos (HARARI, 2015). Várias espécies do gênero Homo coexistiram durantes milhares de anos, porém na atualidade os Homo sapiens – seres humanos continuam a habitar o planeta terra. Os genes não desempenham papel mandatório na estrutura dos seres vivos - uma semente só germina se as condições de água, solo, umidade, temperatura e sais minerais forem ideais. Esta analogia é útil para compreendermos os exemplos que foram propostos ao longo do tempo, no intuito de compreender as relações entre genes, ambientes e organismos. 5 Relações entre Genes, Ambiente e Organismo A relação entre genes e o ambiente é bastante complexa, assim foram propostos alguns exemplos didáticos para compreensão da relação entre genes, ambiente e organismos. Mas antes, vamos resgatar alguns conceitos chaves necessários para entender tais exemplos. Como já discutido, as moléculas de DNA se encontram enoveladas às proteínas (histonas), formando os cromossomos no interior do núcleo, sendo que, os genes estão distribuídos ao longo da dupla fita do DNA. Os cromossomos homólogos, apresentam variantes dos genes que são denominados de alelos, cada alelo, por sua vez, encontra-se em um dado locus (local) do cromossomo (Figura 1). Desse modo, os alelos podem ser chamados de dominantes ou recessivos. O que caracteriza ambos? São as pequenas diferenças na sequência de nucleotídeos existente entre eles (Figura 1), portanto os alelos estão relacionados a um ou mais fenótipos e apresentam determinada frequência na população ao longo das gerações (GRIFFTHS et al, 2005). Figura 1. Representação dos cromossomos homólogos. À esquerda, representação dos genes alelos e à direita representação da diferença entre os alelos dominantes e recessivos em nível de DNA. Observe que os alelos AA, Bb estão em determinada locus no cromossomo. A diferença entre os alelos B (grafia representativa dos genes dominantes) e b (grafia representativa dos genes recessivo) reside em diferenças sutis na sequência de pares de nucleotídeos0F1. Uma vez que alguns conceitos foram resgatados, vamos discutir um pouco os exemplos construídos para compreensão da relação gene e ambiente. O primeiro exemplo, conhecido como determinação genética, descreve que o gene tem papel mandatório na sobrevivência e reprodução, isto é, uma vez que há presença de determinado alelo, ao ambiente resta o papel de agente de seleção natural. Um exemplo clássico de determinação genética é a Anemia Falciforme - doença hematológica hereditária caracterizada pela produção de hemácias com formato em foice (Figura 2). A forma mais comum é a Hb S (foice, Sickle S - do inglês), esse formato da hemácia Hb S bloqueia o fluxo dessas hemácias na circulação, dificultando o transporte de gases (CO2 1 Fonte: Disponível em <https://planetabiologia.com/o-que-sao-genes-alelos-conceito/> Acesso em 25.03.2018. 6 e O2) nos indivíduos acometidos pela doença (Figura 2). As pessoas que não apresentam essa doença, possuem dois alelos dominantes - hemoglobina do tipo A (AA), enquanto que, as portadoras de anemia apresentam alelos recessivos - hemoglobina do tipo S (SS). Há indivíduos que podem ser heterozigotos cujo genótipo é AS (GRIFFTHS et al., 2005). Figura 2. Representação das hemácias saudáveis (à esquerda) e hemácias em portadores da anemia falciforme (à direita). Imagem traduzida de Genome Research Limited1F2. Curiosamente, pesquisadores de Linus Pauling (1949), dentre eles Tony Allison - um estudante de medicina queniano em Oxford, perceberam que indivíduos de regiões tropicais (sul-africana) com alta incidência de malária, apresentavam genótipo de heterozigoto (AS) para a anemia falciforme e sobreviviam, tanto para a malária quanto para a anemia (GRIFFTHS et al., 2005). Sabendo-se que, ambas as doenças, anemia falciforme em homozigose (SS) e a malária, podem ser são letais, vamos tentar entender essa seleção natural promovida nesses grupos de indivíduos heterozigotos. O protozoário Plasmodium falciparum causador da malária infecta um mosquito vetor, este através da picada no homem (hospedeiro) transmite o protozoário para as hemácias na circulação sanguínea, instaurando-se assim a doença. Porém, como descrito anteriormente, 2 Fonte: Disponível em: <https://www.yourgenome.org/facts/what-is-sickle-cell-anaemia> Acesso em 25.03.2018. 