David E Golan - Princípios de Farmacologia - A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia, 2ª Edição (Guanabara Koogan)word
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(
Ligante 1
Receptor
Adenilil ciclase
Receptor
Ligante 2
\uf061
s 
\uf062
\uf067
GDP
\uf061
s
GTP
\uf061
s
GTP
\uf061
i
GTP
\uf061
i
GTP
\uf062
\uf020
\uf020
\uf020
\uf020
\uf061
i
\uf067
GDP
ATP
cAMP
cAMP
ATP
Resultado final = efeito integrado
)
Fig.1.9Convergênciadesinalizaçãodedoisreceptores.Atransduçãodecascatasdesinalizaçãointracelularesutilizaumnúmerolimitadodemecanismos.Emalgunscasos,issopropiciaaconvergência,emquedoisreceptoresdiferentesexercemefeitosopostos,quetendemanegar-seumaooutronacélula.Emumexemplosimples,doisreceptoresdiferentesacopladosàproteínaGpodemserestimuladospordiferentesligantes.OreceptorilustradoàesquerdaestáacopladoàGs,umaproteínaGqueestimulaaadenililciclaseacatalisaraformaçãodecAMP.OreceptorilustradoàdireitaestáacopladoàGi,umaproteínaGqueinibeaadenililciclase.Quandoambososreceptoressãoativadossimultaneamente,podematenuarouatémesmoneutralizarumaooutro,comomostraafigura.Algumasvezes,asinalizaçãoatravésdeumaviapodealternar,quandoosdoisreceptoressãoativadosdemodoseqüencial.
 (
InteraçõesFármaco\u2013Receptor
|
) (
17
)
poucoprovávelquemuitosdeles ainda sejam descobertos. Porconseguinte,ossegundosmensageirosconstituemumpossívelmecanismointeressantecapazdeforneceràscélulasumcon-juntodepontos emcomum paraos quaisnumerososestímulosexternospodemconvergir,produzindoumefeitocelularcoor-denado(Fig.1.9).
Asconcentraçõesdeíonsproporcionam outropontodeintegraçãoparaosefeitoscelulares,vistoqueaconcentraçãocelulardedeterminadoíonresultadaatividadeintegradademúltiplascorrentesiônicas,quetantoaumentamquantodimi-nuemaconcentraçãodoíonnointeriordacélula.Porexem-plo,oestadocontrátildeumacélulamuscularlisaconstituiumafunçãodaconcentraçãointracelulardeíonscálcio,queédeterminadaporváriascondutânciasdiferentesdeCa2+.Essascondutânciasincluemextravasamentodeíonscálcionacélulaecorrentesdecálcioparadentroeparaforadocitoplasmaatravésdecanaisespecializadosnamembranaplasmáticaenoretículo endoplasmático liso.
Comoamagnitudedarespostacelularé,comfreqüência,consideravelmentemaiorqueadoestímuloqueproduziuaresposta,ascélulasparecemteracapacidadedeamplificarosefeitosdaligaçãodoreceptor.AsproteínasGfornecemumexcelenteexemplodeamplificaçãodesinais.AligaçãodoliganteaumreceptoracopladoàproteínaGserveparaativarumaúnicamoléculadeproteínaG.Aseguir,essamoléculadeproteínaGpodeligar-seanumerosasmoléculasefetoraseativá-las,comoaadenililciclase,asquaispodem,então,gerarumnúmeroaindamaiordemoléculasdesegundosmensageiros(nesteexemplo,cAMP).Outroexemplodeamplificaçãodesinaiséo\u201cCa2+dedeflagração\u201d,emqueumpequenoinfluxodeCa2+atravésdoscanaisdeCa2+reguladosporvoltagemnamembranaplasmática\u201cdeflagra\u201daliberaçãodemaioresquantidadesdeCa2+nocito-plasma,apartirdasreservasintracelulares.
REGULAÇÃOCELULARDASINTERAÇÕESFÁRMACO\u2013RECEPTOR
Aativaçãoouinibiçãodeumreceptorinduzidasporfármacosfreqüentementetemimpactoduradourosobrearesponsividadesubseqüentedoreceptoràligaçãodofármaco.Osmecanis-mosquemedeiamessesefeitossãoimportantes,umavezque
impedemaestimulaçãoexcessivaquepoderialevaràlesãocelularouafetaradversamenteoorganismocomoumtodo.Muitosfármacosexibemumareduçãodosefeitoscomodecor-rerdotempo;essefenômenoéconhecidocomotaquifilaxia.Emtermosfarmacológicos,oreceptoreacélulatornam-sedessensibilizadosàaçãodofármaco.Osmecanismosdedes-sensibilizaçãopodemserdivididosemdoistipos:adessensi-bilizaçãohomóloga,emqueocorrediminuiçãodosefeitosdeagonistasemapenasumtipodereceptor;eadessensibilizaçãoheteróloga,emqueseverificaumadiminuiçãocoordenadadosefeitosdeagonistasemdoisoumaistiposdereceptores.Acredita-sequeadessensibilizaçãoheterólogasejacausadaporumaalteraçãoinduzidapelofármacoemumpontocomumdeconvergência nos mecanismos de ação dos receptores envolvi-dos,comoumamoléculaefetoracompartilhada.
