David E Golan - Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª Edição (Guanabara Koogan)word

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(
Ligante 1
Receptor
Adenilil ciclase
Receptor
Ligante 2

s 


GDP

s
GTP

s
GTP

i
GTP

i
GTP






i

GDP
ATP
cAMP
cAMP
ATP
Resultado final = efeito integrado
)
Fig.1.9Convergênciadesinalizaçãodedoisreceptores.Atransduçãodecascatasdesinalizaçãointracelularesutilizaumnúmerolimitadodemecanismos.Emalgunscasos,issopropiciaaconvergência,emquedoisreceptoresdiferentesexercemefeitosopostos,quetendemanegar-seumaooutronacélula.Emumexemplosimples,doisreceptoresdiferentesacopladosàproteínaGpodemserestimuladospordiferentesligantes.OreceptorilustradoàesquerdaestáacopladoàGs,umaproteínaGqueestimulaaadenililciclaseacatalisaraformaçãodecAMP.OreceptorilustradoàdireitaestáacopladoàGi,umaproteínaGqueinibeaadenililciclase.Quandoambososreceptoressãoativadossimultaneamente,podematenuarouatémesmoneutralizarumaooutro,comomostraafigura.Algumasvezes,asinalizaçãoatravésdeumaviapodealternar,quandoosdoisreceptoressãoativadosdemodoseqüencial.
 (
InteraçõesFármaco–Receptor
|
) (
17
)
poucoprovávelquemuitosdeles ainda sejam descobertos. Porconseguinte,ossegundosmensageirosconstituemumpossívelmecanismointeressantecapazdeforneceràscélulasumcon-juntodepontos emcomum paraos quaisnumerososestímulosexternospodemconvergir,produzindoumefeitocelularcoor-denado(Fig.1.9).
Asconcentraçõesdeíonsproporcionam outropontodeintegraçãoparaosefeitoscelulares,vistoqueaconcentraçãocelulardedeterminadoíonresultadaatividadeintegradademúltiplascorrentesiônicas,quetantoaumentamquantodimi-nuemaconcentraçãodoíonnointeriordacélula.Porexem-plo,oestadocontrátildeumacélulamuscularlisaconstituiumafunçãodaconcentraçãointracelulardeíonscálcio,queédeterminadaporváriascondutânciasdiferentesdeCa2+.Essascondutânciasincluemextravasamentodeíonscálcionacélulaecorrentesdecálcioparadentroeparaforadocitoplasmaatravésdecanaisespecializadosnamembranaplasmáticaenoretículo endoplasmático liso.
Comoamagnitudedarespostacelularé,comfreqüência,consideravelmentemaiorqueadoestímuloqueproduziuaresposta,ascélulasparecemteracapacidadedeamplificarosefeitosdaligaçãodoreceptor.AsproteínasGfornecemumexcelenteexemplodeamplificaçãodesinais.AligaçãodoliganteaumreceptoracopladoàproteínaGserveparaativarumaúnicamoléculadeproteínaG.Aseguir,essamoléculadeproteínaGpodeligar-seanumerosasmoléculasefetoraseativá-las,comoaadenililciclase,asquaispodem,então,gerarumnúmeroaindamaiordemoléculasdesegundosmensageiros(nesteexemplo,cAMP).Outroexemplodeamplificaçãodesinaiséo“Ca2+dedeflagração”,emqueumpequenoinfluxodeCa2+atravésdoscanaisdeCa2+reguladosporvoltagemnamembranaplasmática“deflagra”aliberaçãodemaioresquantidadesdeCa2+nocito-plasma,apartirdasreservasintracelulares.
REGULAÇÃOCELULARDASINTERAÇÕESFÁRMACO–RECEPTOR
Aativaçãoouinibiçãodeumreceptorinduzidasporfármacosfreqüentementetemimpactoduradourosobrearesponsividadesubseqüentedoreceptoràligaçãodofármaco.Osmecanis-mosquemedeiamessesefeitossãoimportantes,umavezque
impedemaestimulaçãoexcessivaquepoderialevaràlesãocelularouafetaradversamenteoorganismocomoumtodo.Muitosfármacosexibemumareduçãodosefeitoscomodecor-rerdotempo;essefenômenoéconhecidocomotaquifilaxia.Emtermosfarmacológicos,oreceptoreacélulatornam-sedessensibilizadosàaçãodofármaco.Osmecanismosdedes-sensibilizaçãopodemserdivididosemdoistipos:adessensi-bilizaçãohomóloga,emqueocorrediminuiçãodosefeitosdeagonistasemapenasumtipodereceptor;eadessensibilizaçãoheteróloga,emqueseverificaumadiminuiçãocoordenadadosefeitosdeagonistasemdoisoumaistiposdereceptores.Acredita-sequeadessensibilizaçãoheterólogasejacausadaporumaalteraçãoinduzidapelofármacoemumpontocomumdeconvergência nos mecanismos de ação dos receptores envolvi-dos,comoumamoléculaefetoracompartilhada.
Muitosreceptoresexibemdessensibilização.Porexemplo,arespostacelularàestimulaçãorepetidadosreceptores-adre-nérgicospelaepinefrinadiminuiuniformementecomodecor-rerdotempo(Fig.1.10).Adessensibilizaçãodosreceptores
-adrenérgicosémediadapelafosforilaçãoinduzidapelaepi-nefrinadacaudacitoplasmáticadoreceptor.Essafosforilaçãopromovealigaçãoda-arrestinaaoreceptor;porsuavez,a-arrestinainibeacapacidadedoreceptordeestimularaproteínaGGs.NapresençadeníveismaisbaixosdeGsativada,aadenililciclaseproduzmenoscAMP.Dessamaneira,osciclosrepetidosdeligaçãoligante–receptorresultamemefeitoscelularescadavezmenores.Outrosmecanismoscelularesexercemefeitosaindamaisprofundos,impedindoporcompletoaestimulaçãodoreceptorpeloligante.Esteúltimofenômeno,denominadoinativação,tambémpoderesultardafosforilaçãodoreceptor;nestecaso,afosforilaçãobloqueiaporcompletoaatividadedesinalizaçãodoreceptorouresultanaremoçãodoreceptordasuperfíciecelular.
Outro mecanismo passível deafetar arespostacelular causa-dapelaligaçãofármaco–receptorédenominadorefratariedade.Osreceptoresqueassumemumestadorefratárioapósativaçãonecessitamdeumcertoperíododetempoparaquepossamsernovamenteestimulados.Conformejáassinalado,oscanaisdesódioreguladosporvoltagem,quemedeiamadescargadepoten-ciaisdeaçãoneuronais,estãosujeitosaperíodosrefratários.Apósaaberturadocanalinduzidapeladespolarizaçãodamembrana,ocanaldesódioreguladoporvoltagemfecha-seespontaneamen-teenãopodeserreabertoduranteumcertoperíododetempo
16	|	CapítuloUm
A Fosforilação pela PKAe/ouARK
Agonista
B
Seqüestro
	 (
P
) (
Ligação da