7 as pessoas com anemia falciforme possuem hemácias anatomicamente diferentes em formato de foice e que indivíduos portadores do gene da anemia falciforme em heterozigose (AS), apresentam vantagens sobre àqueles homozigotos dominantes e recessivos. Os indivíduos dominantes homozigotos para anemia falciforme, portanto com hemácias saudáveis, em regiões com alta incidência de malária, são suscetíveis a transmissão do protozoário que infecta as hemácias – instaurando -se a doença. Já os indivíduos recessivos (SS) poucos resistem a anemia, propriamente dita. Indivíduos heterozigotos (AS), embora manifestem a anemia, essa não é letal, e o indivíduo não é eficazmente infectado pelo protozoário quando exposto ao agente, criando uma resistência a doença e sobrevivência (GRIFFTHS et al., 2005). Tony Allison, fezum estudo de campo dos grupos sanguíneos em tribos do Quênia e afirmou que: ‘O alelo da hemoglobina falciforme, Hb S, está sob seleção balanceada nas zonas de malária e confere grande vantagem em termos de sobrevida para os heterozigotos nos primeiros anos de vida. A seleção positiva que opera nos indivíduos AS é equilibrada por seleção natural operando contra indivíduos AA suscetíveis à malária e indivíduos SS que sucumbiriam à anemia falciforme (Griffiths et al., Cap. 20, Evolução de Genes e Traços, pag.635)’ Na Figura 3, pode-se visualizar com mais detalhes as hemácias normais (à esquerda) e a cadeia beta DNA normal, e as falciformes (à direita) com a cadeia beta DNA siclêmico com mutação (da hemácia falciforme). Há a troca das bases nitrogenadas TA na cadeia beta (DNA normal) pelas bases AT (DNA siclêmico) ocorrendo uma mudança de aminoácido de Glu (glutamina) para Val (valina). Essa mudança confere a modificação estrutural da hemácia (GRIFFTHS et al., 2005). 8 Figura 3. Cadeia beta normal DNA das hemácias normais (à esquerda), e as falciformes (à direita) com a cadeia de beta com DNA siclêmico com mutação (da hemácia falciforme)2F3. O segundo exemplo é conhecido como modelo de determinação ambiental. Um exemplo clássico advém dos estudos com gêmeos monozigóticos que possuem genoma idêntico, pois estes foram originados a partir do mesmo ovócito II fertilizado. No entanto, se esses gêmeos forem separados, enviados para países de culturas diferentes, logo após o nascimento, ambos os gêmeos vão se desenvolver conforme os vários aspectos culturais e linguísticos locais, tornando-os diferentes do seus pais e entre si, porém seus genes permanecerão intactos (GRIFFTHS et al, 2005). Mutações Mutação em biologia são alterações presentes nas sequências de nucleotídeos do DNA, todavia podem haver modificações estruturais nos cromossomos, que afetam os genes. As mutações presentes nas células somáticas e nas células germinativas, eventualmente, acarretam em câncer se não forem corrigidas (GRIFFTHS et al., 2005). A Figura 4 apresenta alguns tipos de mutações que podem acontecer, como mutação pontual, inversão, deleção e translocação. Além disso as mutações podem ou não interferir no desenvolvimento do indivíduo e afetar suas funções biológicas e anatomia (Figura 4) (ALBERTS et al., 2010). 3 Fonte: Disponível em < https://djalmasantos.wordpress.com/2011/04/15/mutacao-genica/ > Acesso em: 25.03.2018. https://djalmasantos.wordpress.com/2011/04/15/mutacao-genica/ 9 Figura 4. Quadro esquemático com alguns tipos de mutações gênicas3F4. As mutações nos genes são classificadas geralmente de duas formas, como: (i) “com perda de função” que resulta em um produto gênico que não funciona se houver baixa atividade; assim, ela pode revelar a função normal do gene; (ii) ou “com ganho de função” resulta em um produto gênico que é muito ativo, é ativo no momento ou local errado, ou possui uma nova atividade (GRIFFTHS et al., 2005). Quais as consequências das mutações pontuais? A mudança de pares de bases acarreta mudança da sequência de bases nitrogenadas do RNAm, logo pode haver mudanças na confecção das proteínas. Nas aulas anteriores você aprendeu que o código genético é degenerado, isto é, trincas diferentes de bases nitrogenadas podem gerar um mesmo aminoácido, portanto, as alterações nos pares de bases podem ser do tipo, (i) sinônima (ou silenciosa), (ii) missense e (iii) nonsense. Quando a alteração no par de base não afeta a sequência de aminoácidos, a mutação é classificada como (i) sinônima; todavia, quando a alteração no par de base afeta a sequência de aminoácidos, neste caso, a mutação é classificada como (ii) missense. Por fim, eventualmente, a alteração no par de base leva a produção de códon que sinaliza finalização do processo de tradução, assim não há produção total da proteína, configurando a mutação (iii) nonsense (Figura 5) (GRIFFTHS et al., 2005). 