Muitosreceptoresexibemdessensibilização.Porexemplo,arespostacelularàestimulaçãorepetidadosreceptores-adre-nérgicospelaepinefrinadiminuiuniformementecomodecor-rerdotempo(Fig.1.10).Adessensibilizaçãodosreceptores
-adrenérgicosémediadapelafosforilaçãoinduzidapelaepi-nefrinadacaudacitoplasmáticadoreceptor.Essafosforilaçãopromovealigaçãoda-arrestinaaoreceptor;porsuavez,a-arrestinainibeacapacidadedoreceptordeestimularaproteínaGGs.NapresençadeníveismaisbaixosdeGsativada,aadenililciclaseproduzmenoscAMP.Dessamaneira,osciclosrepetidosdeligaçãoligante\u2013receptorresultamemefeitoscelularescadavezmenores.Outrosmecanismoscelularesexercemefeitosaindamaisprofundos,impedindoporcompletoaestimulaçãodoreceptorpeloligante.Esteúltimofenômeno,denominadoinativação,tambémpoderesultardafosforilaçãodoreceptor;nestecaso,afosforilaçãobloqueiaporcompletoaatividadedesinalizaçãodoreceptorouresultanaremoçãodoreceptordasuperfíciecelular.
Outro mecanismo passível deafetar arespostacelular causa-dapelaligaçãofármaco\u2013receptorédenominadorefratariedade.Osreceptoresqueassumemumestadorefratárioapósativaçãonecessitamdeumcertoperíododetempoparaquepossamsernovamenteestimulados.Conformejáassinalado,oscanaisdesódioreguladosporvoltagem,quemedeiamadescargadepoten-ciaisdeaçãoneuronais,estãosujeitosaperíodosrefratários.Apósaaberturadocanalinduzidapeladespolarizaçãodamembrana,ocanaldesódioreguladoporvoltagemfecha-seespontaneamen-teenãopodeserreabertoduranteumcertoperíododetempo
16	|	CapítuloUm
A Fosforilação pela PKAe/ou\uf062ARK
Agonista
B
Seqüestro
	 (
P
) (
Ligação da
\uf062
-arrestina
\uf062
-arrestina
)
C	Degradação
(denominadoperíodorefratário).Essapropriedadeinerentedocanaldeterminaataxamáximacomqueosneurôniospodemserestimulados etransmitirainformação.
 (
P
) (
P 
P
) (
Ligação à proteína
G impedida
)Oefeitodeligaçãofármaco\u2013receptortambémpodeserinfluenciado poralteraçõesinduzidas pelofármacono númerodereceptoressobreumacélulaounoseuinterior.Umexemplodeummecanismomolecularpeloqualonúmeroderecepto-respodeseralteradoédenominadoinfra-regulação.Nessefenômeno,aestimulaçãoprolongadadoreceptorpeloliganteinduzaendocitosedosreceptorespelacélulaeoseuseqües-troemvesículasendocíticas.Esseseqüestroimpedeocontatodosreceptorescomligantes,resultandoemdessensibilizaçãocelular.Quandocessaoestímuloquelevouaoseqüestrodosreceptores,estespodemserrecicladosparaasuperfíciecelular,tornando-se novamentefuncionais(Fig.1.10).Ascélulastam-bémpodemteracapacidadedealteraroníveldesíntesedosreceptorese,assim,regularonúmerodereceptoresdisponíveispara ligação de fármacos. O seqüestrode receptores e a altera-çãonasuasínteseocorremnumamaiorescaladetempodoqueafosforilaçãoetambémexercemefeitosmaisprolongados.OQuadro1.6forneceumresumodosmecanismospelosquaisosefeitosdasinteraçõesfármaco\u2013receptorpodemserregulados.
Endossomo
Lisossomo
FÁRMACOSQUENÃOSEENQUADRAMNOMODELODEFÁRMACO\u2013RECEPTOR
Emboramuitosfármacosinterajamcomumdostiposbási-cosdereceptoresanteriormentedelineados,outrosatuampormecanismos nãomediadospor receptores.Seguem-sedoisexemplos:osdiuréticososmóticoseosantiácidos.
Osdiuréticoscontrolamoequilíbriohídriconocorpoao
Fig.1.10Regulaçãodosreceptores -adrenérgicos.Osreceptores -
adrenérgicosligadosaagonistasativamproteínasG,que,aseguir,estimulamaatividadedaadenililciclase.A.Aestimulaçãorepetidaoupersistentedo receptorpeloagonistaresultaemfosforilaçãodeaminoácidosnaextremidadeC-terminaldoreceptorpelaproteinocinaseA(PKA)e/oupeloreceptor-adrenérgicocomcinase(ARK).Aseguir,a-arrestinaliga-seaodomíniofosforiladodoreceptorebloqueiaaligaçãodaGs,comconseqüentediminuiçãodaatividadedaadenililciclase(efetor).B.Aligaçãoda-arrestinatambémlevaaoseqüestrodoreceptoremcompartimentosendossômicos,neutralizandoefetivamenteaatividadedesinalizaçãodoreceptor-adrenérgico.Aseguir,oreceptorpodeserrecicladoereintroduzidonamembranaplasmática.C. Aocupaçãoprolongadadoreceptorpeloagonistapodelevaràinfra-regulaçãodoreceptoresuaeventualdegradação.Ascélulastambémpodemdiminuironúmerodereceptoresdesuperfícieatravésdainibiçãodatranscriçãooudatraduçãodogenequecodificaoreceptor(nãoilustrado).
QUADRO1.6MecanismosdeRegulaçãodosReceptores
alterarosníveisrelativosdeabsorçãoesecreçãodeáguaeíonsnosrins.Muitosdessesfármacosatuamsobrecanaisiônicos.Entretanto,umaclassedediuréticosalteraoequilíbriodaáguaedosíonsnãoatravésdesualigaçãoacanaisiônicosouarecep-tores acopladosà proteínaG,mas atravésdeuma