-arrestina

-arrestina
)
C	Degradação
(denominadoperíodorefratário).Essapropriedadeinerentedocanaldeterminaataxamáximacomqueosneurôniospodemserestimulados etransmitirainformação.
 (
P
) (
P 
P
) (
Ligação à proteína
G impedida
)Oefeitodeligaçãofármaco–receptortambémpodeserinfluenciado poralteraçõesinduzidas pelofármacono númerodereceptoressobreumacélulaounoseuinterior.Umexemplodeummecanismomolecularpeloqualonúmeroderecepto-respodeseralteradoédenominadoinfra-regulação.Nessefenômeno,aestimulaçãoprolongadadoreceptorpeloliganteinduzaendocitosedosreceptorespelacélulaeoseuseqües-troemvesículasendocíticas.Esseseqüestroimpedeocontatodosreceptorescomligantes,resultandoemdessensibilizaçãocelular.Quandocessaoestímuloquelevouaoseqüestrodosreceptores,estespodemserrecicladosparaasuperfíciecelular,tornando-se novamentefuncionais(Fig.1.10).Ascélulastam-bémpodemteracapacidadedealteraroníveldesíntesedosreceptorese,assim,regularonúmerodereceptoresdisponíveispara ligação de fármacos. O seqüestrode receptores e a altera-çãonasuasínteseocorremnumamaiorescaladetempodoqueafosforilaçãoetambémexercemefeitosmaisprolongados.OQuadro1.6forneceumresumodosmecanismospelosquaisosefeitosdasinteraçõesfármaco–receptorpodemserregulados.
Endossomo
Lisossomo
FÁRMACOSQUENÃOSEENQUADRAMNOMODELODEFÁRMACO–RECEPTOR
Emboramuitosfármacosinterajamcomumdostiposbási-cosdereceptoresanteriormentedelineados,outrosatuampormecanismos nãomediadospor receptores.Seguem-sedoisexemplos:osdiuréticososmóticoseosantiácidos.
Osdiuréticoscontrolamoequilíbriohídriconocorpoao
Fig.1.10Regulaçãodosreceptores -adrenérgicos.Osreceptores -
adrenérgicosligadosaagonistasativamproteínasG,que,aseguir,estimulamaatividadedaadenililciclase.A.Aestimulaçãorepetidaoupersistentedo receptorpeloagonistaresultaemfosforilaçãodeaminoácidosnaextremidadeC-terminaldoreceptorpelaproteinocinaseA(PKA)e/oupeloreceptor-adrenérgicocomcinase(ARK).Aseguir,a-arrestinaliga-seaodomíniofosforiladodoreceptorebloqueiaaligaçãodaGs,comconseqüentediminuiçãodaatividadedaadenililciclase(efetor).B.Aligaçãoda-arrestinatambémlevaaoseqüestrodoreceptoremcompartimentosendossômicos,neutralizandoefetivamenteaatividadedesinalizaçãodoreceptor-adrenérgico.Aseguir,oreceptorpodeserrecicladoereintroduzidonamembranaplasmática.C. Aocupaçãoprolongadadoreceptorpeloagonistapodelevaràinfra-regulaçãodoreceptoresuaeventualdegradação.Ascélulastambémpodemdiminuironúmerodereceptoresdesuperfícieatravésdainibiçãodatranscriçãooudatraduçãodogenequecodificaoreceptor(nãoilustrado).
QUADRO1.6MecanismosdeRegulaçãodosReceptores
alterarosníveisrelativosdeabsorçãoesecreçãodeáguaeíonsnosrins.Muitosdessesfármacosatuamsobrecanaisiônicos.Entretanto,umaclassedediuréticosalteraoequilíbriodaáguaedosíonsnãoatravésdesualigaçãoacanaisiônicosouarecep-tores acopladosà proteínaG,mas atravésdeumamodificaçãodiretadaosmolaridadenosnéfrons.Oaçúcarmanitol,queésecretadona luz do néfron, aumenta a osmolaridadeda urina apontodeaáguaser removidadosangue peritubularparaaluz.Essedesviode líquido serve paraaumentar ovolumede urina,aomesmotempoquediminuiovolumesangüíneo.
Outraclassedefármacosquenãoseenquadranomodelodefármaco–receptoréconstituídapelosantiácidos,quesãoutili-zadosnotratamentodadoençaporrefluxogastroesofágicoe
 (
MECANISMO
DEFINIÇÃO
)
Taquifilaxia		Aadministraçãorepetidadamesmadosedeumfármacoresultaemreduçãodoefeitodestefármacocomodecorrerdotempo
Dessensibilização	DiminuiçãodacapacidadedeumreceptorderesponderàestimulaçãoporumfármacoouliganteHomóloga		Diminuiçãodarespostaaumúnicotipodereceptor
Heteróloga	Diminuiçãodarespostaadoisoumaistiposdereceptores
Inativação	PerdadacapacidadedeumreceptorderesponderàestimulaçãoporumfármacoouliganteRefratariedade	Apósestimulaçãodeumreceptor,énecessárioumcertoperíododetempoparaqueapróximainteração
fármaco–receptorpossaproduzirumefeito
Infra-regulação		Ainteraçãofármaco–receptorrepetidaoupersistenteresultanaremoçãodoreceptordoslocaisondepoderiam ocorrerinterações fármaco–receptorsubseqüentes
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InteraçõesFármaco–Receptor
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dadoençaulcerosapéptica.Aocontráriodosagentesantiúlceraque seligam areceptores envolvidos nageração fisiológicadeácidogástrico,osantiácidosatuamdemodoinespecíficoaoabsorveroácidogástricoouaoneutralizá-loquimicamente.Entreessesagentes,destacam-seasbases,comoNaHCO3eMg(OH)2.
· ConclusãoePerspectivasFuturas
Apesardeosdetalhesmolecularesdasinteraçõesfármaco–receptorexibirem amplas variaçõesentre fármacos de diferen-tesclassesereceptoresdediferentestipos,osseisprincipaismecanismosdeaçãodescritosnestecapítuloservemcomoparadigmasdosprincípiosdefarmacodinâmica. Acapacidadedeclassificarosfármacoscombaseemseusmecanismosdeação permitesimplificaro estudodafarmacologia,vistoqueomecanismomoleculardeaçãodeumfármacogeralmentepodeserassociadoaseusníveisdeaçãocelular,tecidual,orgânicaesistêmica.Porsuavez,torna-semaisfácilentendercomodeterminadofármacoécapazdemediarseusefeitosterapêuticosparticulareseseusefeitoscolateraisouadversosemdeterminadopaciente.Naatualidade,odesenvolvimentodefármacostem,comometaprincipal,aidentificaçãodefármacosquesejamalta-menteseletivos,planejandomoléculasdirecionadasparaalvosespecíficosresponsáveispeladoença.Comoprogressonosconhecimentosrelativosaodesenvolvimentodefármacoseà
basegenéticaefisiopatológicadadoença,médicosecientistasdeverãoaprenderacombinaraespecificidademoleculardeumfármacocomaespecificidadegenéticaefisiopatológicadoalvodofármacoparadesenvolverterapiascadavezmaisseletivas.
· LeiturasSugeridas
AlexanderSP,MathieA,PetersJA.Guidetoreceptorsandchannels.2nded.BrJPharmacol2006;147(Suppl3):S1–S168.(Resumo sucintodosalvosmolecularesdedrogas,organizadoportiposdereceptores.)
BergJM,TymoczkoJL,StryerL.Biochemistry.6thed.NewYork:WHFreemanandCompany;2006.(Contéminformaçõesestrutu-raissobrereceptores,especialmenteproteínasG.)
KrauseDS,VanEttenRA.Tyrosinekinasesastargetsforcancerthera-py. NEnglJMed2005;353:172–187.(Discuteadesregulaçãodasproteínastirosinocinasesnocâncereodirecionamentodedrogascomoimatinibeparaessasmoléculas.)
PerezDM,KarnikSS.MultiplesignalingstatesofGprotein-coupledreceptors.PharmacolRev2005;57:147–161.(DiscuteasmuitasfunçõesdasproteínasGnasinalizaçãocelular.)
PrattWB,TaylorP,eds.Principlesofdrugaction:thebasisofpharma-cology.3rded.NewYork:ChurchillLivingstone;1990.(Contémumadiscussãodetalhadadasinteraçõesfármaco–receptor.)
SavageDG,Antman KH.Imatinibmesylate—anewtargeted therapy.NEnglJMed2002;346:683–693.(Resumeabasefisiopatológicadaleucemiamielóidecrônicaerevêabasemecanicistadaespe-cificidadedoimatinibe.)
2
Farmacodinâmica
HarrisS.RoseeDavidE.Golan
Introdução Caso
LigaçãoFármaco–Receptor RelaçõesdeDose–Resposta
RelaçõesdeDose–RespostaGraduadasRelaçõesdeDose–RespostaQuantais
InteraçõesFármaco–Receptor Agonistas
Antagonistas
AntagonistasCompetitivosdosReceptores
AntagonistasNão-CompetitivosdosReceptoresAntagonistasSemReceptores
AgonistasParciaisAgonistasInversosReceptoresdeReserva
ConceitosemTerapia
ÍndiceTerapêuticoeJanelaTerapêuticaConclusãoePerspectivasFuturas
LeiturasSugeridas
INTRODUÇÃO
Utiliza-seotermofarmacodinâmicaparadescreverosefei-tosdeumfármaconocorpo.Tipicamente,essesefeitossãodescritosemtermosquantitativos.Nocapítuloanterior,foramconsideradasasinteraçõesmolecularespelasquaisosagentesfarmacológicosexercemseusefeitos.Estecapítulotratadainte-graçãodessasaçõesmolecularesemumefeitoexercidosobreoorganismocomoumtodo.Éimportantedescreverosefeitosdeumfármacoemtermosquantitativosparaestabelecerasfaixasdedosesapropriadasparaospacientes,bemcomoparacompararapotência,aeficáciaeasegurançadeumfármacocomoutro.
 (
Caso
)
OAlmiranteX,de66anosdeidade,éumcomandantedesub-marinoaposentado,comhistóriadetabagismode70maçosdecigarrosporano(doismaçospordiadurante35anos)ehistóriafamiliardecoronariopatia.Emboranormalmenteignoreosconselhosdeseusmédicos,tomapravastatinaprescritaparareduzironíveldecolesterol,bemcomoaspirinaparadiminuiroriscodeoclusãodaartériacoronária.
Umdia,enquantoestavatrabalhandoemsuacarpintaria,oAlmi-ranteXcomeçaasentirumapertonotórax.Asensaçãotorna-serapidamentedolorosa,eadorcomeçaairradiar-sepelobraçoesquerdo.LigaparaoServiçodeEmergência,eumaambulânciaotransportaatéopronto-socorromaispróximo.Umavezconcluídaaavaliação,constata-sequeoAlmiranteXestátendouminfartodomiocárdioanterior.Comoohospitalnãodispõedelaboratórioparacateterismocardíaco,ecomooAlmiranteXnãotemnenhu-macontra-indicaçãoespecíficaparaaterapiatrombolítica(como
hipertensãonão-controlada,históriadeacidentevascularcerebraloucirurgiarecente),omédicoiniciaaterapiacomoativadordoplasminogêniodetipotecidual(tPA),umagentetrombolítico,ecomheparina,umanticoagulante.Aadministraçãodeumadoseinadequadadessesdoisfármacospodeterconseqüênciasterríveis(hemorragiaemorte),emvirtudedeseusbaixosíndicesterapêuti-cos;poressemotivo,oAlmiranteXérigorosamentemonitorado,eoefeitofarmacológicodaheparinaédeterminadoperiodicamenteatravésdotempodetromboplastinaparcial(TTP).OssintomasdoAlmiranteXdiminuemnaspróximashoras,emborapermaneçanohospitalparamonitorização.Recebealtadepoisde4dias,eosmedicamentosprescritosincluempravastatina,aspirina,atenolol,lisinoprileclopidogrelparaprevençãosecundáriadeinfartodomiocárdio.
QUESTÕES
· 1.Comoainteraçãomoleculardeumfármacocomoseureceptordetermina a sua potênciae eficácia?
· 2.Quaisaspropriedadesdecertosfármacos,comoaaspirina,quepermitemasuaadministraçãosemmonitoraçãodosníveisplasmáticosdofármaco,enquantooutrosfármacos,comoaheparina,exigemessetipodecontrole?
· 3.Porqueofatodeumfármacoterbaixoíndiceterapêuticosignificaqueomédicodevetermaiorcuidadonasuaadmi-nistração?
LIGAÇÃOFÁRMACO–RECEPTOR
Oestudodafarmacodinâmicabaseia-senoconceitodaligaçãofármaco–receptor.Quandoumfármacoouumliganteendógeno(porexemplo,umhormônioouumneurotransmissor)liga-se
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|
) (
CapítuloDois
)
 (
Farmacodinâmica
|
) (
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)
aseureceptor,podeocorrerumarespostacomoconseqüên-ciadessainteraçãodeligação.Quandojáexistirumnúmerosuficientedereceptoresligados(ou“ocupados”)sobreumacélulaounoseuinterior,oefeitocumulativodessa“ocupação”dosreceptorespode tornar-seaparentenessacélula.Emalgum
Resolvendo[R]efazendoasdevidassubstituições naEquação
2.2apartirdaEquação2.3,obtemos:
LRRoL,reorganizadapara
LKd
momento,todososreceptorespodemestarocupados,epode-se
LR
L
observarentãoumarespostamáxima(umaexceçãoérepresen-

R	LK
Equação2.4
tadapelosreceptoresdereserva;veradiante).Quandoaresposta	o	d
édesencadeadaemmuitascélulas,oefeitopodeserobservadoemníveldoórgãoouatémesmonopaciente.Entretanto,todoesseprocessocomeçacomaligaçãodofármacooudoliganteaumreceptor(paraopropósitodessadiscussão,ostermos“fármaco”e“ligante”serãoutilizadoscomosinônimosnestecapítulo).Porconseguinte,seriaútildispordeummodeloquepudessedescreverdemodoacuradoaligaçãodeumfármacoaumreceptorparapreveroefeitodofármaconosníveismolecu-lar,celular,tecidual(órgão)edoorganismocomoumtodo(paciente).Essasessãodescreveestemodelo.
Consideremosocasomaissimples,emqueoreceptorencontra-selivre(desocupado)oureversivelmenteligadoaumfármaco(ocupado).Podemosdescreverestecasodaseguintemaneira:Observequeoladodireitodessaequação[LR]/[Ro]representaafraçãodetodososreceptoresdisponíveisqueestãoligadosaoligante.
AFig.2.1mostraduasrepresentaçõesgráficasdaEqua-ção2.4paraaligaçãodedoisfármacoshipotéticosaomesmoreceptor.Essesgráficossãoconhecidoscomocurvasdeliga-çãofármaco–receptor.AFig.2.1Amostraumgráficolinear,enquantoaFig.2.1Bmostraomesmográficoemumaescala
kligado
 (

