RESUMO QF

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RESUMO: QUÍMICA FARMACÊUTICA
CONCEITO: Ciência que procura descobrir e desenvolver novos químicos que possam ser úteis como medicamentos. Importante ter conhecimento em química orgânica e farmacologia. 
Como podem ser classificados os fármacos? Os fármacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura química, a ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos.
Quais as Fontes de Fármacos? Essencialmente há três tipos de fontes: 
1. Naturais: 
Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio, sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto. 
Orgânicas:
a)Animais: hormônios como a insulina, óleos de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissíntese de esteroides, corticoides, hormônios sexuais. 
b) Vegetais:Alcaloides, glicosídico cardiotónicos, algumas drogas anticancerígenos, taxol. 
2) Via sintética: Fornece análogos sintéticos, cuja produção não depende de fornecimento botânico. Hoje predominam os fármacos de origem sintética, 75% dos fármacos são de origem sintética. 
3) Origem intermediária: Produto de fermentação: vitaminas, antibióticos, aminoácidos e resultantes de engenharia genética: insulina recombinante. 
Quais são os alvos no desenvolvimento de um novo fármaco? Uma enzima, um receptor ou ácido nucleico.
O que são enzimas caspases? Estas enzimas tornaram-se alvos de novos medicamentos, pois são responsáveis por REGULAÇÃO E REPARAÇÃO DO CICLO CELULAR. Tem papel importante na inflamação e morte celular. São sintetizadas em forma inativa denominada procaspases. Atuam de forma irreversível. 
O que são fármacos estruturalmente específicos? 
Essa classe compreende a maioria dos fármacos, e seu efeito biológico teve-se à interação específica com determinada biomacromolécula chamada receptor ou biorreceptor. O reconhecimento molecular dos fármacos pelo receptor é dependente da estrutura do fármaco, incluindo o arranjo especial dos seus grupamentos funcionais, que devem ser complementar ao sítio de ligação localizada na macromolécula (sitio receptor). Com o modelo chave-fechadura podemos comparar a biomacromolécula com a fechadura, o sítio receptor como sendo o buraco da fechadura, e as diferentes chaves, como ligantes do sítio receptor, região da macromolécula que vai interagir diretamente com a macromolécula. Neste caso abrir a porta, representaria as respostas biológicas em função desta interação.
O que são fármacos estruturalmente inespecíficos? Dependem exclusivamente de suas características físico-químicas para exercerem suas ações (efeito biológico). Ex: anti-ácidos, anti-parasitários e anestésicos gerais.
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Como determinar a estrutura molecular? RMN, IV, EM e cristalografia por raio X. 
O que é a REA? Relação estrutura atividade. A estrutura da molécula ligando ao receptor e atividade que irá promover. Importante saber que grupos funcionais são importantes e que irão se ligar ao receptor. A interação fármaco receptor depende dos ligantes químicos envolvidos. Os grupos funcionais da molécula irão interagir com os recepetores (biomacromolélucas) e estas interações estarão relacionadas com a atividade. As propriedades biológicas de um fármaco são determinadas por sua estrutura química. Assim mudanças estruturais causam alterações físico, químicas e biológicas. 
Diferenças de lipossolubilidade DIGOXINA x DIGITOXINA (7 dias para ser eliminada). A digoxina tem 6OH e a digitoxina tem 5OH. Essa diferença de uma hidroxila faz com que a digoxina tenha maior polaridade sendo eliminada mais rapidamente do organismo. Logo o tempo de meia vida da digitoxina será de 144h e da digoxina será de 38h. A planta Digitalis purpurea é fonte de digitoxina e a planta Digitalis lanata é fonte de digoxina. 