4 Fonte: ALBERTS et al., 2010. 10 Figura 5. Representação das mutações pontuais. Segue a tradução: summary of substation mutation in coding region (resumo de mutações nas regiões codificadoras do gene), no mutation (sem mutação), point mutations (mutações pontuais), silent (silenciosa), missense (sentido equivocado), nonsense (sem sentido), stop (parada), Lys (abreviação do aminoácido lisina), Thr (abreviação da treonina)4F5. As mutações podem alterar o número ou estrutura dos cromossomos. As alterações estruturais nos cromossomos ou aberrações cromossômicas, podem ser do tipo deleção, duplicação, inversão e translocação. Na deleção ocorre a quebra em algum braço do cromossomo; na duplicação, alguns genes ganham uma cópia extra; na inversão, alguns genes são reposicionados; na translocação ocorre o rearranjo de partes entre cromossomos não homólogos (GRIFFTHS et al., 2005; OTTO; OTTO; FROTA-PESSOA, 2004). Como já mencionado, o câncer é uma doença decorrente de proliferação celular anormal. Como resultado de alguma lesão, uma célula do corpo se divide fora de controle, formando uma população de células denominada câncer. O tumor é um aglomerado de células proliferadas bem localizado, enquanto que, os cânceres de células móveis como as sanguíneas, dispersam-se por todo o corpo. O câncer é causado por uma mutação na sequência codificadora ou reguladora de um gene cuja função normal é regular a divisão celular e esses genes são denominados proto-oncogenes. Entretanto, rearranjos cromossômicos, em especial as translocações, também podem interferir na função normal de tais proto-oncogenes (GRIFFTHS et al., 2005). 5 Fonte: Disponível em: < https://en.wikipedia.org/wiki/Point_mutation > Acesso em: 25.03.2018. https://en.wikipedia.org/wiki/Point_mutation 11 A leucemia mieloide crônica (LMC) é um exemplo de translocação cromossômica. A LMC é um câncer dos leucócitos, que pode resultar da formação de um gene híbrido entre os dois proto-oncogenes BCR1 e ABL (Figura 6). O proto-oncogene ABL, em via de sinalização, codifica uma proteína quinase. Essa quinase transmite um sinal iniciado por um fator de crescimento que leva à proliferação celular. A proteína de fusão BCR-ABL tem uma atividade permanente de quinase, ou seja, a proteína alterada propaga continuamente seu sinal de crescimento, independentemente da presença do sinal de iniciação. Na CML há a translocação envolvendo os braços longos dos cromossomos 9 e 22, assim gene ABL está situado no cromossomo 9, e é transferido para o cromossomo 22, na região de um gene chamado de BCR, vide Figura 6 (GRIFFTHS et al., 2005). Figura 6. Leucemia Mieloide Crônica - Translocação entre os cromossomos 9 e 22 de uma célula somática do corpo5F6. Aneuploidia é uma categoria de aberrações cromossômicas em que o número de cromossomos é anormal. Um indivíduo/organismo é aneuploide quando seu número de cromossomos difere daquele do tipo selvagem em parte de um conjunto de cromossomos (GRIFFTHS et al., 2005). Existe uma nomenclatura específica para a aneuploidia que se baseia no número de cópias do cromossomo específico do aneuploides, por exemplo, em organismos diploides, o aneuploides são: 2n + 1 (trissômico), 2n - 1 (monossômico), e, 2n - 2 (o "- 2" representa a perda de ambos os homólogos de um cromossomo) considerado como nulissômico. Nos haploides, n + 1 é dissômico. A nomenclatura para os cromossomos sexuais aneuploides é diferente dos autossômicos, porque é preciso lidar com dois cromossomos diferentes. Desse modo, a notação lista as cópias de cada cromossomo sexual, como XXY, XYY, XXX ou XO (o "O" representa a ausência de um cromossomo e é incluído para mostrarque o símbolo X isolado não é um erro tipográfico) (GRIFFTHS et al., 2005). 