Etiologia do Câncer: Agentes Carcinogênicos

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Etiologia do câncer: Agentes carcinogênicos
Aspecto histórico: Associação Dinamarquesa de Limpadores de ChaminésDeterminou banhos diários
Tumores malignos surgem de uma sequencia de eventos, cada câncer deve resultar do acúmulo de múltiplas mutações.
Proto-oncogenes são genes que normalmente ajudam às células a crescer. Quando um proto-oncogene sofre mutações ou existem muitas cópias do mesmo, torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado quando não deveria ser assim. Quando isso acontece, a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer. Este gene ruim é chamado de oncogene.
Nenhum oncogene único pode transformar células não imortalizadas in vitro, mas geralmente as celular podem ser transformadas por uma combinação de oncogenes.
-Ganho de oncogenes e perda de genes supressores de tumor são requeridas para a carcinogênese 
Etapas envolvidas na carcinogênese química
A iniciação resulta da exposição das células a uma dose suficiente de agentes carcinogênicos (iniciadores), uma célula iniciada esta alterada e tem potencial de gerar um tumor, mas a iniciação n é o suficiente para isto
A iniciação provoca dano permanente ao DNA (mutações), sendo rápida, irreversível e com memória 
Os promotores podem induzir os tumores nas células iniciadas, mas eles não são tumorigênicos por si mesmos; e não há formação de tumor qnd o promotor é aplicado antes do inicidador, as alterações celulares que resultam da aplicação dos promotores não afetam o DNA diretamente e são reversíveis.
Agentes capazes de causar mutação no material geneticofísicos, químicos e biológicos
Substancias químicas q pode, causar a iniciação da carcinogênese podem ser classificadas em de ação direta e de indireta
-Agentes com ação direta (ele mesmo causa dano): agentes alquilantes, energia radiante, ptns virais (a maioria deles são carcinogênicos fracos)
-Agentes com ação indireta: requerem a conversão metabólica para um carcinógeno em sua forma final (o metabolito dele que causa o dano) produtos químicos e dietéticos, radicais livres, hidrocarbonetos policíclicos (produzidos a partir de gordura animal durante o processo de assamento e defumação), aminas aromáticas, corante azo...
A potencia carcinogênica de uma substancia química é determinada não somente pela atividade inerente de seu derivado eletrofílico, mas tbm pelo equilíbrio entre ativação metabólica e reações de inativação .
Hidrocarbonetos policíclicospré carcinógeno
Pessoas velhasTelômeros mais curtosMais chance de câncer 
Fases: iniciação, promoção e expansão
 Etapas envolvidas na carcinogênese química
 -Iniciação: 
*Exposição das células aos agentes carcinogênicos (qse sempre mutagênicos) 
*Potencial para origem de tumor 
*Não é suficiente para formação de tumor 
*Dano rápido e irreversível ao DNA (Podem causar danos não letais, mas que não podem ser reparados) 
*São eletrófilos (possuem electrons deficiente em átomos) 
-Promoção: 
*Indução de tumores em células que sofreram iniciação 
*Não afetam o DNA diretamente e são reversíveis 
*Aumentam a proliferação das células iniciadas mutações adicionais 
As substâncias químicas que podem causar a iniciação da carcinogênese podem ser classificadas em: ação direta e ação indireta. 
-Agentes de Ação Direta 
*Não requerem conversão metabolica para se tornarem carcinogênicos. 
*Carcinógenos fracos 
*Alguns funcionam como drogas quimioterápicas para o cancer 
*Risco de cancer induzido é baixo 
-Agentes de Ação Indireta 
*Requerem a conversão metabolica para um carcinógeno em sua forma final antes que eles se tornem ativos 
*Exemplos: 
-Hidrocarbonetos Policíclicos Combustíveis fósseis (Um dos exemplos mais potentes) Podem ser produzidos pela gordura animal Carnes e peixes defumados. 
-Benzopireno Combustão do tabaco (Tabagistas) Etiologia do cancer de pulmão 
-Aminas aromáticas e Corantes azo Corante e fabricação de borracha 
*A maioria requer ativação metabolica para conversão em sua forma final Potência carcinogênica deve ser medida pelo equilibrio entre as reações de ativação e as reações de inativação. 
*Maioria dos carcinógenos para serem metabolizados necessitam da P-450 Enzima codificada por genes polimórficos 
-A susceptibilidade aos carcinógenos é regulada em parte por polimorfismos nos genes que codificam essas enzimas 
-Análise genetica do polimorfismo avaliação de risco de cancer 
-Ex: Pessoas que fumam pouco e tem o genótico suceptível CYP1A1 apresenta 7x mais risco de desenvolver cancer de pulmão comparado a fumantes que não possuem esse genótipo.
-Alvos moleculares de carcinógenos químicos 
*DNA é o alvo primário para carcinogênicos químicos 
*Os oncogenes e genes supressores de tumor são alvos particularmente importantes (RAS e p53) 
*Ex: Aflotoxina B produzido por cepas de Aspergillus cresce em grãos e castanhas armazenadas de forma inadequada forte correlação entre o nível desses alimentos na dieta e a incidência de carcinoma hepatocelular produção de mutações no gene p53. 