Classificação dos fármacos por estrutura química. Os fármacos são agrupados em função da estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das suas classificações químicas (p.ex. esteroides, penicilinas e peptídeos). Mas, na química farmacêutica esta classificação apresenta desvantagens, pois frequentemente os membros de um mesmo grupo exibem tipos diferentes atividade farmacológica. Por exemplo, os esteroides possuem atividades que são muito diferentes: a testosterona é um hormônio sexual, a espironolactona, é um diurético e o ácido fusídico é um agente bactericida.
Quais são as Características da interação fármaco-receptor? Depende de forças químicas que se estabelecem entre as moléculas do fármaco e a biofase. A intensidade das forças químicas que se ligam o fármaco ao receptor é proporcional à intensidade da resposta farmacológica. A polaridade de grupos substituintes ou funções químicas desempenham papel preponderante nesta interação, pode ser medida experimentalmente e expressa através de parâmetros físico-químicos específicos.
Com que esta relacionado a atividade de um fármaco? A atividade dos fármacos está relacionada com os mecanismos de absorção, distribuição e atividade intrínseca. Para que os fármacos atuem é necessário que se dissolvam, atravessando a membrana biológica e alcancem os seus sítios de ação. Os fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em solução. A forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por difusão através das membranas, e depende do seu coeficiente de partição. A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do meio. 
O que é um Protótipo?
O composto protótipo é o primeiro derivado puro, identificado em uma série congênere de novas substancias, bioensaiadas em modelos animais padronizados relacionados a patologia a ser tratada. Ponto de partida onde ira se iniciar vários estudos. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda é portador de efeitos secundários indesejáveis que não pode ser negligenciados. O protótipo representa um ponto de partida de onde incidirá futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biológica, com ação terapêutica desejada. Um ANÁLOGO é tudo que é derivado do protótipo. 
3) Quais os Tipos de descobrimento de fármacos? 
Estratégias modernas de planejamento de fármacos se fundamentam no conhecimento da fisiopatologia das doenças, no estudo de vias bioquímicas e na seleção de alvos moleculares. 
Os fármacos são introduzidos na terapêutica pelos seguintes processos: ao acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes naturais, modificações moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional.
a)Ao acaso: exemplos Viagra e Penicilinas (Alexander Fleming). 
b)Triagem empírica: Todas as substâncias disponíveis são submetidas a uma variedade de ensaios biológicos na esperança que alguma manifeste vida útil. 
c)Na modificação molecular: Mais utilizada. Usa a molécula do protótipo inicial. Primeiro descobrir o grupo farmacofórico, que é o responsável na molécula pela ligação ao receptor. É o responsável pela atividade biológica. Pode-se alterar toda a molécula menos o grupo farmacofórico. Pode melhorar um fármaco no que diz respeito à Fase Farmacêutica (desintegração e dissolução), Farmacocinética e Farmacodinâmica. Obtêm-se novos fármacos a partir dos já existentes, neste caso modifica-se a estrutura evitando-se problemas com as patentes e melhora atividade terapêutica. A ação terapêutica normalmente será a mesma melhora-se mais a biodisponibilidade (mais comum). Também esta associada a outras melhorias como: duração de ação, facilidade de administração, estabilidade, diminuição de toxicidade, custo e produção. Ex: Sulfas a partir da modificação de sua estrutura nasceram muitos novos fármacos como diuréticos tiazídicos, sulfoniúreias e probenicida. 
MODIFICAÇÃO MOLECULAR (LIVRO)
É o método mais usado constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Torna uma substância química bem determinada e de ação biológica conhecida, como modelo ou protótipo e daí sintetizar e ensaios novos compostos que sejam congêneres homólogos ou análogos estruturais dos fármacosmatrizes. São dois os objetivos deste método: 
1. Descobrir o grupamento farmacofórico; a característica molecular que dá a ação farmacológica ao medicamento. 
2. Obter fármacos que apresentam propriedades mais desejadas que o protótipo em potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação ou administração ou manejo, estabilidade e custo de produção. 
