6A FASE MÓD 3 SP02 - HIPOTIREOIDISMO/HIPERTIREOIDISMO

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Situação Problema 2. “ESTOU A MIL POR HORA...”
Tatiane, atualmente com 26 anos, solteira, nasceu em São Bernardo do Campo, SP, onde sempre residiu e trabalha como recepcionista em um consultório médico.
Há aproximadamente um ano vem perdendo peso gradativamente. No início, mesmo com o aumento do apetite, não entendia o motivo pelo qual estava emagrecendo. A perda de peso intensificou-se, chegando a mais de 12 Kg nos últimos três meses (peso anterior: 72 Kg), associando-se com fadiga. Começou a sentir-se mais ansiosa, com insônia e diminuição do volume menstrual. Comentou com o médico para quem trabalhava, que lhe sugeriu reduzir um pouco as atividades físicas.
Em uma ocasião, incomodada por palpitações desencadeadas por um susto, procurou atendimento de urgência, onde se constatou PA: 160 x 80 mmHg, pulso: 132bpm, temperatura: 37,2 oC. Havia um discreto edema indolor dos membros inferiores. A ausculta cardíaca demonstrava bulhas hiperfonéticas. Não apresentava nódulos palpáveis cervicais. Ao exame neurológico notava-se hiperreflexia tendinosa generalizada. O clínico realizou um ECG, que evidenciou apenas “Taquicardia sinusal”. Solicitou exames de sangue, sugerindo que estes poderiam ser bastante úteis para o diagnóstico e o tratamento da moléstia de Tatiane.
Objetivos
1. Descrever as populações celulares constituintes da tireoide, seus hormônios e os mecanismos de biossíntese dos hormônios foliculares, bem como seu controle; 
José, JLCUC Histologia Básica - Texto e Atlas, 13ª edição .
A tireoide é uma glândula endócrina que se desenvolve a partir do endoderma da porção cefálica do tubo digestivo. Sua função é sintetizar os hormônios tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3), que regulam a taxa de metabolismo do corpo. Situada na região cervical anterior à laringe, a glândula tireoide é constituída de dois lóbulos unidos por um istmo.
O folículo (células foliculares) da tireoide produz os hormônios de iodotironina, a T4 e a T3. As células parafoliculares da tireoide (células C) produzem calcitonina ou tirocalcitonina, cujo efeito principal é inibir a reabsorção de tecido ósseo e, em consequência, diminuir o nível de cálcio no plasma. A secreção de calcitonina é ativada por aumento da concentração de cálcio do plasma.
Síntese e armazenamento de hormônios nas células foliculares: A tireoide é a única glândula endócrina que acumula o seu produto de secreção em grande quantidade. O armazenamento é feito no coloide, e calcula-se que haja quantidade suficiente de hormônio dentro dos folículos para suprir o organismo por cerca de 3 meses.
O coloide tireoidiano é constituído principalmente por uma glicoproteína de alto peso molecular (660 kDa), denominada tireoglobulina, a qual contém os hormônios da tireoide T3 e T4. 
A síntese e o acúmulo de hormônios tireoidianos ocorrem em quatro etapas (síntese de tireoglobulina, captação de iodeto do sangue, ativação de iodeto e iodação dos resíduos de tirosina presos às moléculas de tireoglobulina):
A síntese de tireoglobulina é semelhante ao que ocorre em outras células exportadoras de proteínas. A síntese de proteína ocorre no retículo endoplasmático granuloso, carboidrato é adicionado à proteína no interior das cisternas do retículo e no complexo de Golgi, e o produto final, a tireoglobulina, deixa o complexo de Golgi no interior de vesículas, que se dirigem para a porção apical da célula e liberam a tireoglobulina para o lúmen do folículo
A captação de iodeto circulante é realizada por uma proteína situada na membrana basolateral das células foliculares que transporta dois íons simultaneamente em direções opostas (é um cotransportador ou symporter). Essa proteína é chamada cotransportador de sódio/iodo (NI symporter ou NIS) e leva para o interior da célula um íon iodeto ao mesmo tempo que transporta para fora um íon sódio. Esse mecanismo torna possível que a tireoide tenha uma concentração de iodo 20 a 50 vezes maior que a do plasma. O transporte de iodeto é inibido por diversos íons, como tiocianato e perclorato. O TSH estimula a expressão do gene NIS e promove a inserção da proteína NIS na membrana em uma configuração funcional. Por conseguinte, as reservas diminuídas de iodo da tireoide aumentam a captação de iodeto, e a administração de iodeto pode reverter essa situação ao diminuir a expressão da proteína NIS. Ocorre o acúmulo de iodo por outros tecidos, incluindo glândulas salivares, intestino e mamas durante a lactação, mediado por um único gene NIS. Os indivíduos com mutações congênitas do gene NIS apresentam uma concentração de iodo deficiente ou ausente em todos os tecidos que reconhecidamente concentram o iodo.
O iodeto intracelular é oxidado por H2O2, processo que depende de uma peroxidase da tireoide. O transporte de iodo da célula folicular da tireoide para o coloide é facilitado pelo transportador apical, pendrina. A oxidação do iodeto à sua forma ativa é efetuada pela peroxidase tireoidiana. A reação resulta na formação dos resíduos de MIT e DIT na tiroglobulina, um processo designado organificação do iodo, imediatamente antes de seu armazenamento extracelular no lúmen do folículo da tireoide.
 Formação de tiroxina e tri-iodotironina a partir de iodotirosinas: A etapa final no processo de síntese é o acoplamento de dois resíduos de DIT para formar a T4 ou de um resíduo de MIT e um resíduo de DIT para formar T3. Essas reações oxidativas também são catalisadas pela peroxidase tireoidiana. A T3 intratireoidiana e a secretada também são produzidas pela 5ʹ-desiodação da T4.
Síntese e secreção dos hormônios tireoidianos: Como a T4 e a T3 são sintetizadas e armazenadas dentro da tiroglobulina, a proteólise constitui uma importante parte do processo de secreção. Esse processo é iniciado pela endocitose do coloide a partir do lúmen folicular na superfície apical da célula, com a participação de um receptor de tiroglobulina, a megalina. Essa tiroglobulina “ingerida” aparece na forma de gotículas de coloide intracelulares, que aparentemente sofrem fusão com lisossomos contendo as enzimas proteolíticas necessárias. O TSH intensifica a degradação da tiroglobulina ao aumentar a atividade das tiol endopeptidases dos lisossomos, que clivam seletivamente a tiroglobulina, produzindo intermediários contendo hormônios, que são subsequentemente processados por exopeptidases. Em seguida, os hormônios liberados abandonam a célula, principalmente na forma de T4 juntamente com uma certa quantidade de T3. A T3 secretada pela tireoide provém, em parte, da T3 da tiroglobulina madura e, em parte, de desiodação da T4, que também ocorre perifericamente.
Conversão da T4 em T3 nos tecidos periféricos: a produção diária normal de T4 varia entre 80 e 100 μg, e a da T3, entre 30 e 40 μg. Embora a T3 seja secretada pela tireoide, o metabolismo da T4 por desiodação 5ʹ ou do anel externo nos tecidos periféricos é responsável por cerca de 80% da T3 circulante. 
Por outro lado, a remoção do iodo na posição 5 do anel interno produz a 3,3ʹ,5ʹ-tri-iodotironina metabolicamente inativa (rT3). Em condições normais, cerca de 40% da T4 é convertida em T3 e rT3, e cerca de 20% é metabolizada por outras vias, como glicuronidação no fígado e excreção na bile.
As concentrações circulantes normais de T4 no plasma variam de 4,5 a 11 μg/dL, ao passo que as da T3 correspondem a cerca de 1/100 (60-180 ng/dL). Em comparação com a T4, a T3 tem uma afinidade muito mais alta pelo TR nuclear e é muito mais potente biologicamente em uma base molar. Existem três iodotironina desiodinases. Os tipos 1 e 2 (D1, D2) convertem a T4 em T3. 
A D1 é expressa principalmente no fígado e nos rins, bem como na tireoide e na hipófise (imagem acima). Está suprarregulada no hipertireoidismo infrarregulada no hipotireoidismo e inibida pelo agente antitireoidiano, a propiltiouracila. 
A D2 é expressa principalmente no SNC (incluindo a hipófise e o hipotálamo) e no tecido adiposo marrom, bem como na tireoide e, em baixos níveis, no músculo esquelético e em outros tecidos. A atividade da D2 não é afetada pela propiltiouracila.A D2 está localizada no retículo endoplasmático, o que facilita o acesso da T3 produzida pela D2 ao núcleo. Os órgãos que expressam a D2 utilizam a T3 produzida localmente, além da T3 plasmática e, portanto, podem ter uma ocupação fracional relativamente alta dos TR pela T3. A T4 induz ubiquitinação e degradação da enzima D2. Isso resulta em níveis suprimidos de D2 no hipertireoidismo e em níveis elevados no hipotireoidismo, ajudando, assim, a manter a homeostasia da T3. A D3 catalisa a desiodação do anel interno ou a 5-desiodação, a principal via de inativação do metabolismo da T3; a D1 executa em certo grau essa função.
A D3 é encontrada em níveis mais elevados no SNC e na placenta, mas também é expressa na pele e no útero. A D3 pode ser induzida localmente por inflamação e hipoxia e está altamente expressa em determinados tumores. Tanto a D2 quanto a D3 são expressas durante o desenvolvimento em padrões de restrição temporal e espacial. 
Metabolismo e transporte do iodo: A captação do iodo é uma primeira etapa extremamente importante na síntese dos hormônios tireoidianos. O iodo ingerido liga-se às proteínas séricas, em particular à albumina. O iodo livre é excretado na urina. A tireoide extrai o iodo da circulação de maneira altamente eficiente. Por exemplo, 10 a 25% do marcador radioativo são captados pela glândula tireoide normal durante um período de 24 horas; esse valor pode alcançar 70 a 90% na doença de Graves. A captação do iodo é mediada pelo NIS, que é expresso na membrana basolateral das células foliculares da tireoide. O NIS se expressa mais altamente na tireoide, porém níveis baixos estão presentes nas glândulas salivares, na mama que está produzindo leite e na placenta. O mecanismo de transporte do iodo é altamente regulado, permitindo a adaptação às variações no suprimento dietético. Os baixos níveis de iodo fazem aumentar a quantidade de NIS e estimulam a captação, enquanto os altos níveis de iodo suprimem a expressão de NIS e a captação. A expressão seletiva de NIS na tireoide torna possível a cintilografia da tireoide, o tratamento do hipertireoidismo e a ablação do câncer de tireoide com os radioisótopos do iodo sem efeitos significativos sobre os outros órgãos. A mutação do gene NIS é uma causa rara do hipotireoidismo congênito, enfatizando sua importância na síntese dos hormônios tireoidianos. Outro transportador do iodo, a pendrina, localiza-se na superfície apical das células tireoidianas e medeia o efluxo de iodo para dentro do lúmen. A mutação do gene da pendrina causa a síndrome de Pendred, um distúrbio caracterizado por organificação defeituosa do iodo, bócio e surdez neurossensorial.