6 Fonte: Adaptada GRIFFTHS et al., 2005. 12 A disjunção ocorre quando há a separação normal dos cromossomos homólogos/ cromátides para polos opostos nas divisões meióticas ou mitóticas. Quando há falha nesse processo, há a não disjunção, e os dois cromossomos, ou cromátides, vão incorretamente para um dos polos e nenhum vai para o outro polo. A não disjunção meiótica parental é mais comum do que a mitótica, gera descendentes aneuploides e os gametas produzidos são n - 1 e n + 1. Se um gameta n - 1 for fertilizado por um gameta n, será produzido um zigoto monossômico (2n - 1). A fusão de um gameta n + 1 e um gameta n produz um trissômico 2n + 1 (Figura 7) (GRIFFTHS et al., 2005). Figura 7. Produtos aneuploides da meiose (ou seja, gametas) originam-se de não disjunção na primeira ou na segunda divisão meiótica6F7. Exemplos de três aneuploidias importantes e suas características quanto as Síndromes: de Turner (à esquerda), de Klinefelter (ao centro) e de Down (à direita) podem ser visualizados na Figura 8. 7 Fonte: GRIFFITHS et al. 2005. 13 Figura 8. Características das Síndromes Aneuploidicas: Turner, Klinefelter e Down7F8. Indivíduos monossômicos (2n-1) resultam da perda de uma cópia de um cromossomo. A falta de uma cópia de um cromossomo dos pares homólogos é prejudicial na maioria dos indivíduos diploides. A monossomia de um autossômico nos seres humanos, leva a morte - in utero. Poucos monossômicos do cromossomo X são viáveis. A Síndrome de Turner é um exemplo em que, há um complemento cromossômico humano de 44 (2n+1, 43+1= 44, cromossomos autossomos + cromossomo sexual XO) mais um único X e é representada como XO. As pessoas acometidas têm um fenótipo característico: são fêmeas estéreis, de baixa estatura e, em geral, têm frouxidão da pele que se estende entre o pescoço e os ombros (pescoço alado) (Figura 8 – à esquerda) (GRIFFTHS et al., 2005). O cariótipo da Síndrome de Turner pode ser observado na Figura 9 e a ausência de um cromossomo X é mostrada na flecha e círculo vermelho. Figura 9. Cariótipo de um indivíduo com Síndrome de Turner (44, XO)8F9. 8 Fonte: GRIFFTHS et al., 2005. 9 Fonte: Disponível em < https://www.gestacaobebe.com.br/sindrome-de-turner/>, acesso em 29.03.2018. https://www.gestacaobebe.com.br/sindrome-de-turner/ 14 Os indivíduos trissômicos (2n+1) possui uma cópia extra de um cromossomo e nos organismos diploides em geral, o desequilíbrio cromossômico da condição trissômica pode resultar em anormalidade ou morte. Porém, há muitos exemplos de trissômicos viáveis e podem ser férteis. Ao se analisar as células de organismos trissômicos no microscópio, podem ser observados os cromossomos trissômicos que formam um grupo associado de três (um trivalente) no momento do pareamento cromossômico meiótico, e vê-se que, os outros cromossomos formam pares regulares (GRIFFTHS et al., 2005). Na espécie humana, quando se considera as trissomias de cromossomos sexuais, é importante lembrar que o sexo dos mamíferos é determinado pela presença ou ausência do cromossomo Y. A Síndrome de Klinefelter resulta da combinação XXY, as pessoas com essa síndrome são do sexo masculino, magras, têm comprometimento leve do QI e são estéreis (Figura 8 – ao centro) (GRIFFTHS et al., 2005). O cariótipo da síndrome de Klinefelter é representado na Figura 10, o círculo vermelho indica a aneuploidia XXY. Figura 10. Representação do cariótipo de um indivíduo com Síndrome de Klinefelter (47, XXY). Observe que no cromossomo X existe uma cópia a mais9F10. A Síndrome de Down é uma das trissomias mais conhecidas e a maioria das pessoas acometidas tem uma cópia extra do cromossomo 21, causada pela não disjunção do cromossomo 21 em um dos genitores. Os fenótipos combinados que constituem a síndrome de Down incluem retardo mental, face larga e achatada, olhos com prega epicântica, baixa estatura, mãos curtas com uma prega no meio e língua grande sulcada (Figura 8 – à direita) (GRIFFTHS et al., 2005). As mulheres podem ser férteis e ter prole normal ou trissômica, mas 10 Fonte: Disponível em < https://pt.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_de_Klinefelter> Acesso em: 28.03.2018. 