*Carcinógenos em ambiente de trabalho e domestico inseticidas, fungicidas, níquel, crômio. 
*Nitritos usados cm preservantes de alimentos causam preocupação, já que causam a nitrosilação de aminas dos alimentos, e as nitrosaminas formadas podem ser carcinogênicas.
-Iniciação e Promoção da Carcinogênese Química 
*Alterações não reparadas no DNA Processo de iniciação 
*Para essas alterações se tornarem fixas, é necessário que esse DNA danificado seja replicado. 
*Estímulo mitogênico pode provir da célula (menos comum), do próprio carcinógeno, de virus, parasitas, fatores alimentares e hormonais 
*Os agentes que não provocam mutação, mas estimulam a divisão das células mutadas, são chamados promotores 
*A aplicação de promotores leva a proliferação e à expansão clonal de células que sofreram iniciação (mutação).
Anflatoxina B1 – Aspergillus
-Carcinoma hepatocelular
-Assinatura de mutação dentro do p53 estabelece a aflatoxina cm o agente causador essas associações são úteis em estudos epidemiológicos de carcinogênese química.
Carcinogênese por radiação
Exposição frequente a raio x acúmulo de mutações
· Radiação Carcinógeno bem estabelecido 
· Luz UV Relacionada a câncer de pele 
· Exposição a raios ionizantes Diversidade de formas de câncer 
-Radiação Ultravioleta 
*Raios UV derivados do sol causam incidência aumentada de carcinoma de células escamosas, bascocelular e melanoma da pele. 
*Pessoas com pele clara e muito expostas ao sol estão entre as maiores incidência de cancer de pele. 
*Câncer de Pele não Melanoma Efeito Cumulativo de exposição 
*Câncer de pele Melanoma Exposição intensa intermitente 
*Acredita-se que o UVB seja o responsável pela indução de câncer de pele 
-A carcinogenicidade do UVB é graças a indução da formação de dímeros de pirimidina no DNA 
-Esse dano pode ser reparado pelas “Vias de reparo de excisão de nucleotídeos” 
-Exposição solar excessiva pode diminuir a capacidade de reparo sobrevivência de célula potencial câncer 
-Radiação ionizante 
*Radiações eletromagnéticas (Raios X e raios γ) 
*Radiações particuladas (partículas α, β, protons e neutrons) 
*Mais frequentes: Leucemias mieloides aguda e crônica e câncer de tireóide em indivíduos jovens
Carcinogênese microbiana
· Inativa o inibidor do ciclo celular p16/NK4a
Virus Oncogênicos de RNA
-Vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1 (HTLV-1): 
*Retrovírus firmemente envolvido na etiologia do câncer em humanos 
*Provoca uma forma de linfoma/leucemia de células T que é endêmica em certos lugares (Japão, caribe, EUA)
*O HTLV-1 possui Tropismo para as células T CD4 sendo estas o alvo principal de transformação neoplásica 
*Transmissão: ato sexual, produtos do sangue e amamentação materna
*Possui as seguintes regiões em seu genoma: gag, pol, env, regiões de repetições longas terminais e tax 
*A proteína tax tem função de replicação viral e ativa a transcrição de diversos genes da células hospedeira envolvidos na produção (proliferação e diferenciação )de células T. Essesgenes incluemFOS, genes da IL-2, Fator de crescimento mielóide e o fator estimulador de colônias granulócitos-macrófagos
-Também inativa o inibidor do ciclo celular p16/INK4a e melhora ativação da ciclinaProvocando a desregulação do ciclo celular 
-Ativa NF-kb – fator de transcrição pró sobrevivência e anti-apoptótico -Interfere com as funções de reparo de DNA e inibe os pontos de checagem 
*Infecção por HTLV-1 Expansão das células policlonais não malignas através do tax risco aumentado de mutação e instabilidade genômicaAcúmulo de mutações e anomalias cromossômicas População neoplásica monoclonal de células T 
Vírus Oncogênicos de DNA 
-Papilomavírus Humano (HPV) 
*Alto Risco X Baixo Risco 
*HPV de baixo riscoprovoca papiloma escamoso benigno, as verrugas (tipos 1,2,4 e 7)
*HPV de alto risco (tipos 16 e 18) estão envolvidos na gênese de diversos cânceres com os de células escamosas do colo do útero (carcinoma) e da região anogenital. 
*Pontecial oncogênico pode estar ligado ao produto dos genes virais E6 e E7 
-As ptns E7 se ligam a proteina RB (retinoblastoma) e desloca os fatores de crescimento E2F que normalmente são sequestrados pelo RB, promovendo a progressão através do ciclo celular. 
-A E7 também se liga e inativa as CDKI p21 e p27
-E7 se ligam e ativam as ciclinas E e A. 