Transporte dos hormônios tireoidianos no sangue: O iodo na circulação encontra-se normalmente presente em várias formas, sendo 95% na forma de iodo orgânico e cerca de 5% como iodeto. A maior parte (90-95%) do iodo orgânico encontra-se na T4; a T3 representa uma fração relativamente mínima (cerca de 5%). Os hormônios tireoidianos são transportados no sangue em associação forte, porém não covalente, a várias proteínas plasmáticas.
A globulina de ligação da tiroxina é o principal carreador dos hormônios tireoidianos. É uma glicoproteína que se liga a uma molécula de T4 com afinidade muito alta, já a T3 é ligada com menos avidez. A T4, mas não a T3, liga-se também à transtiretina (pré-albumina de ligação da tiroxina), uma proteína de ligação do retinol. A albumina também pode se ligar à T4 quando os carreadores mais ávidos estão saturados, porém a sua importância fisiológica não está bem esclarecida. A ligação dos hormônios tireoidianos às proteínas plasmáticas os protege do metabolismo e da excreção, resultando em suas meias-vidas longas na circulação. O hormônio livre (não ligado) representa uma pequena porcentagem (cerca de 0,03% da T4 e cerca de 0,3% da T3) do hormônio total no plasma. 
O conceito de “hormônio livre” é fundamental para compreender a regulação da função tireoidiana: apenas o hormônio não ligado possui atividade metabólica. Devido ao elevado grau de ligação dos hormônios tireoidianos às proteínas plasmáticas, a ocorrência de alterações nas concentrações dessas proteínas ou na afinidade das interações hormônio-proteína tem efeitos importantes sobre os níveis séricos totais desses hormônios. Determinados fármacos e uma variedade de estados patológicos e fisiológicos podem alterar tanto a ligação dos hormônios tireoidianos às proteínas plasmáticas quanto as quantidades dessas proteínas.
Fatores que alteram a ligação da tiroxina à globulina de ligação da tiroxina:
Degradação e excreção dos hormônios tireoidianos: A T3 e a T4 não apenas podem sofrer desiodação, como também podem ser metabolizadas por clivagem, conjugação e descarboxilação oxidativa. A T4 é eliminada lentamente do corpo, com t1/2 de 6 a 8 dias. No hipertireoidismo, a t1/2 é reduzida para 3 a 4 dias, ao passo que no hipotireoidismo pode estender-se por 9 a 10 dias. Em condições associadas a uma ligação aumentada à TBG, como gravidez, a depuração é retardada. Observa-se o efeito oposto quando a ligação às proteínas é inibida por determinados fármacos (tabela acima). A T3, que se liga com menos avidez à proteína, apresenta uma t1/2 de cerca de 1 dia.
O fígado constitui o principal local de degradação dos hormônios tireoidianos sem desiodação; a T4 e a T3 são conjugadas com os ácidos glicurônico e sulfúrico e excretadas na bile. Uma certa quantidade de hormônio tireoidiano é liberada por hidrólise dos conjugados no intestino, com consequente reabsorção. Uma parcela do material conjugado alcança o cólon sem sofrer alteração e é hidrolisada e eliminada nas fezes em forma de compostos livres.
Liberação de T3 e T4 e suas ações no organismo: As células foliculares da tireoide captam coloide por endocitose. O coloide é então digerido por enzimas lisossômicas, e as ligações entre as porções iodinadas e o restante da molécula de tireoglobulina são quebradas por proteases. Dessa maneira, T4, T3, di-iodotirosina (DIT) e monoiodotirosina (MIT) são liberadas no citoplasma.
T4 e T3 cruzam livremente a membrana basolateral da célula e se difundem até os capilares sanguíneos. T4 (tiroxina) é mais abundante, constituindo cerca de 90% do hormônio circulante da tireoide, porém T3 é três a quatro vezes mais potente.
MIT e DIT não são secretadas; o seu iodo é removido enzimaticamente no citoplasma, e os produtos dessa reação enzimática – iodo e tirosina – são usados de novo pelas células foliculares.
Os hormônios tireoidianos estimulam a síntese proteica e o consumo de oxigênio no organismo. Agem nas mitocôndrias aumentando o número dessas organelas e de suas cristas e também a oxidação fosforilativa. Além disso, aumentam a absorção de carboidratos no intestino e regulam o metabolismo de lipídios. Os hormônios tireoidianos também influenciam o crescimento do corpo e o desenvolvimento do sistema nervoso durante a vida fetal.
Controle da produção de hormônios tireoidianos: Os principais reguladores da estrutura e função da glândula tireoide são o teor de iodo no organismo e o hormônio tireotrópico (TSH ou tireotropina) secretado pela pars distalis da hipófise. A membrana celular da porção basal das células foliculares é rica em receptores para TSH. De modo geral, o TSH estimula a captação de iodeto circulante, produção e liberação de hormônios da tireoide, enquanto o iodo plasmático tem ação inibitória. Os hormônios tireoidianos circulantes, por sua vez, inibem a síntese do TSH, estabelecendo-se um equilíbrio que mantém o organismo com quantidades adequadas de tiroxina e tri-iodotironina. A secreção de tireotropina aumenta por exposição ao frio e diminui no calor e em resposta a estresse.
Iodo e função tireoidiana: O aporte adequado de iodo é essencial para a produção normal dos hormônios tireoidianos. Quando o aporte de iodo é baixo, ocorre redução na produção dos hormônios tireoidianos, o TSH é secretado em excesso, e a tireoide torna-se hiperplásica e sofre hipertrofia. A tireoide aumentada e estimulada torna-se notavelmenteeficiente na extração de traços residuais de iodeto do sangue, desenvolvendo um gradiente para o iodo que pode ser 10 vezes o normal. Na deficiência leve a moderada de iodo, a tireoide geralmente consegue produzir uma quantidade suficiente de hormônio e secreta preferencialmente a T3. Na deficiência de iodo mais grave, podem ocorrer hipotireoidismo e cretinismo do adulto. Os níveis elevados de iodo inibem a síntese e a liberação de T4. 
A ingestão diária média recomendada de iodo é de 150 a 250 µg/dia para adultos, 90 a 120 µg/dia para crianças e 250 µg/dia para mulheres grávidas e durante a amamentação. O iodo urinário é >10 µg/dL nas populações com suficiência de iodo. Os legumes, a carne vermelha e as aves contêm quantidades mínimas de iodo, enquanto os laticínios e os peixes apresentam um teor de iodo relativamente alto.
Regulação do eixo tireoidiano: 
O hormônio tireoestimulante TSH, que é secretado pelas células tireotróficas da adeno-hipófise, desempenha um papel primordial no controle do eixo tireoidiano e funciona como o marcador fisiológico mais útil da ação dos hormônios tireoidianos. O TSH é constituído por subunidades α e β; a subunidade α é comum aos outros hormônios glicoproteicos (hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, hCG, enquanto a subunidade β é exclusiva do TSH. A extensão e a natureza da modificação dos carboidratos são moduladas pela estimulação do hormônio liberador da tireotrofina (TRH) e influenciam a atividade biológica do hormônio.
O TRH hipotalâmico estimula a produção hipofisária de TSH, o qual, por sua vez, estimula a síntese e secreção dos hormônios tireoidianos. Os hormônios tireoidianos atuam por feedback negativo predominantemente por meio do receptor de hormônio tireoidiano β2 (TRβ2) para inibir a produção de TRH e TSH (imagem abaixo). O ponto de ajuste nesse eixo é estabelecido pelo TSH. O TRH é o principal regulador positivo da síntese e secreção do TSH. O pico da secreção de TSH ocorre cerca de 15 minutos após a administração de TRH exógeno. Dopamina, glicocorticoides e somatostatina suprimem o TSH, porém não apresentam uma grande importância fisiológica, exceto quando esses agentes são administrados em doses farmacológicas. Os níveis reduzidos de hormônio tireoidiano elevam a produção basal de TSH e aumentam a estimulação de TSH mediada por TRH. Os altos níveis de hormônio tireoidiano suprimem rápida e diretamente a secreção e expressão gênica do TSH e inibem a estimulação do TSH pelo TRH, indicando que os hormônios tireoidianos constituem os reguladores dominantes da produção de TSH. Como outros hormônios hipofisários, o TSH é liberado de maneira pulsátil e exibe um ritmo diurno; seus níveis mais altos ocorrem à noite. 
Entretanto, essas excursões do TSH são moderadas em comparação àquelas dos outros hormônios hipofisários, em parte porque o TSH possui meia-vida plasmática relativamente longa (50 minutos). Como consequência, as mensurações isoladas do TSH são adequadas para determinar seu nível circulante. O TSH pode ser usado para estabelecer o diagnóstico de hipertireoidismo (TSH baixo), bem como de hipotireoidismo (TSH alto).
Regulação da síntese dos hormônios tireoidianos. 
À esquerda. Os hormônios tireoidianos T4 e T3 inibem, por feedback, a produção hipotalâmica do hormônio liberador da tireotrofina (TRH) e a produção hipofisária do hormônio estimulante da tireoide (TSH). O TSH estimula a produção de T4 e T3 pela glândula tireoide. 
À direita. Os folículos tireoidianos são formados por células epiteliais tireoidianas que circundam o coloide proteico, o qual contém tireoglobulina. As células foliculares, que são polarizadas, sintetizam a tireoglobulina e realizam a biossíntese dos hormônios tireoidianos. DIT, di-iodotirosina; MIT, monoiodotirosina; NIS, cotransportador do sódio-iodeto; Tg, tireoglobulina; TPO, peroxidase tireoidiana; TSH-R, receptor do hormônio estimulante da tireoide.