)LRLR
klivre
 (
A 
Linear
1,0
Fármaco A
Fármaco B
[LR] 
0,5 
[R
0
]
0
K
dA 
K
dB
[L]
B 
Semilogarítmico
1,0
[LR] 
0,5 
[R
0
]
0
K
dA 
K
dB
[L]
)Equação2.1
ondeLéoligante(fármaco),Réoreceptorlivre,eLR,ocomplexofármacoligado–receptor.Emequilíbrio,afraçãodereceptoresemcadaumdessesestadosdependedaconstantededissociação,Kd,ondeKd=klivre/kligado.Kdéumapropriedadeintrínsecadequalquerparfármaco–receptor.ApesardeaKdvariarcomatemperatura,atemperaturadocorpohumanoérelativamenteconstante,e,portanto,pode-seestabelecerqueaKdéumaconstanteparacadacombinaçãodefár-maco–receptor.
 (
Fármaco A
Fármaco B
)Deacordocomaleideaçãodamassa,arelaçãoentrereceptorlivreereceptorligadopodeserdescritadaseguintemaneira:
LR	LR
Kd	,reorganizadapara LR
Equação2.2
LR	Kd
onde[L]éaconcentraçãodeligantelivre,[R]éaconcentra-çãodereceptorlivre,e[LR],aconcentraçãodecomplexoligante–receptor.ComoKdéumaconstante,épossíveldeduziralgumaspropriedadesimportantesrelativasàinteraçãofár-maco–receptorapartirdessaequação.Emprimeirolugar,àmedidaqueaumentaaconcentraçãodeligante,aconcentraçãodereceptoresligadostambémaumenta.Emsegundolugar,edeumaformanãotãoevidente,àmedidaqueaconcentraçãodereceptoreslivresaumenta(comopodeocorrer,porexemplo,emcasodedoençaoucomexposiçãorepetidaadeterminadofár-maco),aconcentraçãodereceptoresligadostambém aumenta.Porconseguinte,podeocorrerumaumentonoefeitodeumfármaco emconseqüênciadeumaumentonaconcentração do liganteoudoreceptor.
Entretanto,adiscussãoquesesegueaolongodestecapítuloiráassumirqueaconcentraçãodototaldereceptoreséumaconstante,demodoque[LR]+[R]=[Ro].IssopermiteordenaraEquação2.2daseguintemaneira:
LR
RoRLRR
Kd
Fig.2.1Curvasdeligaçãoligante–receptor.A.Gráficolineardeligaçãofármaco–receptorparadoisfármacoscomvaloresdistintosdeKd.B.Gráficosemilogarítmicodamesmaligaçãofármaco–receptor.AKdéaconstantededissociaçãoemequilíbrioparadeterminadainteraçãofármaco–receptor—um valormaisbaixodeKdindicaumainteraçãofármaco–receptormaisfirme(demaiorafinidade).Emvirtudedessarelação,oFármacoA,queapresentaumaKdmaisbaixa,iráseligaraumamaiorproporçãodereceptorestotaisdoqueoFármacoBemqualquerconcentraçãodefármaco.ObservequeaKdcorrespondeàconcentraçãodoligante[L]emque50%dosreceptoresestãoligados(ocupados)peloligante.[L]éaconcentraçãodeligante(fármaco)livre(não-ligado),[LR]éaconcentraçãodecomplexosligante–receptor,eRoéaconcentraçãototaldereceptoresocupadosedesocupados.Porconseguinte,
LR
Ro
R1L
Equação2.3
éaocupaçãofracionáriadereceptores,ouafraçãodereceptorestotais
	Kd
ocupados(ligados)peloligante.
 (
A 
Linear
1,0
Fármaco A
Fármaco B
E 
0,5
E
máx
0
EC
50
(A) EC
50
(B)
[L]
B 
Semilogarítmico
1,0
Fármaco A
Fármaco B
E 
0,5
E
máx
0
EC
50
(A)
EC
50
(B)
[L]
)semilogarítmica.Comoasrespostasaosfármacosocorremaolongodeumaamplafaixadedoses(concentrações),ográficosemilogéfreqüentementeutilizadoparaapresentardadosdeligaçãofármaco–receptor.Asduasinteraçõesfármaco–receptorcaracterizam-sepordiferentesvaloresdeKd;nestecaso,KdA
<KdB.
NaFig.2.1,podemosobservarquealigaçãofármaco–recep-tormáximaocorrequando[LR]éiguala[Ro],ou[LR]/[Ro]=1.Constatamostambémque,deacordocomaEquação2.4,quan-do[L]=Kd,então[LR]/[Ro]=Kd/2Kd=1/2.Porconseguinte,aKdpodeserdefinidacomoaconcentração deligante emque50%dosreceptoresdisponíveisestãoocupados.
RELAÇÕESDEDOSE–RESPOSTA
Afarmacodinâmicadeumfármacopodeserquantificadapelarelaçãoentreadose(concentração)dofármacoearespostadoorganismo(dopaciente)aestefármaco.Intuitivamente,oesperado équearelaçãodedose–respostaesteja estreitamenterelacionadacomarelaçãodeligaçãofármaco–receptor,everi-ficamosqueissorealmenteocorreparamuitascombinaçõesdefármaco–receptor.Porconseguinte,nesseestágiodenossadiscussão,convémpartirdoprincípiodequearespostaaumfármacoéproporcionalàconcentraçãodereceptoresqueestãoligados(ocupados)pelofármaco. Essa pressuposiçãopodeserquantificadaatravésdaseguinterelação:
resposta resposta máx.
DR
Ro
	D
DKd
Equação2.5
onde [D] é aconcentração do fármacolivre, [DR] aconcentra-çãodocomplexofármaco–receptor,[Ro]aconcentraçãototaldereceptoreseKdaconstantededissociaçãodeequilíbrioparaainteraçãofármaco–receptor.(ObservequeoladodireitodaEquação2.5equivaleàEquação2.4,sendoo[L]substituídopelo[D].)Ageneralizaçãodessapressuposiçãoéexaminadaadiante.
Existem dois tipos principais de relações dose–resposta
—graduadaequantal.Adiferençaentreosdoismétodoséqueasrelaçõesdedose–respostagraduadasdescrevemoefeitodeváriasdosesdeumfármacosobreoindivíduo,enquantoasrelaçõesquantaismostramoefeitodeváriasdosesdeumfármacosobreumapopulaçãodeindivíduos.
RELAÇÕESDEDOSE–RESPOSTAGRADUADAS
AFig.2.2mostracurvasgraduadasdedose–respostaparadoisfármacos hipotéticos que produzem a mesma respostabiológi-ca.Ascurvassãoapresentadasemescalaslinearesemilog.As curvasassemelham-se,quantoàsuaforma,àquelasdaFig.2.1,emconcordânciacomapressuposiçãodequearespostaéproporcionalàocupaçãodosreceptores.
Doisparâmetrosimportantes—potênciaeeficácia—podemserdeduzidosapartirdacurvadedose–respostagraduada.Apotência(EC50)deumfármacorefere-seàconcentraçãoemqueofármacoproduz50%desuarespostamáxima.Aeficácia(Emáx.)refere-seàrespostamáximaproduzidapelofármaco.Deacordocomapressuposiçãoanterior,aeficáciapodeserconsideradacomooestado emquea sinalizaçãomediadapeloreceptortorna-semáxima,demodoquequalquerquantidadeadicionaldofármaconãoiráproduzirnenhumarespostaadi-cional.Esseestadoéhabitualmentealcançadoquandotodos
Fig.2.2Curvasdedose–respostagraduadas.Ascurvasdedose–respostagraduadasdemonstramoefeitodeumfármacocomofunçãodesuaconcentração.A.Gráficolineardecurvasdedose–respostagraduadasparadoisfármacos.B.Gráficosemilogarítmicodasmesmascurvasdedose–resposta.ObserveaestreitasemelhançacomaFig.2.1:afraçãodereceptoresocupados[LR]/[Ro]foisubstituídapeloefeitofracionárioE/Emáx.,ondeEéumarespostaquantificáveladeterminadofármaco(porexemplo,elevaçãodapressãoarterial).EC50éapotênciadofármacoouaconcentraçãoemqueofármacoproduz50%deseuefeitomáximo.Nestafigura,oFármacoAémaispotentedoqueoFármacoB,vistoqueproduzmetadedoefeitomáximonumaconcentraçãomaisbaixadoqueoFármacoB.OsFármacosAeBexibemamesmaeficácia(respostamáximaaofármaco).Observequeapotênciaeaeficácianãoestãointrinsecamenterelacionadas—umfármacopodeserextremamentepotente,porémpodeterpoucaeficácia,evice-versa.[L]éaconcentraçãodofármaco,Eéoefeito,Emáx.éasuaeficácia,eEC50,apotência.
osreceptoresestãoocupadospelofármaco.Entretanto,algunsfármacossãocapazesdeproduzirumarespostamáximaquandomenosde100%deseusreceptoresestãoocupados;osrecep-toresremanescentespodemserdenominadosreceptoresdereserva.Esseconceitoédiscutidodemodomaisdetalhadoadiante.Observemaisumavezqueacurvadedose–respos-tagraduadadaFig.2.2exibeumaestreitasemelhançacomacurvadeligaçãofármaco–receptordaFig.2.1,emqueaKdésubstituídapelaEC50eRoésubstituídoporEmáx..
RELAÇÕESDEDOSE–RESPOSTAQUANTAIS
Arelaçãodedose–respostaquantalrepresentagraficamenteafraçãodapopulaçãoquerespondeadeterminadadosedeumfármacocomofunçãodadosedestefármaco.Asrelaçõesdedose–respostaquantaisdescrevemasconcentraçõesdeumfármacoqueproduzemdeterminadoefeitonumapopulação.
% Cumulativa exibindo
 (
% de indivíduos que respondem
)Efeito terapêutico
100
Efeito tóxico
Efeito letal
cognatos.Um fármacoque, atravésde sua ligaçãoa seu recep-tor,favoreceaconformaçãoativadestereceptorédenominadoagonista;poroutrolado,umfármacoqueimpedeaativaçãodoreceptorpeloagonistaédesignadocomoantagonista.Alguns
Efeito terapêutico
50
% da dose necessária para obter
Efeito tóxico
Efeito letal
fármacosnãoseenquadramexatamentedentrodessadefiniçãosimplesdeagonistaeantagonista;essesfármacosincluemosagonistasparciaiseosagonistasinversos.Asseçõesqueseseguemdescrevemessasclassificaçõesfarmacológicasdemaneiramaisdetalhada.0
ED50
TD50	LD50
Dose
AGONISTAS
Umagonistaéumamoléculaqueseligaaumreceptoreoestabilizanumadeterminadaconformação(habitualmentena conformaçãoativa).Quandoligadoporumagonista,umrecep-tortípicotemmaistendênciaaencontrar-senasuaconformação
Fig.2.3Curvas dedose–respostaquantais. Ascurvasdedose–respostaquantaisdemonstramoefeitomédiodeumfármaco,comofunçãodesuaconcentração,emdeterminadapopulaçãodeindivíduos.Tipicamente,osindivíduossãoobservadosquantoàpresençaouausênciadeumaresposta(porexemplo,sonoouausênciadesono)e,aseguir,oresultadoobtidoéutilizadopararepresentargraficamenteapercentagemdeindivíduosquerespondemacadadosedofármaco.Asrelaçõesdedose–respostaquantaissãoúteisparapreverosefeitosdeumfármacoquandoadministradoaumapopulaçãodeindivíduos,bemcomoparadeterminarasdosestóxicaseasdosesletaisdentrodeumapopulação.EssasdosessãodenominadasED50(doseemque50%dosindivíduosapresentamumarespostaterapêuticaaumfármaco),TD50(doseemque50%dosindivíduosexibemumarespostatóxica)eLD50(doseemque50%dosindivíduosmorrem).ObservequeaED50éadoseemque50%dosindivíduosrespondemaumfármaco,enquantoaEC50(conformedescritonafiguraanterior)éadoseemqueumfármacoproduzmetadedoefeitomáximoemumindivíduo.
AFig.2.3forneceumexemplodecurvasdedose–respostaquantais.Devidoadiferençasnasrespostasbiológicasentreindivíduos,osefeitosdeumfármacosãoobservadosaolongodeumafaixadedoses.Asrespostassãodefinidasemtermosdepresentesouausentes(istoé,quantais,enãograduadas).Parâ-metrosfinais,como“sono/semsono”ou“estarvivodentrode12meses/nãoestarvivodentrode12meses”sãoexemplosderespostasquantais;emcontrapartida,asrelaçõesdedose–res-postagraduadassãogeradasutilizandorespostasdegrandezaescalar,comomudançanapressãoarterialounafreqüênciacardíaca.Oobjetivoégeneralizarumresultadoparaumapopu-lação,maisdoqueexaminaroefeitograduadodediferentesdosesdofármacosobreumindivíduo.Ostiposderespostasquepodemserexaminadoscomarelaçãodedose–respostaquantalincluemaefetividade(efeitoterapêutico),atoxicidade(efeitoadverso)ealetalidade(efeitoletal).Asdosesquepro-duzemessasrespostasem50%deumapopulaçãosãoconheci-dascomodoseefetivamediana(ED50),dosetóxicamediana(TD50)edoseletalmediana(LD50),respectivamente.
ativadoquenasuaconformaçãoinativa.Dependendodorecep-tor, os agonistas podem ser fármacos ouligantes endógenos.AEquação2.6forneceummodeloconvenienteparacompreenderarelaçãoentreligaçãodoagonistaeativaçãodoreceptor:
 (
D


