Fármacos para Distúrbios Psiquiátricos

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Fármacos utilizados nos distúrbios psiquiátricos
Depressão
· Distúrbio caracterizado por diversos sinais e sintomas, como rebaixamento do humor, acompanhado de tristeza, angústia ou sensação de vazio e redução na capacidade de sentir satisfação ou vivenciar sensações de prazer. A depressão é diferente de “estados de tristeza”, que ocorrem frequentemente, por se tratar de uma condição duradoura de origem neurológica e com sintomatologia específica. Corresponde às principais causas de depressão: antecedentes familiares, alimentação inadequada, estresse, estilo de vida, utilização de drogas, problemas familiares, entre outros.
· Sintomas emocionais: humor depressivo, ruminação excessiva de pensamento negativo, infelicidade, apatia e pessimismo; autoestima baixa: sentimentos de culpa, inadequação e sentimento de feiura; indecisão, perda de motivação; anedonia, perda da sensação de recompensa. 
· Sintomas biológicos: retardo do pensamento e da ação; perda de libido; distúrbios do sono e perda de apetite.
· Há dois tipos distintos de síndrome depressiva, a saber: depressão unipolar, na qual as alterações de humor são sempre na mesma direção; e distúrbio bipolar, no qual a depressão se alterna com a mania. A mania é, na maioria dos aspectos, exatamente o oposto, com exuberância, entusiasmo e autoconfiança excessivos, acompanhados de ações impulsivas, combinando-se esses sinais frequentemente com irritabilidade, impaciência e agressividade e, algumas vezes, delírios de grandeza do tipo napoleônico. Como com a depressão, o humor e as ações são impróprios para as circunstâncias.
· Depressão unipolar: é comumente não familiar (cerca de 75% dos casos), associa-se claramente aos eventos estressantes da vida e, em geral, é acompanhada de sintomas de ansiedade e agitação; esse tipo algumas vezes é denominado depressão reativa. Outros casos (cerca de 25%, algumas vezes, denominados depressão endógena) mostram padrão familiar, não estão relacionados com óbvios estresses externos e têm sintomatologia um tanto diferente. Essa distinção é feita clinicamente, mas há poucas evidências de que os antidepressivos mostrem seletividade significativa entre essas afecções. 
· Distúrbio bipolar: geralmente aparece no início da vida adulta, é menos comum e resulta em depressão e mania oscilando durante período de algumas semanas. Pode ser difícil diferenciar o distúrbio bipolar leve da depressão unipolar. Além disso, os episódios de mania bipolar podem ser confundidos com episódios de psicose esquizofrênica. Há forte tendência hereditária, mas não foram identificados genes de suscetibilidade específicos através de estudos de ligação genética de famílias afetadas ou por comparação entre indivíduos afetados e não afetados.
· A depressão pode ser causada por déficit funcional de transmissores de monoaminas, norepinefrina e 5-hidroxitriptamina (5-HT), em certos locais do cérebro, enquanto a mania resulta de excesso funcional.
Inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs)
· A monoamino-oxidase é encontrada em quase todos os tecidos, e existe em duas formas moleculares semelhantes, codificadas por genes separados. A MAO-A tem preferência de substrato pela 5-HT e é o principal alvo para os IMAOs antidepressivos. A MAO-B tem preferência de substrato pela feniletilamina e a dopamina. O tipo B é inibido seletivamente pela selegilina, usada no tratamento da doença de Parkinson.
· A maioria dos IMAOs antidepressivos atua sobre ambas as formas de MAO, mas estudos clínicos com inibidores específicos para subtipos têm mostrado claramente que a atividade antidepressiva, bem como os principais efeitos adversos dos IMAOs, associa-se à inibição de MAO-A.
· A MAO está localizada intracelularmente, associando-se principalmente às mitocôndrias, e tem duas funções principais: dentro das terminações nervosas, a MAO regula a concentração intraneuronal livre de norepinefrina ou de 5-HT. Não está envolvida na inativação do transmissor liberado. E a MAO na parede intestinal é importante na inativação de aminas endógenas e ingeridas, como a tiramina, que, de outra forma, produziriam efeitos adversos. 
· Esses fármacos causam inibição irreversível da enzima e não distinguem as duas isoenzimas principais. 
· Os inibidores da monoamino-oxidase são análogos de substratos com estrutura semelhante à da feniletilamina, e a maioria contém um grupo reativo que possibilita ao inibidor ligar-se de maneira covalente à enzima, resultando em inibição não competitiva e duradoura. 