2. Definir e enumerar as características clínicas principais do hiper e hipotireoidismo; 
Principais efeitos clínicos dos hormônios tireoidianos
- Crescimento e desenvolvimento: o hormônio tireoidiano desempenha um papel decisivo no desenvolvimento do encéfalo por mecanismos que não estão totalmente elucidados. A ausência de hormônio tireoidiano durante o período de neurogênese ativa (até 6 meses após o parto) resulta em deficiência intelectual irreversível (cretinismo) e é acompa-nhada de várias alterações morfológicas no encéfalo. Essas alterações morfológicas graves decorrem de um distúrbio na migração neuronal, da desorganização das projeções axônicas e de uma redução da sinaptogênese. A suplementação de hormônio tireoidiano iniciada durante as primeiras 2 semanas de vida pós-natal pode impedir o desenvolvimento dessas alterações morfológicas. As ações dos hormônios tireoidianos não se limitam ao encéfalo; os tecidos são, em sua maioria, afetados pela administração de hormônio tireoidiano ou pela sua deficiência. Os defeitos extensos no crescimento e no desenvolvimento de indivíduos portadores de cretinismo ilustram vividamente os efeitos difusos dos hormônios tireoidianos em indivíduos normais. 
O cretinismo é habitualmente classificado em endêmico (causado por uma extrema deficiência de iodo) ou esporádico (consequência do desenvolvimento anormal da tireoide ou de um defeito na síntese de hormônio tireoidiano). A criança afetada apresenta nanismo, com membros curtos, deficiência intelectual e apatia. Outras manifestações consistem em face edemaciada, língua aumentada, pele seca e pálida, frequência cardíaca lenta, constipação intestinal e diminuição da temperatura corporal. Para que o tratamento seja totalmente efetivo, o diagnóstico precisa ser estabelecido logo após o nascimento, e o tratamento com T4 deve ser iniciado bem antes que essas manifestações clínicas se tornem óbvias. 
Efeitos termogênicos: O hormônio tireoidiano é necessário tanto para a termogênese obrigatória (o calor resultante dos processos vitais), quanto para a termogênese facultativa ou adaptativa. Somente alguns órgãos, incluindo o encéfalo, as gônadas e o baço, não são responsivos aos efeitos termogênicos da T3. A termogênese obrigatória resulta da ação da T3, que torna a maioria dos processos biológicos termodinamicamente menos eficiente em benefício da produção de calor. É provável que diversos mecanismos contribuam para esse efeito, como a indução de um ciclo ineficaz e alterações da energética mitocondrial, porém as vias específicas envolvidas e suas contribuições quantitativas ainda não foram totalmente definidas. Embora a indução da proteína de desacoplamento 1 pela T3 constitua um importante mecanismo termogênico no tecido adiposo marrom (é especializado na produção de calor), não há evidências convincentes de que a indução das proteínas de desacoplamento possa desempenhar um papel significativo na termogênese induzida por T3 em outros tecidos (músculo esquelético, etc.). Qualquer que seja o mecanismo envolvido, a termogênese é altamente sensível ao hormônio tireoidiano dentro da faixa fisiológica. Pequenas mudanças nas doses de reposição de levotiroxina podem alterar significativamente o gasto energético em repouso no paciente com hipotireoidismo. A capacidade da T3 de estimular a termogênese evoluiu juntamente com efeitos auxiliares para sustentar essa ação termogênica, como a estimulação do apetite e a lipogênese.
Efeitos cardiovasculares: Os pacientes com hipertireoidismo apresentam taquicardia, aumento do volume sistólico, aumento do índice cardíaco, hipertrofia cardíaca, diminuição da resistência vascular periférica e aumento da pressão de pulso. O hipertireoidismo constitui uma causa relativamente comum de fibrilação atrial. Já os pacientes com hipotireoidismo apresentam bradicardia, diminuição do índice cardíaco, derrame pericárdico, aumento da resistência vascular periférica, redução da pressão de pulso e elevação da pressão arterial média. 
A T3 regula a expressão dos genes miocárdicos, principalmente por meio do TRα1, que é expresso em níveis maiselevados do que o TRβ nos cardiomiócitos. A T3 diminui o tempo de relaxamento diastólico (efeito lusitrópico) ao induzir a expressão da ATPase SERCA2 do retículo sarcoplasmático e diminuir o fosfolambano, um inibidor de SERCA2. A T3 aumenta a força de contração miocárdica (efeito inotrópico), em parte pela indução da expressão do canal de rianodina, o canal de cálcio do retículo sarcoplasmático. A T3 induz a codificação gênica da isoforma α da MHC (MHCα) e diminui a expressão do gene da MHCβ. Como a MHCα confere maior atividade de ATPase à holoenzima da miosina, trata-se de um mecanismo pelo qual a T3 aumenta a velocidade de contração. O efeito cronotrópico da T3 é mediado por aumentos da corrente iônica If do marca-passo no nó sinoatrial. Várias proteínas que compõem o canal de If são induzidas pela T3, incluindo HCN2 e HCN4. A T3 também parece exercer um efeito vasodilatador não genômico direto sobre o músculo liso vascular, o que pode contribuir para a diminuição da resistência vascular sistêmica e o aumento do débito cardíaco do hipertireoidismo.
Efeitos metabólicos: O hormônio tireoidiano estimula a expressão dos receptores hepáticos de LDL e reduz os níveis de apolipoproteína B por meio de vias de receptores não LDL, de modo que a hipercolesterolemia constitui um aspecto característico do hipotireoidismo.
O hormônio tireoidiano possui efeitos complexos sobre o metabolismo dos carboidratos. A tireotoxicose é um estado de resistência à insulina. Os defeitos pós-receptores no fígado e nos tecidos periféricos manifestam-se por depleção das reservas de glicogênio, aumento da gliconeogênese e aumento na taxa de absorção intestinal de glicose. Os aumentos compensatórios na secreção de insulina resultam em hiperinsulinemia. Pode haver comprometimento da tolerância à glicose ou até mesmo diabetes, porém a grande maioria dos pacientes com hipertireoidismo apresenta euglicemia. Por outro lado, o hipotireoidismo resulta em diminuição da absorção de glicose pelo intestino, secreção diminuída de insulina e redução da taxa de captação periférica de glicose. Em geral, o metabolismo da glicose não é afetado de modo clinicamente significativo em pacientes não diabéticos com hipotireoidismo, embora a necessidade de insulina diminua no paciente hipotireoidiano com diabetes.
Distúrbios da glândula tireoide: As doenças da glândula tireoide resultam fundamentalmente de processos autoimunes que estimulam a produção excessiva dos hormônios da tireoide (tireotoxicose) ou causam destruição glandular e produção deficiente desses hormônios (hipotireoidismo). Os processos neoplásicos da glândula tireoide podem levar ao desenvolvimento de nódulos benignos ou de câncer de tireoide.
A produção dos hormônios tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) pela tireoide é controlada por uma alça de feedback endócrina clássica. Parte da T3 é secretada pela tireoide, porém a maior parte é produzida por desiodação de T4 nos tecidos periféricos. Tanto T4 quanto T3 ligam-se às proteínas transportadoras (globulina ligadora da tiroxina [TBG], transtirretina [liga-se apenas ao T4] e albumina) na circulação. São observados níveis aumentados de T4 total e T3 com níveis normais dos hormônios livres nos estados de aumento das proteínas transportadoras (gravidez, estrogênios, cirrose, hepatite e distúrbios hereditários). Por outro lado, são observados níveis diminuídos de T4 total e T3 com níveis normais dos hormônios livres na doença sistêmica grave, doença hepática crônica e nefrose.
Hipotireoidismo
Etiologia: A produção deficiente de hormônios da tireoide pode ser causada pela insuficiência da tireoide (hipotireoidismo primário) ou, menos comumente, pela doença hipofisária ou hipotalâmica (hipotireoidismo secundário e terciário-?). O hipotireoidismo congênito está presente em 1 de cada 4 mil recém-nascidos. Pode ocorrer hipotireoidismo transitório na tireoidite silenciosa ou subaguda. O hipotireoidismo subclínico (ou leve) refere-se a um estado caracterizado por níveis normais dos hormônios da tireoide livres e elevação discreta do TSH; apesar de sua designação, alguns pacientes podem apresentar sintomas leves. Com níveis mais elevados de TSH e baixos níveis de T4 livre, os sintomas tornam-se mais rapidamente aparentes no hipotireoidismo clínico (ou franco). Nas regiões onde o iodo é encontrado em quantidades suficientes, as doenças autoimunes e iatrogênicas são as causas mais comuns de hipotireoidismo. O pico de idade da doença é de cerca de 60 anos, e a prevalência aumenta com a idade.
Causas do hipotireoidismo
Primárias: 
- Hipotireoidismo autoimune: tireoidite de Hashimoto, tireoidite atrófica
- Iatrogênico: tratamento com 131I, tireoidectomia subtotal ou total, irradiação externa do pescoço para linfoma ou câncer
- Fármacos: excesso de iodo (incluindo meios de contraste que contêm iodo e amiodarona), lítio, drogas antitireoidianas, ácido p-aminossalicílico, interferon α e outras citocinas, aminoglutetinida, inibidores da tirosina-quinase (p. ex., sunitinibe)
- Hipotireoidismo congênito: tireoide ausente ou ectópica, disormonogênese, mutação de TSH-R
- Deficiência de iodo
- Distúrbios infiltrativos: amiloidose, sarcoidose, hemocromatose, esclerodermia, cistinose, tireoidite de Riedel
- Expressão excessiva da desiodinase tipo III no hemangioma infantil e em outros tumores
Transitórias
- Tireoidite silenciosa, incluindo a tireoidite pós-parto
- Tireoidite subaguda
- Suspensão do tratamento com tiroxina suprafisiológica em indivíduos com tireoide intacta
- Após tratamento com 131I ou tireoidectomia subtotal para a doença de Graves
Secundárias
- Hipopituitarismo: tumores, cirurgia ou irradiação da hipófise, distúrbios infiltrativos, síndrome de Sheehan, traumatismo, formas genéticas de deficiências combinadas dos hormônios hipofisários
- Deficiência ou inatividade isolada de TSH
- Tratamento com bexaroteno
- Doenças hipotalâmicas: tumores, traumatismo, distúrbios infiltrativos, idiopática
Hipotireoidismo congênito: Pode ser transitório, especialmente quando a mãe possui anticorpos bloqueadores de TSH-R ou se recebeu drogas antitireoidianas, porém o hipotireoidismo permanente ocorre na maioria deles. O hipotireoidismo neonatal é devido à disgenesia da glândula tireoide em 80 a 85% dos casos, a erros inatos da síntese dos hormônios tireoidianos em 10 a 15% dos casos e mediado por anticorpos contra o TSH-R em 5% dos RNs afetados. As anormalidades de desenvolvimento são duas vezes mais comuns em meninas. 