R
D


R
*
DR
DR
*
)Equação2.6
ondeDeRsãoasconcentraçõesdofármacoedoreceptornão-ligados(livres),respectivamente,DRéaconcentraçãodocomplexoagonista–receptor,eR*indicaaconformaçãoativado receptor.Paraamaioriadospacientesedosagonistas, R*eDRsãoespéciesinstáveisquetêmapenasumaexistênciabreve,sendoquantitativamenteinsignificantesemcomparaçãocomReDR*.Porconseguinte,namaioriadoscasos,aEquação2.6ésimplificadapara
D+R DR*	Equação2.7
ObservequeaEquação2.7éidênticaàEquação2.1,quefoiutilizadaparaanálisedaligaçãofármaco–receptor.Issosuge-reque,paraamaioriadosreceptores,aligaçãodoagonistaéproporcionalàativaçãodoreceptor.Todavia,algunsrecep-toresapresentamestabilidadelimitadanasconformaçõesR*e/ouDR;nessescasos,éprecisoreexaminaraEquação2.6(veradiante).
AEquação2.6tambémpodeserutilizadaparailustrarquantitativamenteosconceitosdepotênciaeeficácia.Con-formeassinaladoanteriormente,apotênciaéaconcentraçãodeagonistanecessáriaparaproduzirmetadedoefeitomáximo,enquantoaeficáciaéoefeitomáximodoagonista.Admitindoqueumreceptornãoestejaativo,anãoserqueestejaligadoaumfármaco(istoé,R*éinsignificanteemcomparaçãocomDR*),aEquação2.8forneceumadescriçãoquantitativadapotênciaedaeficácia:
INTERAÇÕESFÁRMACO–RECEPTOR
DR
kligado	k
DR
klivre	k
DR*	Equação2.8
Muitosreceptoresdefármacospodemsercategorizadosden-trodedoisestadosdeconformação,queestãoemequilíbrioreversívelentresi. Essesdoisestados são denominadosestadoativoeestadoinativo.Muitosfármacosatuamcomoligantesdessesreceptoreseafetamaprobabilidadedeoreceptorencon-trar-sepreferencialmenteemumadessasduasconformações.Aspropriedadesfarmacológicasdosfármacosbaseiam-se,comfreqüência,emseusefeitossobreoestadodeseusreceptores
Potência	Eficácia
Nestaequação,kéaconstantedevelocidadedeativaçãodo receptor, e ké a constantede velocidade de desativação doreceptor.Essaequaçãodemonstraarelaçãoentreapotência(Kd
=klivre/kligado)ealigaçãodoagonista(D+RDDR),bemcomoarelaçãoentreaeficácia(k/k)eamudançadeconformaçãonecessáriaparaaativaçãodoreceptor(DRDDR*).Essasrelaçõessãointuitivasseconsiderarmosqueosfármacosmaispotentessãoaquelesquepossuemmaiorafinidadepelosseus
receptores(Kdmaisbaixa),enquantoosfármacosmaiseficazessãoaquelesqueproduzemativaçãodeumamaiorproporçãodereceptores.
ANTAGONISTAS
Umantagonistaéumamoléculaqueinibeaaçãodeumago-nista,masquenãoexercenenhumefeitonaausênciadoago-nista.AFig.2.4forneceumaabordagemparaaclassificaçãodosváriostiposdeantagonistas.Osantagonistaspodemserdivididosemantagonistasdereceptoreseantagonistassemreceptores.Oantagonistadereceptorliga-seaosítioativo(sítiodeligaçãodoagonista)ouaumsítioalostéricodeum
gonistassemreceptorestambémsãoexaminadosdemodosucinto.
AntagonistasCompetitivosdosReceptores
Umantagonistacompetitivoliga-sereversivelmenteaosítiodeumreceptor.Aocontráriodoagonista,quetambémseligaaosítioativodoreceptor,oantagonistacompetitivonãoesta-bilizaaconformaçãonecessáriaparaaativaçãodoreceptor.Porconseguinte,oantagonistabloqueiaaligaçãodoagonistaaseureceptor,enquantomantémoreceptoremsuaconformaçãoinativa.AEquação2.9éumamodificaçãodaEquação2.7,queincorporaoefeitodeumantagonistacompetitivo(A).
receptor.Aligação doantagonistaaosítioativoimpedea liga-		
ção doagonistaaoreceptor,enquantoa ligaçãodoantagonistaaumsítioalostéricoalteraaKdparaaligaçãodoagonistaouimpedeamudançadeconformaçãonecessáriaparaaativaçãodoreceptor.Osantagonistasdereceptorestambémpodemserdivididosemantagonistasreversíveiseirreversíveis,istoé,antagonistasqueseligamaseusreceptoresdemodoreversíveleantagonistasqueseligamirreversivelmente.AFig.2.5ilustraosefeitosgeraisdessestiposdeantagonistassobrealigaçãodosagonistas;asseçõesqueseseguemapresentamumadescriçãomaisdetalhadadessetópico.
Oantagonistasemreceptoresnãoseligaaoreceptordoagonista;entretanto,inibeacapacidadedoagonistadeiniciarumaresposta.Emnívelmolecular,essainibiçãopodeocorreratravésda inibição diretado agonista (por exemplo, utilizando
AR A+D+R DR*	Equação2.9
Nestaequação,umafraçãodasmoléculaslivresdoreceptor(R)éincapazdeformarumcomplexofármaco(agonista)–receptor(DR*),vistoquealigaçãodoreceptoraoantagonistaresultanaformaçãodeumcomplexoantagonista–receptor(AR).Comefeito,aformaçãodocomplexoARestabeleceumasegundareaçãodeequilíbrio,quecompetecomoequilíbriodaligaçãoagonista–receptor.ObservequeocomplexoARéincapazdesofrerumamudançadeconformaçãoparaoestadoativo(R*)doreceptor.
Aanálisequantitativalevaàseguinteequaçãoparaaligaçãodeumagonista(D)aoreceptor, napresençadeumantagonistacompetitivo (A):
anticorpos),atravésdainibiçãodeumamoléculalocalizadadis-talmentenaviadeativação,ouatravésdaativaçãodeumaviaqueseopõeàaçãodoagonista.Osantagonistassemreceptores
DR
Ro
	D
 (
d
)DK1A
Equação2.10
podemserclassificadosemantagonistasquímicoseantagonis-tasfisiológicos.Osantagonistasquímicosinativamoagonistaantesdeeleteraoportunidadedeatuar(porexemplo,atravésdeneutralizaçãoquímica);osantagonistasfisiológicosproduzemumefeitofisiológicoopostoàqueleinduzidopeloagonista.
Aseçãoqueseseguetratadosantagonistascompetitivosdosreceptoresedosantagonistasnão-competitivos.Osanta-
	KA
AEquação2.10assemelha-seàEquação2.4,excetoqueaKdefetivafoiaumentadaporumfatorde(1+[A]/KA),ondeKAéaconstantededissociaçãoparaaligaçãodoantagonistaaoreceptor(istoé,KA =[A][R]/[AR]).ComooaumentodaKdequivaleaumadiminuiçãodepotência,apresençadeumantagonistacompetitivo(A)diminuiapotênciadeumagonista
Antagonistas
 (
Antagonistas
dos receptores
Antagonistas
sem receptores
Ligação ao
sítio ativo
Ligação
alostérica
Reversível
Irreversível
Reversível
Irreversível
)
Antagonista competitivo
Antagonista não-competitivo
no sítio ativo
Antagonista alostérico
não-competitivo
Antagonista químico
Antagonista fisiológicoFig.2.4Classificaçãodosantagonistas.Osantagonistaspodemsercategorizadoscombasenasualigaçãoaumsítiodoreceptorparaoagonista(antagonistasdosreceptores)ouinterrupçãodasinalizaçãodocomplexoagonista–receptorporoutrosmeios(antagonistassemreceptores).Osantagonistasdosreceptorespodemligar-seaosítiodoagonista(ativo)ouaumsítioalostériconoreceptor;emambososcasos,elesnãoafetamaatividadebasaldoreceptor(istoé,aatividadedoreceptornaausênciadoagonista).Osantagonistasdosreceptoresnosítiodoagonista(ativo)impedemaligaçãodoagonistaaoreceptor.Quandooagonistacompetecomoligantepelasualigaçãoaosítioagonista,édenominadoantagonistacompetitivo;apresençadealtasconcentraçõesdoagonistapodesuperaroantagonismocompetitivo.Osantagonistasnão-competitivosnosítiodoagonistaligam-sedemodocovalenteoucomafinidademuitoaltaaosítioagonista,demodoqueatémesmoconcentraçõeselevadasdoagonistasãoincapazesdeativaroreceptor.Osantagonistasdosreceptoresemsítioalostéricoligam-seaoreceptoremumlocaldistintodosítioagonista.Nãocompetemdiretamentecomoagonistapelaligaçãoaoreceptor,porémalteramaKdparaaligaçãodoagonistaouinibemarespostadoreceptoràligaçãodoagonista.Emgeral,apresençadeconcentraçõeselevadasdoagonistanãoécapazdereverteroefeitodeumantagonistaalostérico.Osantagonistassemreceptoressãodivididosemduascategorias.Osantagonistasquímicosseqüestramoagonistae,porconseguinte,impedemainteraçãodoagonistacomoreceptor.Osantagonistasfisiológicosinduzemumarespostafisiológicaopostaàqueladoagonista,porématravésdeummecanismomolecularquenãoenvolveoreceptordoagonista.
Sítio de ligação do agonista
Sítio de ligação alostérico do
Agonista
Agonista
Antagonista competitivo
Agonista
A	antagonista
B	C	D
Antagonista
não-competitivo
Receptor não-ligado	Ligação do agonista
Ligação do antagonista competitivo
Ligação do antagonista não-competitivo
Fig.2.5Tiposdeantagonistasdosreceptores.Ilustraçãoesquemáticadasdiferençasentreantagonistasnossítiosagonista(ativo)ealostérico.A.Oreceptorinativonão-ligado.B.Oreceptorativadopeloagonista.Observeamudançadeconformaçãoinduzidanoreceptorpelaligaçãodoagonista,porexemplo,aaberturadeumcanaliônicotransmembrana.C.Osantagonistasnosítioagonistaligam-seaosítioagonistadoreceptor,porémnãoativamoreceptor;essesagentesbloqueiamaligaçãodoagonistaaoreceptor.D.Osantagonistasalostéricosligam-seaumsítioalostérico(distintodosítioagonista)e,porconseguinte,impedemaativaçãodoreceptor,mesmoseoagonistaestiverligadoaoreceptor.
 (
A 
Antagonista competitivo
100
Agonista isolado
Agonista + Antagonista
50
Antagonista isolado
0
B 
Antagonista não-competitivo
100
Agonista isolado
Agonista + Antagonista
50
Antagonista isolado
0
Concentração de agonista ou de antagonista
) (
% de resposta
)(D)porumfatorde(1+[A]/KA).Apesardeapotênciadeumagonistadiminuiràmedidaqueaumentaaconcentraçãodoantagonistacompetitivo,aeficáciadoagonistanãoéafetada.Issosedeveaofatodequeaconcentraçãodoagonista[D]podeseraumentadaparacontrapor-seaoantagonista(“superá-lo”),“eliminando”ourevertendo,assim,oefeitodoantagonista.AFig.2.6Amostraoefeitodeumantagonistacompetitivo
 (
% de resposta
)Fig.2.6Efeitosdosantagonistassobrearelaçãodedoseagonista–resposta.Osantagonistascompetitivosenão-competitivospossuemdiferentesefeitossobreapotência(aconcentraçãodoagonistaqueproduzmetadedarespostamáxima)eaeficácia(arespostamáximaaumagonista).A.Umantagonistacompetitivodiminuiapotênciadeumagonista,semafetarasuaeficácia.B.Umantagonistanão-competitivoreduzaeficáciadeumagonista.Conformeilustradoaqui,amaioriadasantagonistasnão-competitivosalostéricosnãoafetaapotênciadoagonista.
sobrearelaçãodosedeantagonista–resposta.Observequeoantagonistacompetitivotemoefeitodedesviaracurvadedosedeagonista–respostaparaadireita,causandoumareduçãodepotênciadoagonista,porémmantendoasuaeficácia.
Apravastatina,ofármacoutilizadonocasodescritonoiníciodocapítuloparareduzironíveldecolesteroldoAlmi-rante,forneceumexemplodeumantagonistacompetitivo.ApravastatinaéummembrodaclassedeinibidoresdaHMGCoAredutase(estatinas)defármacoshipolipêmicos.AHMGCoAredutaseéumaenzimaquecatalisaareduçãodaHMGCoA,queconstituiaetapaquelimitaavelocidadenabiossíntesedocolesterol.Asemelhançaentreasestruturasquímicasdasestati-naseaHMGCoApermitealigaçãodamoléculadeestatinaaosítio ativoda HMG CoAredutase,impedindo,assim,a ligaçãodaHMGCoA.AinibiçãodaHMGCoAredutasediminuiasínteseendógenadecolesterole,portanto,diminuiosníveisdecolesteroldopaciente.Essainibiçãoéreversível,vistoquenãoháformaçãodeligaçõescovalentesentreaestatinaeaenzima.ParaumadiscussãomaisdetalhadadapravastatinaedeoutrosinibidoresdaHMGCoAredutase,veroCap.23.
AntagonistasNão-CompetitivosdosReceptores
Osantagonistasnão-competitivospodemligar-seaosítioati-voouaumsítioalostéricodeumreceptor(Fig.2.4).Oantago-nistanão-competitivoqueseligaaosítioativodeumreceptorpodefazê-lodemodocovalenteoucomafinidademuitoalta;emambososcasos,aligaçãoéefetivamenteirreversível.Comoumantagonistairreversivelmenteligadoaosítioativonãopodeser“superado”,mesmocomaltasconcentraçõesdoagonista,esseantagonistaexibeantagonismonão-competitivo.
Umantagonistaalostériconão-competitivoatuaaoimpediraativaçãodoreceptor,mesmoquandooagonistaestáliga-doaosítioativo.Oantagonistaalostéricoexibeantagonismonão-competitivo, independentementedareversibilidade desualigação,vistoqueessetipodeantagonistanãoatuaaocompetircomoagonistapelasualigaçãoaosítioativo,masaoimpediraativaçãodoreceptor.Entretanto,areversibilidadedaligaçãodoantagonistaéimportante,vistoqueoefeitodeumantago-nistairreversívelnãodiminui,mesmoquandoofármacolivre(não-ligado)éeliminadodoorganismo,enquantooefeitodeumantagonistareversívelpodeser“eliminado”comodecorrerdotempo,àmedidaquesedissociadoreceptor(verEquação2.9).