Efetuada na molécula protótipo, através da síntese apropriada de análogos, dependem dos objetivos das pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, não apenas melhoria da resposta biológica, mas também modificações na farmacocinética, ou então minimização dos efeitos colaterais indesejados, que estão presentes nas moléculas protótipos, uma vez que a resposta biológica depende, não somente da forma como os ligantes interagem com seu receptor, mas da totalidade das propriedades físico-químicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e tamanho molecular, entre outras.
A modificação molecular pode ocorrer por: 
-Simplificação ou dissociação molecular: formação de molécula que é menos complexa quimicamente do que o protótipo inicial, pode-se diminuir o peso molecular, diminuir a quantidade de grupos funcionais. Consiste na síntese de análogo, cada vez, mais simples do composto modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um produto natural de estrutura química muito complexa. 
-Associação molecular: é o tipo mais comum de modificação molecular. Tem-se:
Adição: de grupos diferentes por forças fracas (ligações fracas).
Replicação: Duplica-se a estrutura. Ex succinilcolina. 
Hibridização: Grupos diferentes, mas com força forte (ligações covalentes). 
-Bioisosterismo: Troca de radicais químicos que alteram características biológicas. Não se muda muito na estrutura química, mas altera a atividade biológica. 
d) Latenciação de Fármacos. Obtem-se os profármacos. 
A latenciação é a transformação do fármaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. As formas obtidas pelo processo de latenciação são chamadas de pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem conhecido é a codeína, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcóticos. O termo pró-fármaco é usado para descrever compostos que necessitam de biotransformação prévia para promover efeito farmacológico. A atividade de uma droga pode ser prolongada usando um profármaco o qual é convertido lentamente na droga ativa. O ideal é que a biotransformação do profármaco no fármaco ocorra no local de ação ou próximo deste. Métodos utilizados na latenciação de fármacos esterificação e amidificação. A Latenciação de fármacos permite a reintrodução de fármacos antes descartados por suas propriedades indesejáveis e o aprimoramento de novos fármacos antes que sejam lançados na terapêutica. 
O que são profármacos? 
São obtidos por processo de latenciação. São fármacos que administrados na forma inativa e que passam a ser ativos após metabolismo (biotranformação) in vivo. Normamente uma droga é administrada na forma ativa e inativada no metabolismo. A esterificação e amidificação são usadas na latenciação por deixar o fármaco menos polar. 
Cite exemplos de PROfármacos. 
ENALAPRIL- ENALAPRILATO
PREDNISONA- PREDNISOLONA
VALACICLOVIR- ACICLOVIR
OMEPRAZOL (necessita de ativação em ambiente ácido). 
FAMCICLOVIR- PENCICLOVIR
VALGANCICLOVIR- GANCICLOVIR (CMV)
LDOPA- profármaco do neurotransmissor DOPAMINA. Esta é muito polar não consegue atravessar a BHE. Usa-se a levodopa que consegue atravessar o SNC e lá é descarrboxilada formando a dopamina. Associação LDOPA+ carbidopa esta inibe a descaboxilação periférica da Ldopamina. Vai aumentar concentração de Ldopa que chega ao SNC. 
METILDOPA-DOPAMINA (hipertensivo de ação central agonista de receptores alfa2. Pode ser usado em gestantes. 
CODEINA (DERIVADO DA MORFINA) – IN VIVO SE TRANSFORMA EM MORFINA. 
O que é efeito estérico? 
Esse efeito é exercido por átomos ou grupos volumosos. Ele dificulta a aproximação da espécie que reage com o ácido ou base orgânica, assim, o efeito estérico sempre leva a uma redução da acidez ou da basicidade.
Quimicamente qual a diferença de um agonista para um antagonista? È a presença de grupos volumosos apolares nos antagonistas. 
O que um carbono quiral? É um carbono assimétrico que se liga a 4 ligantes diferentes. 