Manifestações clínicas: A maioria dos lactentes parece normal por ocasião do nascimento, e menos de 10% são diagnosticados com base nas características clínicas, que incluem icterícia prolongada, problemas alimentares, hipotonia, língua aumentada de volume, maturação óssea ativada e hérnia umbilical. Ainda mais importante, se o tratamento for retardado, o resultado será um dano neurológico permanente. Além disso, pode-se observar a presença das manifestações típicas do hipotireoidismo adulto. Outras malformações congênitas, especialmente cardíacas, são quatro vezes mais comuns no hipotireoidismo congênito.
Diagnóstico e tratamento: é realizado na triagem neonatal. Em geral, baseiam-se na determinação dos níveis de TSH ou de T4 em amostras de sangue obtidas por punção do calcanhar (teste do pezinho). Quando o diagnóstico é confirmado, a T4 é administrada na posologia de 10 a 15 µg/kg/dia, sendo a dose ajustada pelo monitoramento cuidadoso dos níveis de TSH. As necessidades de T4 são relativamente grandes durante o primeiro ano de vida, e um nível circulante elevado de T4 costuma ser necessário para normalizar o TSH. O tratamento precoce com T4 resulta em níveis normais de QI, porém anormalidades neurodesenvolvimentais podem ocorrer naqueles com hipotireoidismo mais grave ao diagnóstico ou quando o tratamento é protelado ou não ideal.
Hipotireoidismo autoimune – Classificação: O hipotireoidismo autoimune pode estar associado a bócio (tireoidite com bócio ou de Hashimoto) ou, nos estágios subsequentes da doença, há um tecido tireoidianoresidual mínimo (tireoidite atrófica). Como o processo autoimune reduz gradualmente a função tireoidiana, existe uma fase de compensação quando os níveis normais de hormônios tireoidianos são mantidos por elevação no TSH. Embora alguns pacientes possam apresentar sintomas menores, esse estado é denominado hipotireoidismo subclínico. A seguir, os níveis de T4 livre caem, e os níveis de TSH sobem ainda mais; os sintomas tornam-se mais prontamente evidentes em tal estágio (em geral, TSH > 10 mUI/L), que recebe a designação de hipotireoidismo clínico ou hipotireoidismo franco.
Patogênese: Na tireoidite de Hashimoto, existe acentuada infiltração linfocítica da tireoide com formação de centros germinativos, atrofia dos folículos tireoidianos acompanhada por metaplasia oxifílica, ausência de coloide e fibrose leve a moderada. Na tireoidite atrófica, a fibrose é muito mais extensa, a infiltração linfocítica é menos pronunciada, e os folículos tireoidianos estão quase completamente ausentes. É provável que a tireoidite atrófica represente muito mais o estágio final da tireoidite de Hashimoto do que um distúrbio distinto.
O infiltrado linfocítico da tireoide no hipotireoidismo autoimune é constituído por células T CD4+ e CD8+ ativadas, bem como por células B. A destruição das células tireoidianas é mediada principalmente pelas células T citotóxicas CD8+, que destroem seus alvos por meio de necrose celular induzida por perforina ou apoptose induzida pela granzima B. Além disso, a produção local de citocinas pelas células T, como o TNF, a IL-1 e a IFN-γ, pode tornar as células tireoidianas mais suscetíveis à apoptose mediada pelos receptores de morte, como Fas, que são ativados pelos seus respectivos ligantes nas células T. Essas citocinas também comprometem diretamente a função das células tireoidianas e induzem a expressão de outras moléculas pró-inflamatórias pelas próprias células tireoidianas, como citocinas, moléculas do HLA das classes I e II, moléculas de adesão, CD40 e óxido nítrico. A administração de altas concentrações de citocinas com finalidades terapêuticas (em especial de IFN-α) está associada a um maior número de casos de doença tireoidiana autoimune, possivelmente por mecanismos semelhantes aos que funcionam na doença esporádica.
Manifestações clínicas: O início costuma ser insidioso. Os pacientes com tireoidite de Hashimoto podem apresentar-se em razão do bócio, e não devido aos sintomas de hipotireoidismo. O bócio pode não ser volumoso, porém costuma ser irregular e de consistência firme. Com frequência, mostra-se possível palpar um lobo piramidal, que representa normalmente um vestígio do ducto tireoglosso. Raras vezes, a tireoidite de Hashimoto não complicada está associada a dor.
Os pacientes com tireoidite atrófica ou no estágio final da tireoidite de Hashimoto apresentam-se com sinais e sintomas de hipotireoidismo. A pele é seca, e observam-se redução da transpiração, adelgaçamento da epiderme e hiperceratose do estrato córneo. O maior conteúdo de glicosaminoglicanos dérmicos é responsável pela retenção de água, dando origem ao espessamento da pele sem cacifo (mixedema). As características típicas consistem em face inchada com pálpebras edemaciadas e edema pré-tibial não depressível. Existe palidez, na maioria das vezes com um matiz amarelado da pele devido ao acúmulo de caroteno. O crescimento ungueal é retardado, e os cabelos ficam secos, quebradiços, difíceis de pentear e caem facilmente. Além da alopecia difusa, observa-se adelgaçamento do terço externo das sobrancelhas, apesar de esse não ser um sinal específico do hipotireoidismo. 
Outras características comuns são constipação intestinal e aumento de peso (apesar de apetite diminuído). Diferente da percepção popular, o aumento de peso costuma ser moderado e devido principalmente à retenção de líquidos nos tecidos mixedematosos. A libido mostra-se reduzida em ambos os sexos, e pode haver oligomenorreia ou amenorreia na doença de longa duração, porém a menorragia também é comum. A fertilidade reduzida e a incidência de abortamento aumentam. Com frequência, os níveis de prolactina estão moderadamente elevados e podem contribuir para alterações na libido e na fertilidade, além de causar galactorreia.
A contratilidade miocárdica e a frequência do pulso estão reduzidas, resultando em volume de ejeção sistólica reduzido e bradicardia. A maior resistência periférica pode ser acompanhada por hipertensão, particularmente do componente diastólico. O fluxo sanguíneo é desviado da pele, produzindo extremidades frias. Os derrames pericárdicos ocorrem em até 30% dos pacientes, porém raras vezes comprometem a função cardíaca. Apesar de terem sido documentadas alterações na expressão das isoformas das cadeias pesadas da miosina, a miocardiopatia é incomum. O líquido pode acumular-se também em outras cavidades serosas e na orelha média, dando origem a surdez de condução. Em geral, a função pulmonar está normal, porém a dispneia pode ser causada por derrame pleural, função prejudicada dos músculos respiratórios, impulso ventilatório diminuído ou apneia do sono.
A síndrome do túnel do carpo e outras síndromes de encarceramento são comuns, o mesmo ocorrendo com o comprometimento da função muscular com rigidez, cãibras e dor. Ao exame, podem-se constatar o lento relaxamento dos reflexos tendíneos e pseudomiotonia.
Características clínicas do hipotireoidismo: Os sintomas do hipotireoidismo consistem em letargia, pele e cabelos secos, intolerância ao frio, queda dos pelos, dificuldade de concentração, memória fraca, constipação, ligeiro ganho de peso com apetite deficiente, dispneia, voz rouca, cãibras musculares e menorragia. As principais características observadas ao exame incluem bradicardia, hipertensão diastólica leve, prolongamento da fase de relaxamento dos reflexos tendíneos profundos e extremidades periféricas frias. Pode-se palpar um bócio, ou a tireoide pode estar atrófica e não palpável. Pode ocorrer síndrome do túnel do carpo. É possível verificar cardiomegalia devido a derrame pericárdico. A manifestação mais extrema consiste em face inexpressiva, cabelos escassos, edema periorbital, macroglossia, bem como pele fria, pálida e pastosa. A condição pode evoluir para um estado de hipotermia e estupor (coma mixedematoso) com depressão respiratória. Os fatores que predispõem ao coma mixedematoso incluem exposição ao frio, traumatismo, infecção e administração de narcóticos. No hipotireoidismo leve, os achados clássicos de hipotireoidismo podem não estar presentes, e o quadro clínico pode ser dominado por fadiga e sintomas inespecíficos.
Diagnóstico: A diminuição dos níveis séricos de T4 livre é comum a todas as variedades de hipotireoidismo. O TSH sérico elevado constitui um marcador sensível de hipotireoidismo primário, mas não é encontrado no hipotireoidismo secundário. Os anticorpos dirigidos contra a peroxidase tireoidiana (TPO) mostram-se aumentados em > 90% dos pacientes com hipotireoidismo mediado por processos autoimunes. Pode haver níveis elevados de colesterol, aumento da CK e anemia; podem-se verificar bradicardia, complexos QRS de baixa amplitude e ondas T achatadas ou invertidas no ECG. 
Avaliação do hipotireoidismo: TPOAb+, presença de anticorpos contra a peroxidase tireoidiana; TPOAb–, ausência de anticorpos contra a peroxidase tireoidiana; TSH, hormônio estimulante da tireoide.
Avaliação laboratorial: Um nível normal de TSH descarta a possibilidade de hipotireoidismo primário (porém não a forma secundária). Se o TSH estiver elevado, é necessário determinar o nível de T4 livre para confirmar a presença de hipotireoidismo clínico; todavia, a T4 é inferior ao TSH quando usada como teste de triagem, visto que não irá detectar a presença de hipotireoidismo subclínico. Os níveis circulantes de T3 livre estão normais em cerca de 25% dos pacientes, refletindo respostas adaptativas das desiodinases ao hipotireoidismo. Por conseguinte, as determinações de T3 não estão indicadas.