Umreceptoraoqualestáligadoumantagonistanão-com-petitivonãopodemaisresponderàligaçãodeumagonista.
 (
% de contração
)Porconseguinte,arespostamáxima(eficácia)doagonistaéreduzida.Umadiferençacaracterísticaentreantagonistascom-petitivosenão-competitivosresidenofatodequeosantago-nistascompetitivosreduzemapotênciadoagonista,enquantoosantagonistasnão-competitivosdiminuemaeficáciadoago- nista.Essadiferençapodeserexplicadacombasenofatodequeumantagonistacompetitivocompetecontinuamentepelasualigaçãoaoreceptor,diminuindoefetivamenteaafinidadedoreceptorpelo seu agonista, sem limitaronúmerodereceptoresdisponíveis.Emcontrapartida,umantagonistanão-competitivoremovereceptoresfuncionaisdosistema,limitando,assim,onúmerodereceptoresdisponíveis.AsFigs.2.6Ae2.6Bcompa-ramosefeitosdeantagonistascompetitivosenão-competitivossobrearelaçãodosedeagonista–resposta.
Aaspirinaéumexemplodeantagonistanão-competitivo.Esseagenteacetilairreversivelmenteaciclo-oxigenase,aenzi-maresponsávelpelaproduçãodetromboxanoA2nasplaque-tas. Na ausênciadegeraçãodetromboxanoA2, ocorreinibiçãodaagregaçãoplaquetária.Comoainibiçãoéirreversível,easplaquetassãoincapazesdesintetizarnovasmoléculasdeciclo-oxigenase,osefeitosdeumadoseúnicadeaspirinapersistempor7a10dias(otemponecessárioparaaproduçãodenovasplaquetaspelamedulaóssea),emboraofármacolivresejadepuradomuitomaisrapidamentedoorganismo.
AntagonistasSemReceptores
Osantagonistassemreceptorespodemserclassificadosemantagonistasquímicoseantagonistasfisiológicos.Umantago-nistaquímicoinativaoagonistaespecíficoaomodificá-loouseqüestrá-lo,demodoqueoagonistanãoémaiscapazdeligar-seaoreceptoredeativá-lo.Aprotaminaéumexemplodeantagonistaquímico;essaproteínabásicaliga-seestequiomet-ricamenteàclassedeanticoagulantesdaheparina,inativandoessesagentes(verCap.22).Devidoaesseantagonismoquími-co,aprotaminapodeserutilizadaparainterromperrapidamenteosefeitosdaheparina.
Umantagonistafisiológicoativaoubloqueiamaiscomu-menteumreceptorquemedeiaumarespostafisiologicamenteopostaàqueladoreceptordoagonista.Assim,porexemplo,notratamentodohipertireoidismo,osantagonistas-adre-nérgicossãoutilizadoscomoantagonistasfisiológicosparareverteroefeitodetaquicardiadohormôniotireoidianoendó-geno.Emboraohormôniotireoidianonãoproduzaseuefeitodetaquicardiaatravésdeestimulação-adrenérgica,obloqueiodaestimulação-adrenérgicapode,entretanto,aliviarataqui-cardiacausadapelohipertireoidismo(verCaps.9e26).AGONISTASPARCIAIS
Umagonistaparcialéumamoléculaqueseligaaumreceptoremseusítioativo,masquesóproduzumarespostaparcial,mesmoquandotodososreceptoresestãoocupados(ligados)peloagonista.AFig.2.7mostraumasériedecurvasdedose–respostaparaváriosagonistasintegraiseparciais.Cadaago-nistaatuaatravésdesualigaçãoaomesmosítionoreceptormuscarínicodeacetilcolina(ACh).Observequeobutiltrimeti-lamônio(TMA)nãoéapenasmaispotentedoqueosderivadosdecadeiamaislonganaestimulaçãodacontraçãomuscular,comotambémmaiseficazdoquealgunsdosderivados(por exemplo,asformasheptilaeoctila)naproduçãodeumamaiorrespostamáxima. Por esse motivo,obutilTMAé umagonistaintegralno receptormuscarínicodeACh, enquantoo derivadooctilaéumagonistaparcialnessereceptor.
 (
Butila
Hexila
Heptila
Octila
100
50
0
10
-7
10
-6
10
-5
[D] (Molar)
10
-4
10
-3
)Fig.2.7Curvasdedose–respostadeagonistasintegraiseparciais.Existemmuitoscasosemquefármacosqueatuamnosítioagonistadomesmoreceptorproduzemdiferentesefeitosmáximos.Porexemplo,váriosderivadosalquiladotrimetilamônioestimulam,todoseles,osreceptoresmuscarínicosdeacetilcolina(ACh),causandocontraçãomuscularnointestino,porémproduzemrespostasmáximasdiferentes,mesmoquandotodososreceptoresestãoocupados.Nessafigura,osderivadosbutilehexiltrimetilamôniosãoagonistasintegrais
—apesardeterempotênciasdiferentes,ambossãocapazesdeproduzirumarespostamáxima.Osagonistasqueproduzemapenasumarespostaparcial,comoosderivadosheptilaeoctila,sãodenominadosagonistasparciais.Observequeascurvasdedose–respostadosagonistasparciaisformamum platôemvaloresabaixodaquelesdosagonistasintegrais.AAChatuacomoagonistaintegralnessesistema(nãoilustrada).
Comoosagonistasparciaiseosagonistasintegraisligam-seaomesmosítionoreceptor,oagonistaparcialpodereduzirarespostaproduzidaporumagonistaintegral.Dessamaneira,oagonistaparcialpodeatuarcomoantagonistacompetitivo.Poressa razão,osagonistas parciaissãoalgumas vezesdenomina-dos“antagonistasparciais”ouatémesmo“agonistas-antago-nistas mistos”.
Éinteressanteindagarcomoumagonistapoderiaproduzirumarespostaabaixodamáximase umreceptor só podeexistirnoestadoativoouinativo.Estaéumaáreadepesquisaatu-al,paraaqualforamaventadasdiversashipóteses.PodemoslembrarqueaEquação2.6foisimplificadanaEquação2.7combasenapressuposiçãodequeaReaDR*sãomuitomaisestáveisdoqueaR*eaDR.Masoquepoderiaocorrerseumfármaco(vamoschamá-lodeagonistaparcial)pudesseestabilizaraDR,bemcomoaDR*?Nessecaso,aadiçãodoagonistaparcialresultarianaestabilizaçãodealgunsreceptoresnaformaDRedealgunsreceptoresnaformaDR*.Comaocupaçãointegraldosreceptores,algunsreceptoresestariamnoestadoativoeoutrosnoestadoinativo,eaeficáciadofármacoestariareduzidaemcomparaçãocomadeumagonistaintegral(queestabilizaapenasDR*).Nessaformulação,umantagonistapuroliga-sepreferencialmenteaoestadoinativodoreceptor;umagonistaintegralliga-sedepreferênciaaoestadoativodoreceptor,eumagonistaparcialliga-secomafinidadecompará-velaosestadostantoativoquantoinativodoreceptor.
Umasegundahipóteseformulada paraa açãodos agonistasparciaiséadequeumreceptorpodeexibirmúltiplasconforma-çõesDR*,cadaumacomatividadeintrínsecadiferente.Depen-dendodasconformaçõesparticularesdoreceptorligadaspeloagonista,pode-seobservarumafraçãodoefeitomáximopossí-
velquandoumagonistaparcialliga-sea100%dosreceptores.Estepodeserocasodosdenominadosmoduladoresseletivosdosreceptoresdeestrogênio(MSRE),comooraloxifenoeotamoxifeno(verCap.28).Oraloxifenoatuacomoagonistaparcialnosreceptoresdeestrogêniopresentesnoossoecomoantagonistanosreceptoresdeestrogênionamama.Aestrutu-racristalinadoraloxifenoligadoaoreceptordeestrogênio,quandocomparadacomadoestrogênioligadoaoreceptordeestrogênio,revelaqueacadeialateraldoraloxifenoinibeoalinhamentodeumahélicedoreceptordeestrogênionosítioativo(vercontracapafrente).Issopoderesultareminibiçãodealgunsefeitosdistaisdoreceptordeestrogênio,enquantooutrosefeitossãomantidos.Emnívelfisiológico,esseefeitoseriaobservadocomoatividadeagonistaparcialnoosso.
Outroexemplodeagonistaparcialéopindolol,umfármacofreqüentementeclassificadocomoantagonista-adrenérgico(verCap.9).Todavia,narealidade,opindololexibeproprieda-desdeagonistaparcial,eessefármacopodetervalorclínicoemvirtudedarespostaintermediáriaqueeleproduz.Emboraafre-qüênciacardíacae a pressão arterialem repouso não sejam tãoreduzidaspelopindololquantoporoutrosantagonistas-adre-nérgicospuros,opindololinibedemodoefetivoosaumentospotencialmenteperigososdafreqüênciacardíacaedapressãoarterialquedeoutromodopoderiamocorrercomestimulaçãosimpática(porexemplo,exercíciofísico)empacientescomdoençacardiovascular.
AGONISTASINVERSOS
Aaçãodosagonistasinversospodesercompreendidaseconside-rarmosnovamenteaEquação2.6.Conformeassinaladoanteri-ormente,emalgunscasos,osreceptorespodemapresentarumaestabilidadeinerentenoestadoR*.Nessacircunstância,existeumaatividadeintrínseca(“tônus”)dosistemareceptor,mesmonaausênciadeumliganteendógenooudeumagonistaexógenoadministrado.Umagonistainversoatuademodoaaboliressaatividadeintrínseca(constitutiva)doreceptorlivre(não-ocu-pado).OsagonistasinversospodematuaratravésdesualigaçãoaoreceptornaformaDR(inativa)edesuaestabilização.IssotemoefeitodedesativarosreceptoresqueseencontravamnaformaR*naausênciadofármaco.AimportânciafisiológicadosreceptoresquepossuemestabilidadeinerentenoestadoR*estásendoatualmenteinvestigada,eosreceptorescommutaçõesqueostornamconstitutivamenteativos(porexemplo,BCR-AbleEGFRtirosinocinases)estãosetornandoalvosinteres-santesnaabordagemdaquimioterapiadocâncercomagonistasinversos(verCap.38).
Consideremosassemelhançaseasdiferençasentreasaçõesdosagonistasinversosedosantagonistascompetitivos.Ambosostiposdefármacosatuamnosentidodereduziraatividadedeumreceptor.Napresençadeagonistaintegral,tantoosanta-gonistascompetitivosquantoosagonistasinversostêm,como
RECEPTORESDERESERVA
Convémlembrarque,combasenapressuposiçãoinicialsobrealigaçãofármaco–receptor,énecessáriaaocupaçãode100%dosreceptoresparaqueumagonistaexerçaseuefeitomáximo.Agora,consideremosapossibilidadedequesepossaobterumarespostamáximacomumaocupaçãodemenosde100%dosreceptores.AFig.2.8mostraumexemplodeumacurvadeligaçãofármaco–receptoredeumacurvadedose–respostaqueilustramessasituação.Nesteexemplo,obtém-seumefeitomáximonumadosedeagonistamaisbaixadoqueanecessáriaparasaturaçãodosreceptores,istoé,aEC50émenordoqueaKdparaessesistema.Essetipodediscrepânciaentreacurvadeligaçãofármaco–receptoreacurvadedose–respostasignificaapresençadereceptoresdereserva.Acredita-sequepelomenosdoismecanismosmolecularessejamresponsáveispelo
 (
A 
Curva de ligação fármaco–receptor
1,0
[DR]
[R
0
]
0,5
0
K
d
B 
Curva de dose–resposta
1,0
E
E
máx.
0,5
0
EC
50
K
d
[D]
)
Fig.2.8Comparaçãoentreumacurvadeligaçãofármaco–receptoreumacurvadedose–respostanapresençadereceptoresdereserva.Naausênciadereceptoresdereserva,existefreqüentementeumaestreitacorrelaçãoentreacurvadeligaçãofármaco–receptoreacurvadedose–resposta—aligaçãodeumaquantidadeadicionaldofármacoaoreceptorproduzaumentoda
ação,reduzirapotênciadoagonista.Entretanto,convémlem-
resposta,eaEC50
éaproximadamenteigualàKd.Entretanto,emsituações
brarqueumantagonistacompetitivonãoexercenenhumefeito
naausênciadoagonista,enquantoumagonistainversodesativaosreceptoresqueestãoconstitutivamenteativosnaausênciado agonista.SeutilizarmosasEquações2.6até2.9comomode-los,esses conceitospodem ser resumidosda seguinte maneira:osagonistasintegraisestabilizamDR*,osagonistasparciaisestabilizamtantoDRquantoDR*(ouformasalternadasdeDR*), os agonistas inversos estabilizam DR, e os antagonistascompetitivos“estabilizam”R(ouAR)aoimpediraligaçãodosagonistasintegrais,parciaiseinversosaoreceptor.
compresençadereceptoresdereserva,verifica-semetadedarespostamáximaquandomenosdametadedetodososreceptoresestáocupada(otermoreservaimplicaquenãohánecessidadedeocupaçãodetodososreceptorescomofármacoparaproduzirumarespostaintegral).A.Curvadeligaçãofármaco–receptor.B.Curvadedose–respostadomesmofármaco,napresençadereceptoresdereserva.Observequearespostamáximaocorrenumaconcentraçãodeagonistamaisbaixadoquealigaçãomáxima,eEC50
<Kd.Essasduasrelaçõesconfirmamapresençadereceptoresdereserva.Déofármaco,Réoreceptore[DR]/[Ro]éaocupaçãofracionáriadoreceptor.Eéaresposta(efeito),Emáx.éarespostamáxima(eficácia)eE/Emáx. éarespostafracionária.EC50éapotência,eKdéaconstantededissociaçãoemequilíbrioparaaligaçãofármaco–receptor.