O que são enantiomeros? Enantiomeros são compostos que desviam o plano de luz polarizada a direita R (desvogera) ou a esquerda L (levógera). São imagens especulares um do outro, mas não se sobrepõe. Possuem as mesmas características físicas químicas apenas diferem qto ao desvio de luz polarizada. Tem ações biológicas diferentes. 
O que é uma mistura racêmica? É opticamente inativa contém misturas iguais dos dois enantiômeros. Racemização é conversão de uma mistura opticamente ativa onde apenas um dos enantiômeros esta presente numa mistura racêmica e opticamente inativa. A mistura resultante pode possuir propriedades físico-químicas totalmente diferentes. Muitos medicamentos podem racemizar nos organismos vivos como a talidomida e dar origem a diferentes enatiomeros com propriedades farmacológicas diferentes. 
Afinidade tem haver, com efeito, biológico? Não necessariamente afinidade tem haver com efeito biológico, pois pode ser antagonista (bloqueia o efeito). O grau de afinidade esta relacionado com as forças intermoleculares entre fármaco-receptor. 
Quais as os tipos de ligações Forças F-R? São feitas por meio de ligações químicas e forças intermoleculares. 
Ligações covalentes (irreversíveis): ocorre o compartilhamento de elétrons.
Ligações iônicas: baseadas na atração eletrostática de íons com cargas opostas. 
Forças intermoleculares ou Van der Waals: Ponte de Hidrogênio (tb conhecida como dipolo temporário H ligado a FON), dipolo- dipolo (permanente) e Forças de London (Dipolo induzido mais fraca interação). 
As interações hidrofóbicas também são importantes para o reconhecimento. (Também são fracas). 
Nota: As forças de London e ligações hidrofóbicas são interações fracas, mas são importantes para a molécula reconhecer o receptor. São importantes para o reconhecimento inicial. 
A maioria dos fármacos são substâncias orgânicas ou inorgânicas? Orgânicas.
Como aumentar a lipossolubilidade? Adicionar carbonos (grupo metil). Halogênios (família 7A) também aumenta a lipofilia. Fluorquinolas bem mais ativas que as outras quinolonas. Fluor no C6 da molécula aumenta lipofilia. 
Como se aumenta a Hidrofilia? Adicionando OH. Grupos aminas e amidas (grupos básicos) e grupos carboxilas e sulfônicos. Glicosídeo também torna mais solúvel em água. 
COmo se tem ação microbiana? Compostos fenólicos, nitro e OH. 
Ligações duplas e ligações simples. Como se dá a estabilidade? Ligações simples a molécula é mais maleável. Ligações dupla a molécula é mais estável, aumenta rigidez, mas difícil da molécula se ligar ao receptor.
Qual o papel de grupo volumosos em alguns fármacos que possuem anéis B-lactâmicos? Deixam o fármaco mais resistente à ação das blactamases, pois protege o anel B-lactâmicos da ação dessas enzimas bacterianas. Ocorre substituição na amina secundária. 
Quanto maior o número de duplas conjugadas maior abs. UV-visivel. 
Virus
Quais são os 2 grupos de agentes anti viriticos? São os análogos de nucleosídeos e os não nucleosídeos. Onde o nucleosídeo é a pentose (DNA ou RNA), base nitrogenada e grupo fosfato. O DNA tem uma OH a menos. 
Quais são as enzimas virais alvos? DNApolimerase, Transcriptase reversa, Protease (inibe a protease) e intregases. 
Quantas são as bases nitrogenadas? 
Existem as bases púricas : Adenina e Guanina
Bases pirimídicas: Citosina, uracila e timina.
DNA> A-T e G-C
RNA A-U e G-C 
ACICLOVIR- ativo contra HSV1 e 2, varicela zooster
Cite Características do aciclovir? 1 antiviritico seguro e não tóxico devido sua seletividade pela DNApolimerase viral. O HSV tem suas próprias proteínas CINASES (Timidinacinase) que faz a primeira fosoforilação do aciclovir. 
Qual a enzima alvo do aciclovir? DNApolimerase. 