Tratamento do hipotireoidismo: Se não houvernenhuma função residual da tireoide, a dose de reposição diária de levotiroxina costuma ser de 1,6 µg/kg de peso corporal (em geral 100 a 150 µg), administrada, de modo ideal, pelo menos 30 minutos antes do desjejum. Nos pacientes adultos com < 60 anos, sem evidência de doença cardíaca, pode-se iniciar o tratamento com 50 a 100 μg de levotiroxina (T4) por dia. No indivíduo idoso ou em pacientes com doença arterial coronariana diagnosticada, a dose inicial de levotiroxina é de 12,5 a 25 μg/dia. A dose deve ser ajustada em incrementos de 12,5 a 25 μg a cada 6 a 8 semanas, com base nos níveis de TSH, até a obtenção de níveis normais de TSH. A dose média de reposição é de 1,6 μg/kg/dia, mas a dose deve ser individualizada e guiada pela medida do TSH. No hipotireoidismo secundário, os níveis de TSH não podem ser usados e a terapia deve ser guiada pela medida de T4 livre. Nas mulheres com reposição de levotiroxina, deve-se determinar o nível de TSH tão logo a gravidez seja diagnosticada, visto que a dose de reposição aumenta em 30 a 50% durante a gestação. O hipotireoidismo materno, quando não reconhecido e não tratado, pode afetar adversamente o desenvolvimento neural do feto. O tratamento para o coma mixedematoso deve incluir levotiroxina (500 μg) na forma de injeção IV em bolus única, seguida de tratamento diário com levotiroxina (50 a 100 μg/dia), junto com hidrocortisona (50 mg a cada 6 h) para o comprometimento da reserva suprarrenal, suporte ventilatório, cobertores e tratamento dos fatores precipitantes.
Levotiroxina: A levotiroxina sódica está disponível em comprimidos e em cápsulas preenchidas com líquido para administração oral, e na forma de pó liofilizado para injeção. A Tabela 43-2 fornece uma lista de fármacos e outros fatores que podem influenciar as doses necessárias de levotiroxina. A absorção da levotiroxina ocorre no estômago e no intestino delgado e é incompleta (cerca de 80% da dose em comprimidos é absorvida). A absorção aumenta ligeiramente quando o hormônio é tomado com o estômago vazio e está associada a menor variabilidade do TSH quando ingerido regularmente dessa maneira. Os pacientes com problemas gastrintestinais que resultam em pouca absorção das formulações em comprimido podem obter uma melhor absorção com as cápsulas contendo líquido. A T4 sérica alcança o seu nível máximo 2 a 4 h após administração oral, porém as alterações são pouco perceptíveis com uma dose única ao dia devido à t1/2 plasmática de cerca de 7 dias. Tendo em vista essa t1/2 longa, a omissão de uma dose durante um dia tem apenas efeitos marginais sobre os níveis séricos de TSH ou de T4 livre; entretanto, para manter uma dosagem consistente, o paciente deve ser instruído a tomar uma dose dupla no dia seguinte. Para qualquer nível sérico determinado de TSH, a relação T4/ T3 sérica é ligeiramente mais alta em pacientes em uso de levotiroxina do que naqueles com função tireoidiana endógena, devido ao fato de que cerca de 20% da T3 circulante é normalmente suprida por secreção direta da tireoide. Normalmente, são realizados exames de sangue de acompanhamento dentro de cerca de 6 semanas após qualquer mudança das doses, devido à t1/2 plasmática de 1 semana da T4. Em situações nas quais os pacientes não podem tomar medicação oral ou existe algum problema na absorção intestinal, a levotiroxina pode ser administrada por via IV, uma vez ao dia, em uma dose de cerca de 80% da necessidade oral diária do paciente.
HIPOTIREOIDISMO SUBCLÍNICO: Por definição, refere-se à evidência bioquímica de deficiência dos hormônios tireoidianos em pacientes que não apresentam ou que apresentam poucas características clínicas aparentes de hipotireoidismo. Não existem recomendações universalmente aceitas para o manejo do hipotireoidismo subclínico; todavia, recomenda-se a levotiroxina se o paciente for uma mulher que deseja conceber ou estiver grávida, ou para os casos em que os níveis de TSH estão acima de 10 mUI/L. Se os níveis de TSH estiverem abaixo de 10 mUI/L, deve-se considerar o tratamento quando os pacientes apresentam sintomas sugestivos de hipotireoidismo, anticorpos contra TPO positivos ou qualquer evidência de doença cardíaca. É importante confirmar que qualquer elevação do TSH persistiu por um período de três meses antes de iniciar o tratamento. Desde que seja evitado um tratamento excessivo, não existe qualquer risco em corrigir um TSH ligeiramente aumentado. O tratamento deve ser administrado começando com uma pequena dose de levotiroxina (25 a 50 µg/dia), com o objetivo de normalizar o TSH. Se não for administrada levotiroxina, a função da tireoide deve ser avaliada anualmente.
 
OBS: Tireotoxicose é qualquer estado clínico resultante do excesso de hormônios da tireoide nos tecidos. Embora na maior parte das vezes seja causada por hiperfunção tireoidiana (hipertireoidismo), encontramos síndromes de tireotoxicose associadas à função normal ou diminuída da tireoide, como ocorre na tireotoxicose factícia (causada pelo uso abusivo de hormônio tireoidiano exógeno), nas tireoidites (em que a lesão tecidual libera os hormônios tireoidianos previamente estocados) e na produção ectópica de hormônios da tireoide. Hipertireoidismo é definido como hiperfunção da glândula tireoide, ou seja, um aumento na produção e liberação de hormônios tireoidianos (levotiroxina e triiodotironina). O hipertireoidismo leva à tireotoxicose.
TIREOTOXICOSE 
Etiologia: As causas do excesso de hormônio da tireoide incluem hipertireoidismo primário (doença de Graves, bócio multinodular [BMN] tóxico, adenoma tóxico e excesso de iodo); destruição da tireoide (tireoidite subaguda, tireoidite silenciosa, amiodarona e irradiação); fontes extratireoidianas de hormônio da tireoide (tireotoxicose factícia, struma ovarii, carcinoma folicular funcionante); e hipertireoidismo secundário (adenoma hipofisário secretor de TSH, síndrome de resistência ao hormônio da tireoide, tumores secretores de gonadotrofina coriônica humana [hCG] e tireotoxicose gestacional). A doença de Graves*, causada por anticorpos ativadores contra o receptor de TSH, é a causa mais comum de tireotoxicose, sendo responsável por 60 a 80% dos casos. Sua prevalência em mulheres é 10 vezes mais alta que em homens; o pico de ocorrência se dá entre 20 e 50 anos.
Características clínicas: Os sintomas consistem em nervosismo, irritabilidade, intolerância ao calor, sudorese excessiva, palpitações, fadiga e fraqueza, perda de peso com aumento do apetite, evacuações frequentes e oligomenorreia. Os pacientes mostram-se ansiosos, inquietos e nervosos. A pele é quente e úmida, e as unhas dos dedos das mãos podem desprender-se do leito ungueal (unhas de Plummer). Pode haver retração das pálpebras e retardo palpebral (lid lag). Os achados cardiovasculares consistem em taquicardia, hipertensão sistólica, sopro sistólico e fibrilação atrial (FA). Além disso, podem-se verificar tremor fino, hiperreflexia e fraqueza muscular proximal. A tireotoxicose de longa duração pode resultar em osteopenia. Em idosos, os sinais clássicos de tireotoxicose podem não estar aparentes, e as manifestações podem ser perda de peso e fadiga (“tireotoxicose apática”).
Na doença de Graves, em geral a tireoide exibe aumento difuso de 2 a 3 vezes o seu tamanho normal, podendo haver sopro ou frêmito. Além disso, podem ocorrer oftalmopatia infiltrativa (com graus variáveis de proptose, edema periorbital e oftalmoplegia) e dermopatia (mixedema pré-tibial); essas são manifestações extratireoidianas do processo autoimune. Na tireoidite subaguda, a tireoide mostra-se extremamente sensível e aumentada, com dor referida na mandíbula ou orelha, sendo algumas vezes acompanhada de febre e precedida de infecção das vias respiratórias superiores. Pode haver nódulos solitários ou múltiplos no adenoma tóxico ou no BMN tóxico.
A crise tireotóxica ou tempestade tireoidiana é rara, manifestando-se na forma de exacerbação potencialmente fatal do hipertireoidismo, podendo ser acompanhada de febre, delirium, convulsões, arritmias, coma, vômitos, diarreiae icterícia.
Diagnóstico: Na doença de Graves, o nível de TSH está suprimido, e os níveis dos hormônios tireoidianos totais e livres mostram-se aumentados. Em 2 a 5% dos pacientes (e ainda mais nas áreas com ingestão limítrofe de iodo), apenas a T3 está aumentada (toxicose por T3). O estado inverso da toxicose por T4, com níveis elevados de T4 total e T4 livre e níveis normais de T3, é observado em certas ocasiões, quando o hipertireoidismo é induzido por excesso de iodo, proporcionando um substrato excedente para a síntese dos hormônios tireoidianos. A dosagem dos anticorpos contra a TPO ou TRAb pode ser útil se o diagnóstico não estiver clinicamente definido, porém não é necessária como rotina. As anormalidades associadas que podem causar confusão diagnóstica na tireotoxicose incluem uma elevação da bilirrubina, das enzimas hepáticas e da ferritina. Anemia microcítica e trombocitopenia também podem ocorrer.
O TSH sérico constitui um marcador sensível da tireotoxicose causada por doença de Graves, nódulos tireoidianos autônomos, tireoidite e tratamento com levotiroxina exógena. As anormalidades laboratoriais associadas incluem elevação da bilirrubina, das enzimas hepáticas e da ferritina. Pode ser necessário recorrer à captação tireoidiana de iodo radioativo para diferenciar as várias etiologias: captação elevada na doença de Graves e na doença nodular versus baixa captação na destruição da tireoide, excesso de iodo e fontes extratireoidianas de hormônio da tireoide. (Nota: o iodo radioativo é o nuclídeo necessário para a medida quantitativa da captação tireoidiana, enquanto o tecnécio é suficiente para o exame de imagem.) A VHS apresenta-se elevada na tireoidite subaguda.
TRATAMENTO – TIREOTOXICOSE: A doença de Graves pode ser tratada com agentes antitireoidianos ou iodo radioativo; a tireoidectomia subtotal raras vezes é indicada. 