fenômenodoreceptordereserva.Emprimeirolugar,épossívelqueoreceptorpermaneçaativadoapósasaídadoagonista,permitindoaativaçãodeváriosreceptoresporumamoléculadeagonista.Emsegundolugar,asviasdesinalizaçãocelularesdescritasnoCap.1poderiampropiciarumaamplificaçãosig-nificativadeumsinalrelativamentepequeno,eaativaçãodeapenasalgunsreceptorespoderiasersuficienteparaproduzirumarespostamáxima.Esteúltimomecanismoaplica-se,porexemplo,nocasodemuitosreceptoresacopladosàproteínaG;aativaçãodeumaúnicamoléculadeGspodeestimularaadenililciclaseacatalisaraformaçãodedúziasdemoléculasdecAMP.
Apresençadereceptoresdereservaalteraoefeitodeumantagonistanão-competitivosobreosistema.Napresençadebaixasconcentraçõesdoantagonista,oantagonistanão-compe-titivoliga-seareceptoresquenãosãonecessáriosparaproduzirumarespostamáxima;porconseguinte,nãohádiminuiçãodaeficáciadoagonista.Entretanto,apotênciadoagonistaéafe-tada,vistoqueapotênciaéproporcionalàfraçãodereceptoresdisponíveisquedevemestarocupadosparaproduzir50%daresposta.Oantagonistanão-competitivoreduzonúmerodereceptoresdisponíveis,aumentando,assim,afraçãoderecep-toresqueprecisamestarligadosemqualquerconcentraçãodoagonista paraproduzira mesmaresposta.Na presençadealtasconcentraçõesdoantagonista,oantagonistanão-competitivoliga-senãoapenasaosreceptoresde“reserva”,mastambémaosreceptoresnecessáriosparaproduzirarespostamáxima,eocorreumareduçãotantodaeficáciaquantodapotênciadoagonista.AFig.2.9ilustraesseconceito.
CONCEITOSEMTERAPIA
 (
Agonista apenas
Agonista + concentrações crescentes de antagonista não-competitivo
1,0
E 
0,5 
E
máx.
0
[D]
)
Fig.2.9Efeitodeumantagonistanão-competitivosobreacurvadedosedeagonista–respostanapresençadereceptoresdereserva.Emumsistemacomausênciadereceptoresdereserva,umantagonistanão-competitivoproduzumadiminuiçãodaeficáciaemtodasasconcentraçõesdoantagonista(verFig.2.6B).Entretanto,emumsistemacomreceptoresdereserva,apotênciaencontra-sediminuída,porémaeficácianãoéafetadaembaixasconcentraçõesdoantagonista,vistoqueumnúmerosuficientedereceptoresdesocupadosestádisponívelparagerarumarespostamáxima.Àmedidaqueconcentraçõescrescentesdoantagonistaligam-sedemodonão-competitivoaumnúmerocadavezmaiordereceptores,oantagonistaacabaocupandotodososreceptoresde“reserva”,everifica-setambémumareduçãodaeficácia.
cadopelosbaixosITdessesfármacos.Porexemplo,adosedeheparinacapazdeprovocarsangramentosignificativoem
	umpacienteé,comfreqüência,menosdeduasvezesadose
necessáriaparaobterumefeitoterapêutico;porconseguinte,
ÍNDICETERAPÊUTICOEJANELATERAPÊUTICA
Ajanelaterapêuticaéafaixadedoses(concentrações)deumfármacoqueproduzumarespostaterapêutica,semefeitosadversosinaceitáveis(toxicidade), numa população de pacien-tes.Parafármacosquepossuemumapequenajanelaterapêu-tica,éprecisoefetuarumaestreitamonitorizaçãodosníveisplasmáticosdofármacoparamanterumadoseefetiva,semultrapassaronívelpassíveldeprovocartoxicidade.Opróxi-mocapítuloirádiscutiralgumasdastécnicasempregadasemterapiaclínicaparamanterasconcentraçõesplasmáticasdosfármacosdentrodajanelaterapêutica.
Ajanelaterapêuticapode ser quantificada peloíndice tera-pêutico(IT)(algumasvezesdenominadorelaçãoterapêuti-ca),quecostumaserdefinidacomo:
aheparinapodeserdefinidacomoumfármacodeíndicetera-pêuticoinferior adois.Poresse motivo,nospacientestratadoscomheparina,éprecisodeterminaroTTP,ummarcadordacascatadacoagulação,acada8a12horas.OelevadoITdaaspirinaindicasuarelativasegurança.Observequeoefeitofarmacológicodaheparinafoimonitoradoperiodicamentenocasodescrito,enquantoaaspirinapôdeseradministradasemanecessidadedemonitorarseusníveisplasmáticos.
· ConclusãoePerspectivasFuturas
Afarmacodinâmicaéoestudoquantitativodosefeitosdosfármacossobreoorganismo.Foramdesenvolvidasváriasfer-ramentasparacompararaeficáciaeapotênciadosfármacos,incluindoasrelaçõesdedose–respostagraduadasequantais.Arelaçãodedose–respostagraduadaéutilizadaparaexaminar
Índice terapêutico (IT)
TD50
ED50
Equação2.11
osefeitosdeváriasdosesdeumfármacosobreumindivíduo,enquantoarelaçãodedose–respostaquantaléutilizadapara
ondeTD50éadosedofármacoqueproduzumarespostatóxicaem50%dapopulação,eED50éadosedofármacoterapeuti-camenteefetivaem50%dapopulação.OITforneceumúni-conúmeroquequantificaamargemdesegurançarelativadeumfármaconumapopulação.UmaltovalordeITrepresentaumajanelaterapêuticagrande(ou“larga”)(porexemplo,umadiferençademilvezesentreasdosesterapêuticasetóxicas),enquantoumITpequenoindicaumajanelaterapêuticapequena(ou“estreita”)(porexemplo,umadiferençadeduasvezesentreasdosesterapêuticasetóxicas).
OpotencialdetoxicidadeassociadoaousodaheparinaedotPAnocasoapresentadonoiníciodestecapítuloéindi-
examinarosefeitosdeváriasdosesdeumfármacosobreumapopulação.A janelaterapêuticaeoíndiceterapêuticosãouti-lizadosparacompararasconcentraçõesdefármacosquepro-duzemefeitosterapêuticoseefeitostóxicos(adversos).
Noestudodafarmacodinâmica,osfármacospodemserdivi-didosemduasclassesgerais—agonistaseantagonistas.Amaioriadosagonistaspermiteamanutençãodaconformaçãodeumreceptornoestadoativo,enquantoosantagonistasimpe-demaativaçãodoreceptorpelosagonistas.Osantagonistassãoaindaclassificadosdeacordocomalocalizaçãomoleculardeseuefeito(istoé,receptoresounão-receptores),osítioondeseligamaoreceptor(istoé,sítioativoousítioalostérico)eomodo
QUADRO2.1ResumodaAçãodosAgonistaseAntagonistas
CLASSESDEAGONISTAS
 (
CL
A
SSE
DE
AGON
IS
TA
S
AÇÃO
)
Agonista integral	Ativaoreceptorcomeficáciamáxima
Agonista parcial	Ativaoreceptor,masnãocomeficáciamáxima
Agonista inverso	Inativaoreceptorconstitutivamenteativo
CLASSESDEANTAGONISTAS
 (
CL
A
SSE
DE
ANTAGON
IS
TA
S
EFEIT
OS
SOBRE
A
POTÊNCIA
DO
AGON
I
STA
EFEIT
OS
SOBRE
AEFICÁCIADO
AGONISTA
AÇÃO
)
Antagonistacompetitivo	Sim	Não	Liga-sereversivelmenteaosítioativodoreceptor;
competecomaligaçãodoagonistaaessesítio
Antagonistanão-competitivonosítioativo
Não	Sim	Liga-seirreversivelmenteaosítioativodoreceptor;impedealigaçãodoagonistaaessesítio
Antagonistaalostériconão-competitivo	Não	Sim	Liga-sedemodoreversívelouirreversívela
umsítiodiferentedosítioativodoreceptor;alteraaKdparaaligaçãodoagonistaouimpedeamudançadeconformaçãonecessáriaparaaativaçãodoreceptorpeloagonista
desualigaçãoaoreceptor(istoé,reversívelouirreversível).OQuadro2.1forneceumresumodosváriostiposdeagonistaseantagonistasdescritosnestecapítulo.
Asinformaçõesapresentadasnestecapítuloserãoreiterada-menteutilizadasnestelivro,bemcomoporcadaprofissionaldesaúdeemsuapráticaclínica.Oconhecimentopráticodafar-macodinâmicaéessencialemtodososcasosemqueseefetuaumacomparaçãoentrefármacoscombasenasuapotênciaoueficácia,ounoscasosemqueénecessárioestabeleceradoseapropriadadeumfármacoparaumpacienteespecífico.
· 
LeiturasSugeridas
BergJM,TymoczkoJL,StryerL.Biochemistry.6thed.NewYork:WHFreemanandCompany;2006.(Discuteabaseestruturaldasinteraçõesproteína-proteína.)
LeffP.Thetwo-statemodelofreceptoractivation.TrendsPharmacolSci1995;16:89–97.(ForneceabaseteóricaparaaEquação2.6;discuteotratamentoquantitativodasinteraçõesfármaco–receptor.)
PrattWB,TaylorP,eds.Principlesofdrugaction:thebasisofpharma-cology.3rded.NewYork:ChurchillLivingstone;1990.(Contémumadiscussãodetalhadadefarmacodinâmica.)
3
Farmacocinética
JohnC.LaMattinaeDavidE.Golan
Introdução Caso
BarreirasFisiológicasMembranasBiológicas
AtravessandoaMembrana DifusãoAtravésdaMembrana
SistemaNervosoCentral Absorção
ViasdeAdministraçãoeseusFundamentos
EnteralParenteral
MembranaMucosaTransdérmica
FatoresLocaisqueAfetamaAbsorçãoDistribuição
VolumedeDistribuição
LigaçãoàsProteínasPlasmáticas
ModelandoaCinéticaeaTermodinâmicadaDistribuiçãodosFármacos
Metabolismo
ReaçõesdeOxidação/ReduçãoReaçõesdeConjugação/Hidrólise
Excreção
ExcreçãoRenalExcreçãoBiliar
AplicaçõesClínicasdaFarmacocinéticaDepuração
Cinética do Metabolismo e daExcreção
Meia-Vida
Fatores queAlteramaMeia-Vida
DosagemTerapêuticaeFreqüência
DosedeAtaqueDosedeManutenção
ConclusãoePerspectivasFuturasLeiturasSugeridas
INTRODUÇÃO
Atémesmoamaispromissoradasterapiasfarmacológicasiráfracassaremestudosclínicosseofármacoforincapazdealcan-çaroseuórgão-alvonumaconcentraçãosuficienteparaexercerumefeitoterapêutico.Muitasdascaracterísticasquetornamocorpohumanoresistenteadanos causados porinvasoresestra-nhosesubstânciastóxicastambémlimitamacapacidadedosfármacosmodernosdecombaterosprocessospatológicosnopaciente.O reconhecimentodos numerosos fatoresque afetamacapacidadedeumfármacodeatuaremdeterminadopaciente,bemcomodanaturezadinâmicadessesfatorescomotranscor-rerdotempo,édesumaimportânciaparaapráticaclínicadamedicina.
Todososfármacosdevemsatisfazercertasexigênciasmíni-masparaterefetividadeclínica.Umfármaco,paraserbem-sucedido, deve ser capazdeatravessar asbarreiras fisiológicasqueexistemnocorpoparalimitaroacessodassubstânciasestranhas.Aabsorçãodosfármacospodeocorreratravésdeváriosmecanismosdesenvolvidosparaexplorarouromperessasbarreiras.Umavezabsorvido,ofármacoutilizasiste-masdedistribuiçãodentrodoorganismo,comoosvasossan-güíneoseosvasoslinfáticos,paraalcançaroseuórgão-alvonumaconcentraçãoapropriada.Acapacidadedofármacodeter
acessoaseualvotambémélimitadapordiversosprocessosqueocorremnopaciente.Essesprocessossãoamplamentedividi-dosemduascategorias:ometabolismo,emqueoorganismoinativaofármacoatravésdedegradaçãoenzimática(prima-riamentenofígado),eaexcreção,emqueofármacoéelimi-nadodocorpo(principalmentepelosrinsepelofígado,bemcomopelasfezes).Estecapítuloforneceumavisãogeraldosprocessosfarmacocinéticosdeabsorção,distribuição,metabo-lismoeexcreção(freqüentementeabreviadoscomoADME;Fig.3.1),comênfaseconceitualemprincípiosbásicosque,quandoaplicados aumasituaçãonão-familiar,devempermitiraoestudanteouaomédicoentenderafarmacocinéticadatera-piafarmacológica.
 (
Caso
)
OSr.W,de66anosdeidade,éumconsultordetecnologiaqueviajafreqüentementeparaforadopaíscomopartedeseutrabalhonaindústriadetelecomunicações.Oúnicoproblemaclínicoqueapresentaconsisteemfibrilaçãoatrialcrônica,eoSr.Wtomavar-farinacomoúnicamedicação.O Sr.Wviajaparaa Turquiaparaprestarumaconsultoria.Naúltimanoitedesuaestada,compareceaumgrandejantarondesãoservidosshishkebabseoutrosali-mentosquenãocostumacomercomfreqüência.Nodiaseguinte,
 (
34
|
) (
Capítulo
Três
)
 (
Farmacocinética
|
) (
35
)
apresentadiarréiaaquosa,fétidaeprofusa.Omédicoestabelece
Receptores	Reservatórios
odiagnósticodediarréiadoviajanteeprescrevesulfametoxazol-trimetoprimdurante7dias.
OSr.Wjáestátotalmenterestabelecidodentrode2diasapósoiníciodosantibióticose,4diasdepois(enquantoaindaestátoman-doosantibióticos),elerecebealgunsclientesemoutrojantarcommesafarta.OSr. Weseusconvidadosficamembriagadosdurante
Circulação sistêmica
Livre	Ligado
teciduais Livre	Ligado
ojantar,e,aosairdorestaurante,oSr.Wtropeçaecainomeio-fiodacalçada.Nodiaseguinte,ojoelhodireitodoSr.Westámuitoinchado,exigindoumaavaliaçãonasaladeemergência.Oexame
Absorção
Fármaco livre	Excreção
Metabólitos (ativos e
físicoeosestudosdeimagemsãocompatíveiscomhemartrosedojoelhodireitodetamanhomoderado,eosexameslaboratoriaisrevelamumaacentuadaelevaçãodarelaçãonormalizadainterna-
Fármaco ligado
à proteína