O aciclovir é derivado de qual base nitrogenada? Derivado da Guanina por acetilação com anidrido acético. 
Que tipo de ligação existe entre os nucleosídeos ? Ligações fosfodiester. E as bases nitrogenadas? Pontes de H. 
Como ocorre o mecanismo de ação do aciclovir? 
O aciclovir é um análogo de nucleosideo que precisa ser trifosfatado (sofrer 3 fosfoforilações – 1 viral e 2 celulares) para poder competir com a 2-desoxiguanosina pela DNApolimerase viral. Sendo incorporado ao DNA pela DNApolimerase a forma trifosfatada fica sem a OH na posição 3` e assim não tem como ocorrer o alongamento da cadeia de DNA, ocorrendo assim uma inibição irreversível. Mecanismo de ação competitivo reversível pela DNA polimerase. 
Qual o profármaco do aciclovir? VALaciclovir (Val vem de valina). 
Fale sobre o Penciclovir: Penciclovir: Mesmo espectro de ação do aciclovir mas possui maior potência e espectro de ação que o aciclovir. Não é administrado por via oral. Famciclovir profarmaco oral do penciclovir. 
HIV
Cite as características do vírus HIV. 
É um RNA VIRUS
Possui a enz. Transcriptase reversa que converte RNA em DNA. A transcripase é uma DNA polimerase. 
Possui cápsula e envelope.
Não codifica cinases de timidina (diferente do HSV)
Integrases: que integra o DNAviral ao DNA do hospedeiro. 
Envelope apresenta 2 glicoproteínas : Gp120 e GP41
Quais são os alvos para a terapia do HIV? Transcripatse reversa, Proteases, Integrases, Alvos menos comuns são glicoproteínas. 
Qual o mecanismo de ação do AZT? Atua ao inibir a TR é um terminador de cadeia. Atualmente pouco utilizado devido a resistência e anemia. Apresenta alguma toxicidade a DNA polimerase humana. 
Cite outros fármacos inibidores da TR. Abacavir (seguro para crianças), Tenofovir (é terminador de cadeia), Lamivudina e Emcitrabina. 
Qual o mecanismo de ação dos inibidores de protease? A protease é Responsável pela clivagem da cadeia polipeptídica que depois vai dar origem a todas as proteínas funcionais do vírus.Os fármacos inibem a protease. SAquinavir , Ritonavir, e Indinavir. Como RAM: Aumenta risco de sangramento e aumenta níveis de açúcar. 
Cite fármacos inibidor de integrase: Vai integrar ao Dna viral obtido pela TR ao DNA do hospedeiro. RALTEGRAVIR. 
O que são quimiterápicos? São fármacos que são usados no combate de células aberrantes e de organismos estranhos. 
PARACETAMOL
O Paracetamol (acetominofen) é metabólito de que fármacos? Acetanilidade e fenacetina. Ambos causavam metahemoglobinemia. Paracetamol não. 
Como é obtido o paracetamol? Acetilação do P aminofenol com anidridido acético. Formando o paracetamol + ácido acético. 
Qual o antídoto do Paracetamol? N acetilcisteina. Fornece precursores de glutationa (GSH). 
Como se dá a reação de intoxicação do Paracetamol? Em doses acima de 4g/dia satura reações de Fase II de glutationa. Causando aumento da concentração de seu metabólito por meio de reações de FaseI tóxico NAPQI. Este composto irá reagir com grupamentos nucleofilicos de proteínas celulares e ácidos nucleicos causando hepatotoxicicidade. Ao se administrar o antídoto Nacetilcisteína este fornece precursores de GSH que ira se conjugar com o NAPQUI formando o ácido mercaptúrico que será eliminado pela urina. Outras reações de fase II que o paracetamol usa é a glicoronização e sulfatação. 
Obtenção do ácido acetil salicílico. Inibe de forma irreversível a COX (não seletivo). É um AINE. A reação abaixo é reversível.