Os principais antitireoidianos são o metimazol ou carbimazol (10 a 20 mg 2 a 3×/dia no início, com titulação para 2,5 a 10 mg/dia) e propiltiouracila (100 a 200 mg a cada 8 h inicialmente, com titulação para 50 mg 1 ou 2x/dia). O metimazol é preferido na maioria dos pacientes por causa da maior facilidade de administração. As provas de função tireoidiana devem ser avaliadas 3 a 4 semanas após o início do tratamento, com ajustes para manter níveis normais de T4 livre. Como a recuperação do TSH demora após a supressão, os níveis séricos de TSH não devem ser usados para ajuste de dose nos primeiros meses. Os efeitos colaterais comuns consistem em exantema (rash), urticária, febre e artralgia (1 a 5% dos pacientes). Os efeitos colaterais incomuns, porém importantes, são hepatite, síndrome semelhante ao LES e raramente agranulocitose (< 1%). Todos os pacientes devem receber instruções por escrito sobre os sintomas de possível agranulocitose (faringite, febre e úlceras da boca) e a necessidade de interromper o tratamento enquanto se aguarda o resultado do hemograma para confirmar a ausência de agranulocitose. O propranolol (20 a 40 mg a cada 6 h) ou os betabloqueadores de ação mais longa, como o atenolol (50 mg/dia), podem ser úteis no início do tratamento para controlar os sintomas adrenérgicos até que se alcance o eutireoidismo. Deve-se considerar a anticoagulação com varfarina em pacientes com FA. O iodo radioativo também pode ser usado como tratamento inicial ou em pacientes que não apresentam remissão depois de uma prova terapêutica de 1 a 2 anos com agentes antitireoidianos. 
O tratamento precedente com antitireoidianos deve ser considerado em pacientes idosos e naqueles com problemas cardíacos, devendo-se interromper sua administração 3 a 5 dias antes da administração de iodo radioativo. O tratamento com iodo radioativo é contraindicado durante a gravidez; nesse caso, os sintomas devem ser controlados com a menor dose efetiva de propiltiouracila (PTU). (O metimazol não é recomendado na gestação devido a relatos de agenesia cutânea fetal.) O ressecamento da córnea pode ser aliviado com lágrimas artificiais e manutenção das pálpebras fechadas durante o sono. A exoftalmia progressiva com quemose, oftalmoplegia ou perda da visão é tratada com altas doses de prednisona (40 a 80 mg/dia) e encaminhamento a um oftalmologista; a descompressão orbital pode ser necessária.
Na tempestade tireoidiana, devem-se administrar grandes doses de PTU (dose de ataque de 600 mg) VO, por sonda nasogástrica ou por via retal, seguidas, em 1 h, de 5 gotas de solução saturada de iodeto de potássio (SSKI) a cada 6 h. Deve-se continuar o PTU (200 a 300 mg a cada 6 h) junto com propranolol (40 a 60 mg VO a cada 4 h ou 2 mg IV a cada 4 h) e dexametasona (2 mg a cada 6 h). Qualquer causa precipitante subjacente deve ser identificada e tratada.
O iodo radioativo constitui o tratamento de escolha para os nódulos tóxicos. A tireoidite subaguda em sua fase tireotóxica deve ser tratada com AINEs e betabloqueio para controlar os sintomas, com a monitoração dos níveis de TSH e T4 livre a cada 4 semanas. Os fármacos antitireoidianos não são efetivos na tireoidite. A tireoidite silenciosa (ou tireoidite pós-parto, quando ocorre 3 a 6 meses após o parto) deve ser tratada com betabloqueio durante a fase tireotóxica e com levotiroxina na fase hipotireoidiana, suspendendo o tratamento depois de 6 a 9 meses para avaliar a recuperação.
Patogênese da doença Graves: À semelhança do hipotireoidismo autoimune, uma combinação de fatores ambientais e genéticos, incluindo polimorfismos em HLA-DR, genes imunorreguladores CTLA-4, CD25, PTPN22, FCRL3 e CD226, bem como o TSH-R, contribui para a suscetibilidade à doença de Graves. A concordância para a doença de Graves em gêmeos monozigotos é de 20 a 30% em comparação com menos de 5% em gêmeos dizigotos. A evidência indireta sugere que o estresse é um importante fator ambiental, funcionando presumivelmente por meio de efeitos neuroendócrinos sobre o sistema imune. O fumo é um fator de risco menos significativo para a doença de Graves e um fator de risco proeminente para o surgimento da oftalmopatia. Os aumentos súbitos na ingestão de iodo podem desencadear a doença de Graves, e observa-se um aumento de três vezes na ocorrência dessa doença no período pós-parto. A doença de Graves pode ocorrer durante a fase de reconstituição imune após terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) ou tratamento com alentuzumabe.
O hipertireoidismo da doença de Graves é causado pelas TSI sintetizadas na tireoide, assim como na medula óssea e nos linfonodos. Esses anticorpos podem ser detectados pelos bioensaios ou utilizando os ensaios de TBII mais amplamente disponíveis. A presença de TBII em um paciente com tireotoxicose implica a existência de TSI, sendo tais ensaios úteis para monitorar as pacientes grávidas com doença de Graves, nas quais os altos níveis de TSI podem atravessar a placenta e causar tireotoxicose neonatal. Outras respostas autoimunes da tireoide, semelhantes às observadas no hipotireoidismo autoimune (ver anteriormente), ocorrem concomitantemente nos pacientes com doença de Graves. Em particular, os anticorpos contra TPO ocorrem em até 80% dos casos e funcionam como um marcador prontamente mensurável de autoimunidade. Levando em conta que a tireoidite coexistente também pode afetar a função tireoidiana, não existe nenhuma correlação direta entre o nível de TSI e os níveis de hormônios tireoidianos na doença de Graves. Em longo prazo, o hipotireoidismo autoimune espontâneo pode manifestar-se em até 15% dos pacientes com doença de Graves.
As citocinas parecem desempenhar um papel proeminente na oftalmopatia associada à tireoide. Existe infiltração dos músculos extraoculares pelas células T ativadas; a liberação de citocinas, como IFN-γ, TNF e IL-1, resulta em ativação dos fibroblastos e maior síntese dos glicosaminoglicanos que aprisionam a água, resultando, dessa forma, na tumefação muscular característica. Nas fases subsequentes da doença, observa-se fibrose irreversível dos músculos. Os fibroblastos orbitários podem ser particularmente sensíveis às citocinas,o que talvez explique a localização anatômica da resposta imune. Embora a patogênese da oftalmopatia associada à tireoide continue sendo obscura, há evidências crescentes de que o TSH-R pode ser um autoantígeno compartilhado que se expressa na órbita; isso explicaria a íntima associação com a doença tireoidiana autoimune. A maior quantidade de gordura constitui uma causa adicional de expansão do tecido retrobulbar. O aumento da pressão intraorbitária pode resultar em proptose, diplopia e neuropatia óptica.
Manifestações clínicas: Os sinais e sintomas incluem características comuns a qualquer causa de tireotoxicose, assim como aqueles específicos da doença de Graves. A manifestação clínica depende da gravidade da tireotoxicose, duração da doença, suscetibilidade individual ao excesso de hormônio tireoidiano e idade do paciente. Nos idosos, as características de tireotoxicose podem ser sutis ou mascaradas, podendo os pacientes apresentarem-se principalmente com fadiga e perda de peso, condição conhecida como tireotoxicose apática.
3. Relacionar os sinais e sintomas do caso acima com um distúrbio fisiopatológico da glândula tireóide (tireotoxicose), culminando com a consunção*. 
*Princípio da consunção, conhecido também como Princípio da Absorção, é um princípio aplicável nos casos em que há uma sucessão de condutas com existência de um nexo de dependência.
Sinais e sintomas do caso: Perda de peso progressiva com aumento do apetite no início e após associada a fadiga. Ansiedade, insônia e diminuição do volume menstrual. Palpitações, hipertensão, taquicardica, bulhas hiperfonéticas, pico febril, discreto edema de MMIIs, hiperreflexia tendinosa generalizada. ECG: taquicardia sinusal.
A tireotoxicose pode acarretar perda de peso inexplicável, não obstante o maior apetite, em função da maior taxa metabólica. Porém, ocorre aumento de peso em 5% dos pacientes por causa da maior ingestão de alimentos. Outras características proeminentes incluem hiperatividade, nervosismo e irritabilidade, os quais acabam resultando em certa sensação de fatigabilidade fácil em alguns pacientes. A insônia e a concentração prejudicada são comuns; a tireotoxicose apática pode ser confundida com uma depressão no idoso. O tremor fino é um achado frequente, que pode ser evidenciado mais facilmente pedindo-se que o paciente realize a extensão de seus dedos enquanto a sensação transmitida pelas pontas digitais é percebida com a palma. As manifestações neurológicas comuns consistem em hiper-reflexia, perda muscular e miopatia proximal sem fasciculações. 
A manifestação cardiovascular mais comum é a taquicardia sinusal, associada muitas vezes a palpitações, causadas ocasionalmente pela TSV. O alto débito cardíaco produz pulso intenso, pressão de pulso divergente e sopro sistólico aórtico que pode resultar em agravamento da angina ou da insuficiência cardíaca no idoso ou naqueles com cardiopatia preexistente. A FA é mais comum nos pacientes com > 50 anos de idade. O tratamento do estado tireotóxico isolado converte a FA em ritmo sinusal normal em cerca de 50% dos pacientes, sugerindo a existência de um problema cardíaco subjacente nos casos restantes.
As manifestações cardiovasculares incluem hipertensão sistólica, pressão de pulso alargada (maior diferença entre PA sistólica e diastólica – PA divergente) e taquicardia sinusal. Esta hipertensão com PA divergente pode ser explicada pelo aumento dos receptores beta-adrenérgicos: no coração eles determinam efeito cronotrópico e inotrópico positivo (aumentando a PA sistólica) e na periferia, a ação predominante nos receptores beta-2, que fazem vasodilatação, determinado uma redução da resistência vascular periférica (diminuindo a PA diastólica). À ausculta, encontramos uma B1 hiperfonética, um sopro sistólico inocente e eventualmente uma terceira bulha “fisiológica”.