15 os homens são estéreis, com raríssimas exceções. A incidência de síndrome de Down está relacionada à idade materna: mães mais velhas correm um risco bastante alto de ter um filho com a síndrome de Down. Na Figura 11 é possível visualizar um cariótipo de um indivíduo com trissomia – observe o círculo em vermelho. Figura 11. Representação do cariótipo de um indivíduo com Síndrome de Down (47, XY). Observe que no par 21 existe um cromossomo a mais10F11. Etnias na Espécie Humana Ao longo dos anos, o Professor Cavalli-Sforza e colaboradores, investigaram as migrações dos nossos ancestrais pelo planeta em busca da história natural dos nossos genes, e publicou o livro “The history and geography of human genes” (A história e geografia dos genes humanos). Os pesquisadores mencionaram que a espécie humana não poderia ser classificada em raças, pois seus estudos demonstraram que havia uma unidade genética entre todos os povos, e que essas diferenças, na cor da pele, dos olhos, textura dos cabelos, dentre outros fenótipos, eram frutos das adaptações que nossos ancestrais sofreram do ambiente (CAVALLI-SFORZA; MENOZZI; PIAZZA, 1994). Os pesquisadores levantaram hipóteses e questionamentos a respeito de como a espécie humana evoluiu: Qual seria a relação entre genes, ambientes e etnias? E essa relação é estudada ao longo dos últimos anos, sobre a migração das populações e a relação entre os 11 Fonte: Disponível em < http://www.downmx.com/general/cariotipo/ > Acesso em: 28.03.2018. http://www.downmx.com/general/cariotipo/ 16 continentes, a mistura de genes entre diferentes populações, os eventos geológicos e a investigação paleontropológica (CAVALLI-SFORZA; MENOZZI; PIAZZA, 1994). FIQUE ATENTO Você sabia que o próprio genoma pode criar mutações? Quando organismos estão sobre estresses, os genes podem “saltar” de um cromossomo para outro. O Portal Ciência Hoje explica como a pioneira, Barbara McClintock, nos estudos sobre elementos móveis no material genético fez uma descoberta revolucionária. A matéria está disponível em http://www.cienciahoje.org.br/noticia/v/ler/id/4281/n/uma_mulher_extraor dinaria Acesso em 15.02.2018. EXEMPLIFICANDO A arqueologia forense é a aplicação dos métodos da arqueologia para resolução de problemas médico-legista. Os profissionais envolvidos nesta área reconstroem as cenas do crime baseados em utensílios, aspectos anatômicos das vítimas e aspectos geoquímicos das rochas presentes no lugar. Biologistas em geral podem se especializar nesta área que tem inclusive dado grandes avanços para descobertas da evolução humana e dos conflitos entre nossos ancestrais. 2. REVISÃO DA AULA Há muitos tipos de mutações gênicas e cromossômicas, deleção, inserção, translocação, dentre outras; Ao longo da seleção natural, o ambiente e o gene, podem interagir promovendo adaptações importantes para a espécie, como a sobrevivência de indivíduos heterozigotos para anemia falciforme que vive em regiões alta incidência de malária; http://www.cienciahoje.org.br/noticia/v/ler/id/4281/n/uma_mulher_extraordinaria http://www.cienciahoje.org.br/noticia/v/ler/id/4281/n/uma_mulher_extraordinaria 17 Dentre as aneuploidias importantes, estão as Síndromesde Turner, Klinefelter e Down; As variações no material genético, cruzamento entre diferentes populações e migrações contribuíram para a formação das etnias. 18 3. REFERÊNCIAS ALBERTS, B.; JOHNSON, A.; LEWIS, J.; MORGAN, D.; RAFF, M.; ROBERTS, K.; WALTER, P.; WILSON, J.; HUNT, T. Biologia molecular da célula. Artmed Editora, Porto Alegra, 2010.1548p. GRIFFITHS, A.J.; WESSLER, S.R.; LEWONTIN, R.C.; CARROLL, S.B. Introduction to Genetic Analysis, WH Freeman & Company. New York, NY. 2007. 780p HARARI, Y.N. Sapiens: uma breve história da humanidade. Porto Alegre: L&PM. 2015. OTTO, P. G.; OTTO, P. A.; FROTA-PESSOA, O. Genética humana e clínica. Editora Roca; 2004. CAVALLI-SFORZA, L. L.; MENOZZI, P.; PIAZZA, A. The history and geography of human genes. Princeton university press; 1994. 19 1. INTRODUÇÃO 1.1. Relações entre Genes, Ambiente e Organismo 1.2. Mutações 1.3. Etnias na Espécie Humana 2. REVISÃO DA AULA 3. REFERÊNCIAS
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