inativos)
cional (INR),queéumamedida padronizadadotempode pro-trombinae,nessecontextoclínico,ummarcadorsubstitutoparaosníveisplasmáticosdevarfarina.OmédicodeplantãoalertaoSr.Wdequeseuníveldevarfarinaencontra-senafaixasupraterapêutica(tóxica),equeesseefeitodeve-se,provavelmente,ainteraçõesmedicamentosasadversasenvolvendoavarfarina,osantibióticosutilizadoseoseurecenteconsumoexcessivodeálcool.
QUESTÕES
· 1.Comoumpacientecomníveisterapêuticosbemestabe-lecidosdeummedicamentodeusocrônicosubitamente desenvolvemanifestaçõesclínicasdetoxicidadefarmacoló-gica?
· 2.Essasituação poderiatersidoevitada?Searespostaforafirmativa,como?
BARREIRASFISIOLÓGICAS
Metabolismo
Fig.3.1Absorção,distribuição,metabolismoeexcreção(ADME)dosfármacos.Osprincípiosbásicosdefarmacocinéticaafetamaquantidadedefármacolivrequefinalmenteiráalcançarosítio-alvo.Paraproduzirumefeitoemseualvo,ofármacoprecisaserabsorvidoe,aseguir,distribuídopeloseualvoantesdesermetabolizadoeexcretado.Emqualquermomento,ofármacolivrenacirculaçãosistêmicaencontra-seemequilíbriocomosreservatóriosteciduais,asproteínasplasmáticaseosítio-alvo(quehabitualmenteconsisteemreceptores);apenasafraçãodofármacoqueconsegueligar-seareceptoresespecíficosteráumefeitofarmacológico.Observequeometabolismodeumfármacopoderesultaremmetabólitostantoativosquantoinativos;osmetabólitosativostambémpodemexercerumefeitofarmacológicosobreosreceptores-alvoou,algumasvezes,emoutrosreceptores.
superfíciesexternaeinternadamembrana,enquantoascau-dashidrofóbicasdoslipídiosestãovoltadasparaointeriordamembrana.Alémdoscomponenteslipídicos,asmembranasbiológicascontêmnumerosasproteínasdiferentes.Algumasdessasproteínasestãoapenasexpostasnasuperfícieextrace-
	lularouintracelulardamembrana;outras(denominadaspro-
teínastransmembrana)penetramatravésdaduplacamada
Um fármacoprecisa vencercertas barreiras físicas,químicase
biológicasparaalcançarseuslocaisdeaçãomolecularesecelu-lares.Orevestimentoepitelialdotratogastrintestinaleoutrasmembranasmucosasrepresentamumtipodebarreira;sãotam-bémencontradasoutrasbarreirasapósapenetraçãodofármaconosangueenosvasoslinfáticos. Amaioriadosfármacosquecirculamnosanguedevedistribuir-separatecidoslocais,umprocessoquepodeserimpedidopordeterminadasestruturas,comoabarreirahematoencefálica.Tipicamente,osfármacosabandonamocompartimentointravascularnasvênulaspós-capilares,ondeexistemlacunasmaioresentreascélulasendo-teliaisatravésdasquaisofármacopodepassar.Adistribuiçãodeumfármacoocorreprincipalmentepordifusãopassiva,cujavelocidadeéafetadaporcondiçõesiônicasecelulareslocais.Apresenteseçãodescreveasprincipaisbarreirasfísicas,químicasebiológicasdocorpo,bemcomoaspropriedadesdosfármacosquefavorecemoudesfavorecemasuacapacidadedesuperaressasbarreiras.
MEMBRANAS BIOLÓGICAS
Todasascélulashumanassãodelimitadasporumamembranacomduplacamadalipídica.Amembranacontémumcernedelipídioshidrofóbicoepossuiumasuperfíciehidrofílicaemcontatocomosambientesextracelulareintracelularaquosos.Osprincipaiscomponenteslipídicosdasmembranasbiológi-casconsistememmoléculasanfifílicas,incluindofosfolipídios,colesteroleoutrasespéciesdemenorimportância.Osgru-poshidrofílicoscontendofosfatodacabeçadosfosfolipídioseosgruposhidroxilapolaresdocolesterolsãoexpostosàs
lipídicae ficam expostasa ambas as superfíciesda membrana.Essadisposiçãopossuiimplicaçõesimportantesparaaterapiafarmacológica.Paraqueumfármacopossaafetaralvosintrace-lularesouatravessarumacélula,devesercapazdeatravessarpelomenosumae,emgeral,váriasmembranasbiológicas.
AtravessandoaMembrana
Ocernehidrofóbicodeumamembranabiológicarepresentaumaimportantebarreiraparaotransportedosfármacos.Aspequenasmoléculasnão-polares,comooshormôniosesteróides,sãocapazesdedifundir-sefacilmenteatravésdasmembranas.Entretanto,muitosfármacosterapêuticossãograndesepolaresosuficienteparatornaressemecanismodetransporteatravésdamembranaineficaz.Algumasproteínastransmembranaper-tencentes àsuperfamíliadocarreadorligadoasolutos(SLC,solutelinkedcarrier)humano—queinclui43famíliasdepro-teínas,comoasfamíliasdotransportadordeânionsorgâni-cos(OAT,organicaniontransporter)eotransportadordecátionsorgânicos(OCT,organiccationtransporter)—per-mitemapassagemdefármacosemoléculaspolaresatravésdamembrana.Algunsmembrosdessasuperfamíliaconsistememproteínascarreadorastransmembranaespecializadas,quesãoespecíficasparaofármacoemoléculasendógenasrela-cionadas;apósligaçãodofármacoàsuperfícieextracelulardaproteína,estaproteínasofreumaalteraçãodesuaconformação,quepodenãodependerdeenergia(denominadadifusãofaci-litada)ouquepodeexigiraentradadeenergia(denominadatransporteativo). Essa mudançade conformaçãopermite queofármacoligadotenhaacessoaointeriordacélula,ondea
molécula do fármacoé liberadada proteína.Alternativamente,algunsfármacosligam-seareceptoresdesuperfíciecelularespecíficosedeflagramumprocessodenominadoendocitose,emqueamembranacelularenvolveamoléculaparaformarumacavidadefechadaouvesícula,apartirdaqualofármacoésubseqüentementeliberadonointeriordacélula.
DifusãoAtravésdaMembrana
Naausênciadeoutrosfatores,umfármacoirápenetrarnumacélulaatéqueasconcentraçõesintracelulareextracelulardestefármacosejamiguais.Avelocidadededifusãodependedogra-dientedeconcentraçãodofármacoatravésdamembranaedaespessura,áreaepermeabilidadedamembrana.Deacordocomaleidedifusãode Fick, ofluxo efetivodeum fármaco atravésdamembranaéoseguinte:
seqüestropelopH.Ograudeseqüestrodeumfármacoemumdosladosdamembranaédeterminadopelaconstantededisso-ciaçãodeácido(pKa)dofármacoepelogradientedepHatravésdamembrana.Paraosfármacosfracamenteácidos,comoofenobarbitaleaaspirina,aformaprotonadadofármacoquepredominanoambientealtamenteácidodoestômagoéeletri-camenteneutra.Essaformadofármacosemcargatemmaistendênciaaatravessarasduplascamadaslipídicasdamucosagástrica,acelerandoaabsorçãodofármaco(Fig.3.2).Aseguir,ofármacofracamenteácidoédesprotonadoparasuaformacomcargaelétricanoambientemaisbásicodoplasma,eestaformatemmenosprobabilidadedesofrerdifusãoretrógradaatravésdamucosagástrica.Em seuconjunto, essesequilíbriosseqüestramefetivamenteofármaconointeriordoplasma.
Emtermosquantitativos,apKadeumfármacorepresentaovalordepHemquemetadedofármacoencontra-seemsuaformaiônica.AEquaçãodeHenderson-Hasselbalchdescreve
Fluxo=(C2C1)(ÁreaPermeabilidade)Equação3.1
arelaçãoentreapKa
deumfármacoAácidooubásicoeopH
Espessuramembrana
ondeC1eC2sãoasconcentraçõesintracelulareextracelulardo
domeiobiológicocontendoestefármaco:
[HA]
fármaco,respectivamente.Essadefiniçãoaplica-seaumasitua-çãoideal,emquenãoháfatorescomplicantes,comogradientes
pKapHlog
[A]
Equação3.2
iônicos,depHedecargasatravésdamembrana.Todavia,invivo,essesfatoresadicionaisafetamatendênciadeumfármacoapenetrarnascélulas.Porexemplo,umamaiorconcentraçãodofármacoforadacélulanormalmentetendeafavoreceraentradaefetivadestefármaconacélula;entretanto,setantoo
ondeHAéaformaprotonadadofármacoA.Porexemplo,con-sideremosocasohipotéticodeumfármacofracamenteácidocompKade4.Noestômago,cujopHédecercade1,aEquação
3.2 transforma-seem:
interiordacélulaquantoofármacotiveremcargasnegativas,épossívelquea sua entradaefetivanacélula seja impedida. Um
pKafármaco
pH
· 
log[HA],
estômago	[A]
fármaco de cargapositiva exibe a tendência elétricaoposta, demodoqueasuaentradanacélulaéfavorecida.
A difusãoefetivadefármacosácidosebásicosatravésdasmembranascomduplacamadalipídicatambémpodeserafe-tadaporumfenômenoassociadoàcarga,conhecidocomo
 (
[1.000]
HA
[1]
A
-
+
H
+
Estômago pH ~ 1
Barreira Mucosa Gástrica
Plasma pH ~ 7
HA
[1.000]
A
-
+
H
+
[1.000.000]
)
Fig.3.2SeqüestropelopHatravésdeduplascamadaslipídicas.Noexemploilustrado,considereumfármacohipotéticocompKa=4.Emboraestefármacosejaumácidofraco,eleestáemgrandeparteprotonadonoambientealtamenteácidodoestômago.SeopHdoestômagofordeaproximadamente1,paracada1.001moléculasdefármaco,1.000moléculasestarãoprotonadas(eneutras)eapenas1estarádesprotonada(ecomcarganegativa).Aformaouprotonadaouneutradofármacoécapazdedifundir-seatravésdabarreiramucosagástricaparaosangue.ComooplasmasangüíneopossuiumpHdecercade7(narealidade,de7,4),eofármacopossuiumapKade4,amaiorpartedofármacoencontra-se,agora,naformadesprotonada(comcarganegativa):paracada1.001moléculasdofármaco,apenasumamoléculaestáprotonada(eneutra),enquanto1.000moléculasestãodesprotonadas(ecomcarganegativa).Aformadofármacocomcarganegativaperdeuacapacidadededifundir-seatravésdasduplascamadaslipídicasdamucosagástrica,eofármacoestáefetivamenteseqüestradonoplasma.
que é simplificada para:
3=log[HA],
[A]
e, finalmente:
1.000=[HA].
[A]
Porconseguinte,noestômago,aformaprotonadadofármacoencontra-senumaconcentração1.000vezesmaiordoqueaformadesprotonada,e99,9%dofármacoestãonaformaneutra.Umcálculosemelhanteparaoplasma,cujopHédecercade7(opHdoplasmaé,narealidade,de7,4),demonstraqueasituaçãoéinvertida,com99,9%dofármaconaformadespro-tonada(verFig.3.2).
SISTEMANERVOSOCENTRAL
Osistemanervosocentral(SNC)representaumdesafioespe-cialparaaterapiafarmacológica.Aocontráriodamaioriadasoutrasregiõesanatômicas,oSNCestáparticularmentebemisoladodesubstânciasestranhas.Abarreirahematoencefálicautilizajunçõesfirmesespecializadasparaimpediradifusãopassivadamaioriadosfármacosdacirculaçãosistêmicaparaa circulaçãocerebral.Por conseguinte,osfármacosdestinadosaatuarnoSNCdevemserpequenososuficienteehidrofóbi-cosparaatravessarfacilmenteasmembranasbiológicas,oudevemutilizarasproteínasdetransporteexistentesnabarreirahematoencefálicaparapenetrarnasestruturascentrais.Osfár-macoshidrofílicosquenãoconseguemligar-seaproteínasdetransportefacilitadoouativonabarreirahematoencefálicasãoincapazesdepenetrarnoSNC.Épossíveltransporabarreirahematoencefálicautilizandoumainfusãointratecaldofármaco,emqueesteédiretamenteliberadonolíquidocefalorraquidiano
 (
Via
 intravenosa
Via
 oral, subcutânea
ou intramuscular: biodisponibilidade de 100%
Via
 oral, subcutânea
ou intramuscular: biodisponibilidade de 50%
Tempo
) (
Concentração plasmática do fármaco
)(LCR).Emboraessaabordagempossaserutilizadanotrata-mentodameningiteinfecciosaoucarcinomatosa,aviaintrate-calnãoépráticaparafármacosqueprecisamserregularmenteadministrados aopaciente.
ABSORÇÃO
Ocorpohumanodesenvolveuobstáculosexcepcionaisaosmicrorganismosqueprocuraminvadi-lo.Otegumento,comsuacamadaexternaqueratinizadaeasdefensinasencontra-dasemseuepitélio,representaumasuperfícieinóspitaparainvasão.Asmembranasmucosas,apesardeteremumpontodepenetraçãomaisfácil,tambémapresentamnumerososmecanis-mosde defesa inespecíficos,incluindoa depuração mucociliarnatraquéia,asecreçãodelisozimadosductoslacrimais,oácidonoestômagoeabasenoduodeno.Essesmecanismosinespecíficostambémprecisamsersuperadospelosfármacos,ouaquantidadedofármacodisponívelparadeterminadoórgão-alvo,designadacomobiodisponibilidadedofármaco(tambémconhecidacomofraçãoabsorvida),nuncaseráaltaosufici-enteparaqueofármacosejaeficaz.Aviadeadministraçãodofármaco,asuaformaquímicaecertosfatoresespecíficosdopaciente—comotransportadoreseenzimasgastrintestinaisehepáticos—combinam-separadeterminarabiodisponibili-dadedeumfármaco.
Emtermosquantitativos,abiodisponibilidadeédefinidadaseguinte maneira:
Quantidade de fármaco que alcança
Fig.3.3Biodisponibilidadeapósadministraçãode dose única deumfármaco.Umfármacoadministradoporviaintravenosatorna-seimediatamentedisponívelnacirculação.Aseguir,ofármacoédistribuídoparaoutroscompartimentoscorporais(verFig.3.7)eeliminadoatravésdecinéticadeprimeiraordem(verFig.3.6).Emcontrapartida,asoutrasviasdeadministração(porexemplo,oral,subcutâneaeintramuscular)resultamnaentradamaislentadofármaconosangue.Alémdisso,asoutrasviasdeadministraçãodevemconsiderarabiodisponibilidade—porexemplo,muitosfármacosadministradosporviaoralnãosãototalmenteabsorvidosousofremmetabolismodeprimeirapassagemnofígado.Seumfármacotiverumabiodisponibilidadede100%,aquantidadetotaldofármacoqueiráalcançaracirculaçãosistêmicaseráamesmaparatodasasviasdeadministração;entretanto,asviasnão-intravenosasirãonecessitardeummaiorperíododetempoparaalcançarumaconcentraçãomáximadofármaconoplasma.Seabiodisponibilidadedeumaformaposológicaporviaoral,subcutâneaouintramuscularforinferiora100%,seránecessárioaumentaradosedofármaco
Biodisponibilidadea circulação sistêmica 	
Quantidade de fármaco
administrado
Equação3.3
paraqueaquantidadetotalqueiráalcançaracirculaçãosistêmicasejaigualàqueladeumadoseintravenosa.Observequeaquantidadetotaldefármacoquealcançaacirculaçãosistêmicapodeserquantificada,aointegrarográficodaáreasobacurva(ASC)daconcentraçãoplasmáticadofármacoversustempo.
Essadefiniçãodebiodisponibilidadebaseia-senofatoimpor-
tantedequeamaioriadosfármacosalcançaseuslocaisdeaçãomolecularesecelularesdiretamenteapartirdacircula-çãosistêmica.Osfármacosdeadministraçãointravenosasãoinjetadosdiretamentenacirculaçãosistêmica;paraessesfár-macos,aquantidadeadministradaequivaleàquantidadequealcançaacirculaçãosistêmica,easuabiodisponibilidadeé,pordefinição,iguala1,0.Emcontrapartida,aabsorçãogas-trintestinalincompletaeometabolismohepáticode“primeirapassagem”(veradiante)tipicamentefazemcomqueabiodis-ponibilidadedeumfármacodeadministraçãooralsejamenorque1,0(Fig.3.3).
VIASDEADMINISTRAÇÃOESEUSFUNDAMENTOS
Cadafármaconovoéplanejadoetestadoemumaformaposológicaqueéadministradaporviaespecífica.Asviasdeadministraçãosãoescolhidasparaqueofármacosejacapazde atravessar asbarreiras apresentadaspelo corpo,tirandofreqüentementeproveitodasmoléculasdetransporteedeoutrosmecanismosquepermitemaentradadofármaconostecidoscorporais.Estaseçãodiscuteasvantagensedesvantagensdaadministraçãodefármacospelasviasenteral(oral),parenteral,atravésdasmucosasetransdérmica(Quadro3.1).Enteral
Aadministraçãoenteraldeumfármacoouadministraçãoporviaoralconstituiamaissimplesdasviasdeadministraçãode
fármacos.Aviadeadministraçãoenteralexploraospontosfracosexistentesnasbarreirasdedefesahumanas,porémexpõeofármacoaambientesácido(estômago)ebásico(duodeno)rigorosos,passíveisdelimitar a suaabsorção. Essa viaoferecemuitasvantagensaopaciente:éfácileconvenienteauto-admi-nistrarfármacosporviaoral,eessasformasposológicastêmmenostendênciadoqueoutrosmétodosaintroduzirinfecçõessistêmicascomocomplicaçãodotratamento.
Umfármacoadministradoporviaoraldevepermanecerestávelduranteasuaabsorçãopeloepitéliodotratogastrintesti-nal.Asjunçõesdascélulasepiteliaisgastrintestinaisdificultamotransporteparacelularatravésdoepitéliointacto.Naverdade,assubstânciasingeridas(comoosfármacos)devemhabitual-menteatravessaramembranacelulartantonasuperfícieapicalquantona superfície basalparaalcançaro sangue circulante.Aeficiênciadesseprocessoédeterminadapelotamanhoepelahidrofobicidadedofármacoe,algumasvezes,pelapresençade carreadorespor intermédiodos quais o fármaco pode entrarnacélulae/ousairdela.Emgeral,osfármacoshidrofóbicoseneutrosatravessamasmembranascelularesdemodomaiseficientedoqueosfármacoshidrofílicosoucomcargaelétrica,anãoserqueamembranacontenhaumamoléculacarreadoraquefaciliteapassagemdassubstânciashidrofílicas.
Apósatravessaroepitéliogastrintestinal,osfármacossãotransportadospelosistemaportaatéofígadoantesdepassarparaacirculaçãosistêmica.Emboraacirculaçãoportatenha
QUADRO3.1ViasdeAdministraçãodeFármacos
 (
VIA
VANT
AGENS
DESVANTAGENS
)
Enteral(porexemplo,aspirina)
Parenteral(porexemplo,morfina)
Membranamucosa(porexemplo,beclometasona)
Transdérmica(porexemplo,nicotina)
GI, gastrintestinal.
Simples,debaixocusto,conveniente,indoloresemnenhumainfecção
Rápidaliberaçãonolocaldeaçãofarmacológica,altabiodisponibilidadeenãosujeitoametabolismodeprimeirapassagemouaumambienteGIrigoroso
Rápidaliberaçãonolocaldeaçãofarmacológica,nãosujeitaaometabolismodeprimeirapassagemouaambientesinóspitosdotratoGI,freqüentemente
indolor,simpleseconveniente,baixataxadeinfecçãoepossibilidadedeliberaçãodiretanostecidosafetados(porexemplo,pulmão)
Simples,conveniente,indolor,excelenteparaadministraçãocontínuaouprolongada,nãosujeitaaometabolismodeprimeirapassagemouaambientesinóspitosdotratoGI
OfármacoexpostoaoambienteGIrigorosoeaometabolismodeprimeirapassagemrequerabsorçãoGI,liberaçãolentanolocaldeaçãofarmacológica
Irreversível,infecção,dor,medo,énecessárioumpessoalmédicoexperiente
Existempoucosfármacosdisponíveisparaadministraçãoporessavia
Exigeumfármacoaltamentelipofílico,liberaçãolentanolocaldeaçãofarmacológica;podeserirritante
comofunçãoprotegerocorpodosefeitossistêmicosdetoxinasingeridas,entregandoessassubstânciasaofígadoparadestoxi-ficação,essesistemapodecomplicaraliberaçãodefármacos.Todos os fármacos administradosporvia oral estão sujeitosaometabolismodeprimeirapassagemnofígado.Nesseproces-so,asenzimashepáticaspodeminativarumafraçãodofármacoingerido.Qualquerfármacoquesoframetabolismodeprimeirapassagemsignificativoprecisaseradministradoemquantidadesuficienteparaassegurarapresençadeumaconcentraçãoefe-tivadofármacoativonacirculaçãosistêmica,apartirdaqualpodealcançaroórgão-alvo.Asviasnão-enteraisdeadminis-traçãodefármacosnãoestãosujeitas aometabolismohepáticodeprimeirapassagem.
Parenteral
Aadministraçãoparenteraldefármacos,queconsistenaintroduçãodiretadeumfármacoatravésdasbarreirasdedefesadocorponacirculaçãosistêmicaouemalgumoutroespaçotecidual,superaimediatamenteasbarreirascapazesdelimitaraeficiênciadosfármacosadministradosporviaoral.Osfár-macospodemseradministradosporviaparenteralnotecidovascularizadoouinjetadosdiretamentenosangueounolíquido
cefalorraquidiano(Quadro3.2).Aadministraçãotecidualresul-tanumavelocidadedeiníciodeaçãodofármacoquedifereentreosváriostecidosdocorpo,dependendodataxadefluxosangüíneoparaotecido.Aadministraçãosubcutânea(SC)deumfármaconotecidoadiposopoucovascularizadoresultaeminíciodeaçãomaislentodoqueasuainjeçãoemespaçosintramusculares(IM)bemvascularizados.Osfármacosquesãoapenassolúveisemsoluçõesàbasedeóleosãofreqüentementeadministradosporviaintramuscular.Aintroduçãodiretadofár-maconacirculaçãovenosa[viaintravenosa(IV)]ouarterial[intra-arterial(IA)]ounolíquidocefalorraquidiano[intratecal(IT)]fazcomqueofármacoalcancemaisrapidamenteoseuórgão-alvo.Tipicamente,ainjeçãointravenosanãoélimitadanaquantidadedefármacoquepodeserliberada,comopodemsê-loasinjeçõessubcutâneaseintramusculares.Asinfusõesintravenosascontínuastambémtêmavantagemdeumalibe-raçãocontroladadofármaco,demodoqueadosedofármacoadministradopodeserajustadaaqualquermomento.
Emboraaspropriedadesfísicasdecertosfármacos(porexemplo,tamanhoehidrofobicidade)possamexigirumaviaparticulardeadministração,omédicofreqüentemente temumaescolhaentrediversasviasdiferentes.Aadministraçãoparenteralpodeestarassociadaaváriasdesvantagenspoten-
QUADRO3.2ViasdeAdministraçãoParenteraldeFármacos
 (
VIA
PARENTERAL
VANT
AGENS
DE
SVANT
AGENS
)
Subcutânea(porexemplo,Xilocaína)
Intramuscular(porexemplo,haloperidol)
Intravenosa(porexemplo,morfina)
Iníciolento,podeserutilizadaparaadministraçãodefármacosàbasedeóleo
Iníciointermediário,podeserutilizadaparaaadministraçãodefármacosàbasedeóleo
Iníciorápido,liberaçãocontroladado fármaco
Iníciolento,pequenosvolumes
Podeafetarexameslaboratoriais(creatinocinase),hemorragiaintramuscular,dolorosa
Toxicidadedofármacorelacionadacomoseunível máximo
Intratecal(porexemplo,metotrexato)
Evitaabarreirahematoencefálica	Infecção,necessidadedeprofissionalaltamente
experiente
 (
A
B
C
Tempo
) (
Concentração plasmática do fármaco
)ciais,incluindomaiorriscodeinfecçãoenecessidadedesuaadministraçãoporumprofissionaldesaúde.Avelocidadedeiníciodeaçãodosfármacosadministradosporviaparenteraléfreqüentementerápida,resultandoemaumentopotencialdatoxicidadequandoessesfármacossãoadministradoscommui-tarapidezouemdosesincorretas.Essasdesvantagensdevemserconfrontadascomasvantagensdaadministraçãoparenteral(comovelocidadedeiníciodaaçãoecontroledadoseliberada)eaurgênciadaindicaçãodaterapiafarmacológica.
MembranaMucosa
Aadministraçãodefármacosatravésdemembranasmucosaspodeproporcionarpotencialmenteumarápidaabsorção,baixaincidênciadeinfecçãoeconveniênciadesuaadministração,alémdeevitaroambientegastrintestinalinóspitoeometabo-lismodeprimeirapassagem.Osepitéliossublingual,ocular,pulmonar,nasal,retal,urinárioedotratoreprodutorforamtodosutilizadosparaadministraçãodefármacosnaformadegotaslíquidas,comprimidosderápidadissolução,aerossóisesupositórios(entreoutrasformasposológicas).Asmucosassãomuitovasculares,permitindoaofármacopenetrarrapida-mentenacirculaçãosistêmicaealcançaroseuórgão-alvocomtempomínimo.Osfármacostambémpodemseradministradosdiretamentenoórgão-alvo,resultandoemseuiníciodeaçãopraticamenteinstantâneo.Esseaspectoconstituiumavantagememsituaçõescríticas,comoaasmaaguda,emquecertosfár-macos,comoosagonistas-adrenérgicos,sãoadministradosdiretamentenasviasaéreasporaerossóis.
Transdérmica
Umgrupolimitadodefármacosapresentalipofilicidadealtaosuficienteparaqueasuadifusãopassivaatravésdapelepro-porcioneumaviadeadministraçãoviável.Osfármacosadmi-nistradosporviatranscutâneasãoabsorvidosapartirdapeleedostecidossubcutâneosdiretamentenosangue.Essaviadeadministraçãoéidealparaumfármacoqueprecisaseradmi-nistradolentamenteedemodocontínuoporumlongoperíodo.Nãoexistenenhumriscoassociadodeinfecção,eessaviadeadministraçãoésimpleseconveniente.Osucessodosdiscostransdérmicosdenicotina,deestrogênioedeescopolaminademonstraautilidadepotencialdessaviadeadministração(verCap.54paramaisdetalhessobreaviatransdérmicadeadmi-nistraçãodefármacos).
FATORESLOCAISQUEAFETAMAABSORÇÃO
Avelocidadeeaextensãodeabsorçãodeumfármacosãoafeta-daspordiversosfatoresquesãoespecíficosàsituaçãodotrata-mento.Emgeral,umadosemaisaltae/ouadministradamaisrapidamenteresultaemmaioraumentonaconcentraçãolocaldofármaco(Fig.3.4).Issoaumentaatendênciadofármacoasofrerdifusãoatravésdasmembranasounosangue,comconse-qüentediminuiçãona concentraçãolocaldo fármaco. Por con-seguinte,osfatoresqueaumentamavelocidadededistribuiçãodofármacodistantedeseulocaldeadministraçãodiminuemaprobabilidadedequeaconcentraçãodofármacoalcanceumequilíbrioentreasmembranasbiológicas.Ofluxosangüíneoregionalpossuiomaiorefeitonesseaspecto;emumaregiãoaltamenteperfundida,asmoléculasdofármacoquepenetramnessecompartimentosãorapidamenteremovidas.Esseefeitomantémaconcentraçãodofármacoembaixosníveisnocom-partimento,permitindoqueaforçapropulsoraparaaentrada