A T3 regula a expressão dos genes miocárdicos, principalmente por meio do TRα1, que é expresso em níveis mais elevados do que o TRβ nos cardiomiócitos. A T3 diminui o tempo de relaxamento diastólico (efeito lusitrópico) ao induzir a expressão da ATPase SERCA2 do retículo sarcoplasmático e diminuir o fosfolambano, um inibidor de SERCA2. A T3 aumenta a força de contração miocárdica (efeito inotrópico), em parte pela indução da expressão do canal de rianodina, o canal de cálcio do retículo sarcoplasmático. A T3 induz a codificação gênica da isoforma α da MHC (MHCα) e diminui a expressão do gene da MHCβ. Como a MHCα confere maior atividade de ATPase à holoenzima da miosina, trata-se de um mecanismo pelo qual a T3 aumenta a velocidade de contração. O efeito cronotrópico da T3 é mediado por aumentos da corrente iônica If do marca-passo no nó sinoatrial. Várias proteínas que compõem o canal de If são induzidas pela T3, incluindo HCN2 e HCN4. A T3 também parece exercer um efeito vasodilatador não genômico direto sobre o músculo liso vascular, o que pode contribuir para a diminuição da resistência vascular sistêmica e o aumento do débito cardíaco do hipertireoidismo.
Febre???? termogênese induzida por T3??? Qualquer que seja o mecanismo envolvido, a termogênese é altamente sensível ao hormônio tireoidiano dentro da faixa fisiológica. Pequenas mudanças nas doses de reposição de levotiroxina podem alterar significativamente o gasto energético em repouso no paciente com hipotireoidismo.
4. Descrever quais os exames complementares (laboratoriais e de imagem) podem ser solicitados pelo médico, para diagnóstico da síndrome tireoidiana apresentada pela paciente e os resultados esperados do mesmo, no caso apresentado. 
Função Tireoidiana no hipertireoidismo: 
Forma clássica: TSH suprimido ou menor do que 0,1 mUI/L (normal: 0,55,0 mUI/L), associado à elevação do T3 (normal: 70-190 ng/dl), T4 (normal: 5-12 µg/ml), T4 livre (normal: 0,9 a 2,0 ng/dl) e T3 livre (normal: 0,20,52 ng/dl). Nas fases iniciais pode encontrar apenas um TSH suprimido, o que define o hipertireoidismo subclínico. 
O diagnóstico de hipertireoidismo requer a demonstração de um TSH suprimido com T4 livre aumentado. Em casos nos quais a dosagem do T4 livre não confirmar a suspeita clínica, devemos solicitar a dosagem do T3 total ou do T3 livre, que se encontram elevados em todos os casos de hipertireoidismo (lembrar que a desiodase tipo 1 encontra-se estimulada nos quadros de hipertireoidismo). 
Eventualmente (em 5% dos casos) a doença de Graves pode manifestar-se apenas com elevação do T3, caracterizando a T3-toxicose (TSH suprimido, T4 normal e T3 elevado). Estes pacientes geralmente possuem um estímulo importante sobre o receptor de TSH, que resulta em uma maior produção de triiodotironina pela glândula, além do fato de a desiodase tipo 1 encontrar-se estimulada no hipertireoidismo, aumentando a conversão periférica de T4 em T3. A T3-toxicose é mais comumente observada nas fases iniciais da doença de Graves e em recidivas após tratamento. Assim, diante de um paciente com TSH suprimido e T4L normal, sempre devemos solicitar a dosagem do T3. Por outro lado, em casos de pacientes que possuam outras doenças graves concomitantes, pode haver prejuízo na conversão periférica de T4 em T3, levando a valores normais de T3L, mas não de T4L, que se encontram elevados (T4 tireotoxicose). 
Torna-se muitas vezes difícil o diagnóstico de hipertireoidismo em doenças sistêmicas, como hepatopatias crônicas, estados infecciosos arrastados, etc. Nessas situações, ocorre normalmente uma diminuição da conversão periférica de T4 em T3 com a tiroxina eventualmente baixa (nas doenças mais graves) e, em alguns casos, até o próprio TSH encontra-se diminuído. Muitas vezes a dosagem do T3 reverso elevado (a mesma enzima que degrada o T3 reverso atua na conversão periférica de T4 em T3) nos auxilia a identificar esta condição. Nesses pacientes, é melhor solicitarmos a pesquisa de TRAb para o diagnóstico de doença de Graves. Eventualmente, a doença de Graves pode se manifestar com nódulos, impondo-se o diagnóstico diferencial com o bócio multinodular tóxico. Nesses casos, a dosagemdo TRAb também pode ser de grande ajuda, mostrando-se positivo nos casos de doença de Graves.
Achados laboratoriais no hipertireoidismo e no seu tratamento.
Alterações Hematológicas e Bioquímicas: Alguns achados laboratoriais interessantes consistem em leucopenia (comum), hipercalciúria e hipercalcemia (ocasionais) e hiperbilirrubinemia (casos mais graves), além de aumento das transaminases, FA e GGT, demonstrando comprometimento hepático. Uma leve anemia normocrômica normocítica pode ocorrer, pois apesar de haver aumento da massa de células vermelhas, também há um aumento do volume plasmático; em raros casos a anemia é hipo/ micro. Sempre devemos solicitar o hepatograma em pacientes portadores de hipertireoidismo antes de iniciarmos o tratamento com as drogas antitireoidianas, uma vez que essas medicações possuem potencial hepatotóxico. Se não dosarmos antes do início do tratamento, pode ficar difícil diferenciar entre manifestação natural da doença e reação medicamentosa. O mesmo vale para o hemograma, em relação à leucopenia.
Obs: a tireotoxicose pode promover aumento do turnover ósseo (osteopatia por desmineralização), o que se acompanha de hipercalcemia em 20% dos casos. No entanto, mais raramente pode ocorrer hipocalcemia grave (com tetania). A explicação é a seguinte: a tireotoxicose estimula a excreção renal de magnésio. Se o paciente chegar a desenvolver hipomagnesemia, a queda do magnésio sérico pode induzir um quadro de hipoparatireoidismo.
Anticorpos Antitireoidianos: O anticorpo anti-TPO (tireoperoxidase) está em títulos elevados em 80% dos casos. Tal anticorpo é apenas um marcador de doença tireoidiana autoimune e, na verdade, é mais típico da tireoidite de Hashimoto. O anticorpo característico da doença de Graves é o antirreceptor do TSH (TRAb). A pesquisa dessa imunoglobulina não é necessária na maioria dos casos, uma vez que o diagnóstico de doença de Graves baseia-se em achados clínicos acompanhados de dosagem hormonal. 
No entanto, existem algumas situações clínicas em que a pesquisa do TRAb torna-se necessária. Vamos descrevê-las abaixo:
- No diagnóstico da doença de Graves em indivíduos eutireóideos; 
- No diagnóstico de casos de hipertireoidismo apatético; 
- Para avaliar risco de recidiva após tratamento com antitireoidianos; 
- No diagnóstico de doença de Graves em alguns pacientes com poucas manifestações clínicas e que apresentem doença sistêmica; 
- No diagnóstico do paciente eutireoidiano com exoftalmia, principalmente se unilateral; 
- Em gestantes eutireoidianas com passado de doença de Graves submetidas a radioiodo ou tireoidectomia ou com doença de Graves presente, para avaliar a predileção de tireotoxicose neonatal (decorrente da passagem transplacentária de TRAb); níveis maternos elevados do anticorpo durante o primeiro trimestre da gestação indicam um risco aumentado de hipertireoidismo fetal, enquanto níveis aumentados no terceiro trimestre associam-se ao risco de hipotireoidismo neonatal;
- No diagnóstico diferencial da tireotoxicose gestacional. 
Obs.: A deficiência de iodo pode interromper o hipertireoidismo mesmo na presença do TRAb.
Captação do Iodo Radioativo nas 24 Horas (radioidodine uptake – RAIu): Este método tem como base a captação do iodo radioativo e outros isótopos pelas células foliculares. Os isótopos mais empregados são: 131I e o 123I. O princípio do exame consiste em identificar uma captação excessiva destas substâncias por um tecido tireoidiano hiperfuncionante.
A indicação principal da RAIU na doença de Graves tem como objetivo a diferenciação desta condição com a tireotoxicose das tireoidites subagudas, que apresentam uma captação de iodo radioativo baixa a desprezível. 
No caso da diferenciação entre Hashitoxicose (estado de exacerbação da tireoidite de Hashimoto, que cursa com tireotoxicose por destruição da glândula, mas não com hipertireoidismo) e doença de Graves, a RAIU também pode ser útil. 
A captação elevada e difusa que ocorre em indivíduos com Graves praticamente sela o diagnóstico em casos duvidosos.
Nódulo Tireoidiano na Doença de Graves: Eventualmente podemos encontrar no exame clínico de um paciente com doença de Graves um nódulo. Vem a primeira pergunta: ele está associado a esta desordem? A resposta é não. Nestes casos, devemos nos comportar diante de um quadro de nódulo solitário de tireoide a esclarecer; sendo assim, duas doenças encontram- -se presentes. Um nódulo que na cintigrafia não evidencia captação, isto é, um nódulo frio, merece uma punção aspirativa com agulha fina para o diagnóstico (até 20% deles são malignos). Este procedimento é simples e possui uma elevada acurácia diagnóstica. Além disso, acredita-se que uma neoplasia maligna de tireoide em um paciente com doença de Graves tenha um comportamento mais agressivo, devido a estímulo do TRAb para o crescimento de metástases, justificando mais do que nunca a punção. De forma inversa, se o nódulo se mostrar “quente” à cintigrafia, não está indicada a punção, pois a chance de ser um câncer está em torno de 1% dos casos, não se justificando a punção. Além disso, a punção de nódulos quentes sempre encerra um elevado risco de sangramento, devido à sua hipervascularização.
5. Elaborar outros diagnósticos diferenciais possíveis das síndromes consumptivas relacionadas com o sistema endócrino. 
As manifestações clínicas da tireotoxicose podem simular certos aspectos de outros distúrbios, incluindo ataques de pânico, mania, feocromocitoma e perda de peso associada à neoplasia maligna. O diagnóstico de tireotoxicose pode ser facilmente excluído se os níveis de TSH e de T4 e T3 livres estiverem normais. Um TSH normal exclui também a doença de Graves como causa do bócio difuso.
Hipertireoidismo primário (Doença de Graves (90%casos), BMN difuso, Adenoma tóxico)
Tireotoxicose sem hipertireoidismo (Tireoidite subaguda, Tireoidite silenciosa)
Hipertireoidismo secundário (Adenoma hipofisário TSH, Tireotoxicose gestacional)
Diabetes mellitus (Resistência insulina)
Envelhecimento
Feocromocitoma
Feocromocitoma (Descarga adrenérgica) 
Tumor ovariano (paraneoplásico)
6. Descrever o tratamento indicado, especificando os mecanismos de ação dos medicamentos utilizados e discutir a indicação de outras modalidades terapêuticas para a paciente (clínicas e cirúrgicas). 