-E6 possui efeitos complementares, ela se liga e medeia a degradação da p53 e da BAX, e ativa a telomerase (variante p53 Arg72 é mais susceptível a degradação por E6 individuos infectados por polimorfismo Arg72 são mais predispostos a carcinomas cervicais) 
Resumindo.......
*HPV de alto risco expressam proteínas oncogênicas que inativam os supressores de tumor, ativam ciclinas, inibem a apoptose e combatem a senescência celular. 
*A infecção por HPV por si só não é suficiente para carcinogênese é necessário da influencia de fatores genéticos (gene RAS) e ambientais (tabagismo, deficiências nutricionais e hormonais) 
Outras anotações da aula- HPV 
70 tipos
Papiloma escamoso benignoVerrugas (HPV 1, 2 4 e 7), Vaginais (HPV 6 e 11)
Carcinoma de células escamosas do colo do útero HPV 16 e 18, Orofaringe (20%)
A integração viral no cromossoma hospedeiro é aleatória, mas segue um padrão clonal dentro de um mesmo câncer
Vírus Epstein-Barr - EBV
*Infecta células B e possivelmente as células epiteliais da orofaringe 
-O EBV usa o Receptor do complemento CD21 para se ligar e infectar as células B
*Células infectadas tornam-se letentes, são imortalizadas e se propagam indefinidamente in vitro
*Um gene do EBV, a proteina de membrane latente-1 (LMP-1) age como oncogene 
-A LMP-1 ativa as vias de sinalização Nf-kb e JAK/STAT promovendo a sobrevivência e proliferação das células B 
-A LMP-1 evita a apoptose através da ativação do BCL-2 
*Outro gene do EBV, o EBNA-2 codifica uma proteina nuclear mimetizando o receptor Notch provocando a transativação de genes (ciclina D e a família src de proto-oncogenes) 
*A evasão do sistema imune parece ser o passo-chave na oncogênese relacionado ao EBV. 
*Linfoma de Burkitt: Neoplasma de linfócitos B, está associado com a infecção por EBV. 
-Entretanto as células do Linfoma de Burkitt não expressam LMP-1 e EBNA-2 e outras proteínas do EBV que induzem o crescimento e imortalização das células B. 
-Em células do linfoma há a ocorrência de translocações que ativam o oncogene c-MYC ou t(8;14) 
Em resumo, no caso do linfoma de burkitt parece que o EBV n é diretamente oncogênico
*EBV possui papel mais direto nos linfomas de células B de imunossuprimidos gerando tumores multifocais em células B, que expressam LMP-1 e o EBNA-2 
*Carcinoma nasofaríngeo está associado ao EBV 
-LMP-1 ativa a via NF-kb e induz a expressão de fatores pró-angiogênicos oncogênese
Vírus da Hepatite B e C 
*Associada com câncer de fígado 
*Efeitos oncogênicos do HBV e HCV são multifatoriais, mas o efeito dominante parece ser a inflamação crônica mediada imunologicamente cm a morte dos hepatócitos, levando a regeneração e dano genômico 
*Mesmo a resposta imune possuindo papel protetor, se for inadequada, pode promover a tumorigênese. 
*Ativação da via do NF-kb em hepatócitos leva ao bloqueio da apoptose, o que contribui para que os hepatócitos em divisão incorram em estresse genotóxico e acumule mutações. 
*Alem disso, o HBV possui o gene HBx que ativa direta ou indiretamente fatores de transcrição e diversas vias de sinais de transdução.
*HCV possui a proteína central do HCV que pode ter efeito direto na tumorigênese, pela ativação de vias de transdução de sinal promotoras de crescimento. 
Helicobacter pylori 
*Primeira bactéria classificada como carcinogênica envolvida na gênese dos adenocarcinomas e linfomas gástricos 
*O cenário para o desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico envolve a proliferação aumentada de células epiteliais e um histórico de inflamação crônica 
*Ambiente inflamatório contém agentes genotóxicos (ERO) 
*Gastrite crônica Atrofia gástrica metaplasia das células de revestimento displasia câncer 
*Cepas de H. pylori associadas ao adenocarcinoma gástrico contém uma “Ilha de patogenicidade” que abriga o gene associado a citotoxina A (CagA )A CagA inicia uma cascata de sinalização q mimetiza a estimulação desregulada de fatores de crescimento
*Linfomas gástricos possuem origem na célula B chamados de linfomas de mucosa associada ao tecido linfóides (MALTomas) 
-Infecçao por H. pylori leva ao aparecimento de células T reativasq estimulam a proliferação policlonal de células B
*Infecções crônicas mutações adquiridascrescimento celular MALTomapermanace depedente do estímulo através das células T das vias de células B que ativam o fator de transcrição NF-kb. 
-Nesse estágio ocorre a cura por erradicação do H.pylori 
*Estágios posteriores mutações adicionais são adquiridas (translocação (11;18)) assim, há ativação constitutiva da NF-kb e o MALToma não precisa mais do estimulo da bacteria para sobreviver podendo ocorrer a disseminação para outros tecidos além do estômago