TRATAMENTO - DOENÇA DE GRAVES: O hipertireoidismo da doença de Graves é tratado pela redução da síntese dos hormônios tireoidianos, utilizando drogas antitireoidianas ou reduzindo a quantidade de tecido tireoidiano pelo tratamento com iodo radioativo (131I) ou pela tireoidectomia. 
As principais drogas antitireoidianas são as tionamidas, como a propiltiouracila, o carbimazol (não disponível nos Estados Unidos) e o seu metabólito ativo, o metimazol. Todos inibem a função da TPO, reduzindo a oxidação e organificação do iodo. Esses fármacos reduzem também os níveis de anticorpos antitireoidianos por mecanismos ainda não devidamente esclarecidos e parece também que melhoram as taxas de remissão. A propiltiouracila inibe a desiodinação da T4 em T3. Todavia, esse efeito tem pouco benefício, exceto na tireotoxicose mais grave, e é compensado pela meia-vida muito mais curta desse fármaco (90 minutos) em comparação com metimazol (6 horas). Devido à hepatotoxicidade da propiltiouracila, a U.S. FDA limitou as indicações de seu uso para o primeiro trimestre de gravidez, o tratamento da tempestade tireoidiana e pacientes com reações adversas menores ao metimazol. Se a propiltiouracila for usada, recomenda-se a monitoração das provas de função hepática.
Propiltiouracil (Propiltiouracil®, comp. 100 mg): 
Dose de ataque (4-8 semanas): 300-600 mg/ dia, em 3 tomadas; 
Manutenção: 100-400 mg/dia, em 2 tomadas; 
possui meia-vida de cerca de 1,5h. 
Mecanismo de ação: 
- Inibe a Peroxidase Tireoidiana (TPO) e, portanto, as etapas de oxidação e organificação do iodo; 
- Inibe, em doses altas (> 600 mg/dia), a conversão periférica de T4 em T3, o que contribui para a redução de 20 a 30% nos valores de T3; 
- Possível efeitoimunossupressor reduzindo os níveis de anticorpos. Este efeito parece ocorrer dentro da tireoide, onde o fármaco é acumulado. Sua ação nas células tireoidianas parece reduzir a expressão de antígenos e a liberação de mediadores inflamatórios pelas células foliculares. Pode ainda reduzir a formação de radicais livres de oxigênio. 
Metimazol (Tapazol®, comp. de 5 e 10 mg): 
Dose de ataque (4-8 semanas): 40 mg/dia, em 1-2 tomadas; 
Manutenção: 5-20 mg/dia, em 1 tomada. 
Possui meia-vida em torno de 6h, e uma única dose pode exercer efeitos antitireoidianos por mais de 24h, o que permite o seu uso em dose única diária nos casos leves a moderados de hipertireoidismo. 
Foi demonstrado que induz a expressão do ligante do receptor Fas, uma via que promove a apoptose dos linfócitos infiltrantes da tireoide. 
Mecanismo de ação: - Semelhantes ao do PTU, exceto pela não inibição da conversão periférica de T4 em T3. A equivalência aproximada entre as tionamidas é de 100 mg de PTU: 10 mg de metimazol. Doses maiores das tionamidas podem ser necessárias em casos graves de hipertireoidismo devido à sua rápida degradação dentro da tireoide ou fora dela.
OBS: O metimazol é a droga antitireoidiana de escolha no tratamento do hipertireoidismo. O propiltiouracil só deve ser a primeira escolha nas seguintes situações: gestantes no primeiro trimestre, crise tireotóxica e nos pacientes com contraindicação ao metimazol e outros métodos terapêuticos.
Há vários esquemas terapêuticos com esses fármacos. A dose inicial do carbimazol ou metimazol é habitualmente de 10 a 20 mg a cada 8 ou 12 horas, mas uma dose única diária é possível depois que o eutireoidismo é restaurado. A propiltiouracila é administrada na dose de 100 a 200 mg a cada 6 a 8 horas, e em geral são fornecidas doses fracionadas ao longo de todo o ciclo. Doses mais baixas de cada fármaco podem ser suficientes nas áreas com baixa ingestão de iodo. A dose inicial das drogas antitireoidianas pode ser reduzida gradualmente (esquema de titulação) à medida que melhora a tireotoxicose. Como alternativa, doses altas podem ser administradas em combinação com a suplementação por levotiroxina (esquema de bloqueio-reposição) para evitar o hipotireoidismo fármaco-induzido. O esquema de titulação costuma ser preferido para minimizar a dose da droga antitireoidiana e proporcionar um indicador da resposta ao tratamento.
As provas de função tireoidiana e as manifestações clínicas devem ser revistas 4 a 6 semanas após o início do tratamento, e a dose deve ser titulada com base nos níveis de T4 livre. A maioria dos pacientes não consegue alcançar o eutireoidismo até 6 a 8 semanas após o início do tratamento. Com frequência, os níveis de TSH continuam suprimidos por vários meses e, por isso, não proporcionam um indicador sensível da resposta ao tratamento. As doses de manutenção diárias habituais das drogas antitireoidianas, no esquema com titulação, consistem em 2,5 a 10 mg de carbimazol ou metimazol, e de 50 a 100 mg de propiltiouracila. No esquema de bloqueio-reposição, a dose inicial do fármaco antitireoidiano é mantida constante, e a dose de levotiroxina é ajustada para manter níveis normais de T4 livre. Quando a supressão do TSH for revertida, os níveis desse hormônio poderão ser usados para monitorar a terapia.
As taxas máximas de remissão (de até 30 a 60% em algumas populações) são conseguidas após 12 a 18 meses para o esquema de titulação e após 6 meses para o esquema com bloqueio-reposição. Por motivos desconhecidos, as taxas de remissão parecem variar nas diferentes regiões geográficas. Os pacientes mais jovens, homens, fumantes e pacientes com hipertireoidismo grave e bócios volumosos têm mais tendência a sofrer recidiva quando o tratamento é interrompido; todavia, é difícil prever os resultados. Todos os pacientes devem ser acompanhados atentamente para uma possível recidiva durante o primeiro ano após o tratamento e pelo menos a cada ano daí em diante.
Os efeitos colaterais menores comuns das drogas antitireoidianas consistem em exantema, urticária, febre e artralgia (1 a 5% dos pacientes). Esses efeitos colaterais podem desaparecer espontaneamente ou após a sua substituição por uma droga antitireoidiana alternativa. Os efeitos colaterais raros, porém graves, incluem hepatite (propiltiouracila; evitar o seu uso em crianças) e colestase (metimazol e carbimazol), síndrome semelhante ao LES e, ainda mais importante, agranulocitose (< 1%). É essencial que as drogas antitireoidianas sejam suspensas e não sejam reiniciadas se o paciente desenvolver efeitos colaterais significativos. Devem ser fornecidas instruções por escrito acerca dos sintomas de uma possível agranulocitose (p. ex., dor de garganta, febre, úlceras na mucosa oral) e a necessidade de interromper o tratamento enquanto são aguardados os resultados de um hemograma completo a fim de confirmar a ausência de agranulocitose. Não há utilidade em monitorar o hemograma prospectivamente, pois o início da agranulocitose é idiossincrásico e abrupto.
O propranolol (20 a 40 mg a cada 6 horas) ou os bloqueadores dos receptores β1 seletivos de ação mais longa, como o atenolol, podem ser úteis para controlar os sintomas adrenérgicos, particularmente nos estágios iniciais, antes de serem observados os efeitos das drogas antitireoidianas. Os betabloqueadores também são úteis em pacientes com paralisia periódica tireotóxica, enquanto se aguarda a correção da tireotoxicose. Em consulta com um cardiologista, deve-se considerar a anticoagulação com varfarina em todos os pacientes com FA que frequentemente revertem de modo espontâneo para o ritmo sinusal com o controle do hipertireoidismo. É necessária uma redução da dose de varfarina quando o paciente apresenta tireotoxicose. Se for utilizada digoxina, com frequência serão necessárias doses maiores no estado tireotóxico.
O iodo radioativo causa progressiva destruição das células tireoidianas, podendo ser usado como tratamento inicial ou para as recidivas após um período com drogas antitireoidianas. Existe um pequeno risco de crise tireotóxica
após a administração de iodo radioativo, que pode ser minimizado pelo tratamento prévio com drogas antitireoidianas por pelo menos um mês antes do tratamento. O tratamento prévio com drogas antitireoidianas deve ser considerado para todos os pacientes idosos ou para aqueles com problemas cardíacos, a fim de depletar as reservas de hormônios tireoidianos antes da administração do iodo radioativo. O carbimazol ou o metimazol devem ser suspensos 3 a 5 dias antes da administração de iodo radioativo para obter uma captação ótima de iodo. A propiltiouracila parece exercer um efeito radioprotetor prolongado e deve ser interrompida por um maior período de tempo antes da administração de iodo radioativo, ou será necessária uma dose mais alta.
São necessárias algumas precauções de segurança para a irradiação nos primeiros dias após o tratamento com iodo radioativo, porém as diretrizes exatas variam conforme os protocolos locais. Em geral, os pacientes precisam evitar um contato íntimo e prolongado com crianças e mulheres grávidas durante 5 a 7 dias devido à possível transmissão do isótopo residual e exposição à radiação que emana da glândula. Raramente pode haver dor leve provocada por tireoidite actínica 1 a 2 semanas após o tratamento. O hipertireoidismo pode persistir por 2 a 3 meses antes de ser observado o efeito pleno do iodo radioativo. Por esse motivo, os bloqueadores β-adrenérgicos ou drogas antitireoidianas podem ser usados para controlar os sintomas durante esse período. O hipertireoidismo persistente pode ser tratado com uma segunda dose de iodo radioativo, em geral seis meses após a primeira dose. O risco de hipotireoidismo após a administração de iodo radioativo depende da dose, porém é de pelo menos 10 a 20% no primeiro ano e de 5% por ano daí em diante. Os pacientes devem ser informados dessa possibilidade antes do tratamento e necessitam de acompanhamento rigoroso durante o primeiro ano, seguido de provas de função tireoidiana