· A recuperação da atividade da MAO depois da inibição leva várias semanas com a maioria dos fármacos. 
· Os inibidores da monoamino-oxidase não são específicos em suas ações e inibem várias outras enzimas, bem como a MAO, incluindo muitas enzimas envolvidas no metabolismo de outros fármacos. Isso é responsável por algumas das muitas interações clinicamente importantes associadas aos IMAOs.
· A redução na atividade da MAO resulta em aumento na concentração de Noradrenalina, Dopamina e 5-HT nos locais de armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simpático. 
· Fenelzina, Tranilcipromina: Irreversíveis, não seletivos e não competitivos.
· Clorgilina e Selegilina: Irreversíveis, Selegilina é seletivo da MAO-B (não possui ação antidepressiva significativa) e a Clorgilina é seletivo da MAO-A. 
· Moclobemida: Reversível, competitivo e seletivo da MAO-A, por tempo menos prolongado, consequentemente, não é necessário aguardar duas semanas até que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser prescritos. Não causa a “reação ao queijo”, provavelmente porque a tiramina ainda pode ser metabolizada pela MAO-B.
· Efeitos Colaterais: A hipotensão é um efeito adverso comum, na verdade, era esperado o efeito oposto, é que as aminas, como a dopamina ou a octopamina, se acumulam dentro das terminações nervosas simpáticas periféricas e deslocam a norepinefrina das vesículas de armazenamento, reduzindo, assim, a liberação de norepinefrina associada à atividade simpática. A estimulação central excessiva pode causar tremores, excitação, insônia e, em superdosagem, convulsões. Aumento do apetite, levando a ganho de peso, pode ser tão extremo a ponto de exigir que o fármaco seja interrompido. Os efeitos atropínicos (boca seca, visão embaçada, retenção urinária etc.). Os IMAOs do tipo hidrazina (p. ex., fenelzina e iproniazida) produzem, muito raramente, hepatotoxicidade grave, que parece ser causada pela parte hidrazina da molécula. Não se recomenda, portanto, seu uso em pacientes hepatopatas.
· Interação: A interação com outros fármacos e alimentos é o problema mais grave com os IMAOs e é o principal fator que causou declínio do seu uso clínico. A vantagem especial alegada para os novos IMAOs reversíveis, como a moclobemida, é que essas interações se reduzem. A “reação ao queijo” é consequência direta da inibição da MAO e ocorre quando são ingeridas aminas normalmente inócuas (principalmente a tiramina) produzidas durante a fermentação. A tiramina normalmente é metabolizada pela MAO na parede do intestino e fígado, e uma quantidade pequena de tiramina da dieta chega à circulação sistêmica. A inibição da MAO permite que a tiramina seja absorvida e também aumenta seu efeito simpático, como foi discutido anteriormente. O resultado é a hipertensão aguda, dando origem à cefaleia latejante intensa e, ocasionalmente, até hemorragia intracraniana. Embora muitos alimentos contenham certa quantidade de tiramina, parece que pelo menos 10 mg de tiramina precisam ser ingeridos para produzir tal resposta, e o principal risco é de queijos amadurecidos e de produtos concentrados de leveduras, como Marmite. A administração de aminas simpatomiméticas com ação indireta (p. ex., efedrina – um descongestionante nasal – ou anfetamina – um fármaco de uso abusivo) também causa hipertensão grave em pacientes que recebam IMAOs.
Antidepressivo Tricíclico
· Imipramina, Amitriptilina, Desipramina e Nortriptilina. 
· Mecanismo de ação: O mecanismo de ação comum aos antidepressivos tricíclicos em nível pré-sinápticoé o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporção dopamina (DA). Aminas terciárias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundárias a de NE. Atualmente se considera não haver diferenças significativas quanto à seletividade do bloqueio de recaptura pré-sináptico. Os ADTs promovem agudamente aumento na eficiência da transmissão monoaminérgica (e possivelmente GABAérgica), envolvendo os sistemas noradrenérgico e serotoninérgico através do aumento na concentração sináptica de norepinefrina e serotonina por bloqueio de recaptura. Consequentemente, ocorre aumento da efetividade das sinapses nordrenérgica e serotoninérgicas. 
· A melhora dos sintomas emocionais reflete principalmente o aumento na transmissão mediada por 5-HT, enquanto o alívio dos sintomas biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica.
· Efeitos Colaterais: Em indivíduos não depressivos, os ADTs causam sedação, confusão e falta de coordenação motora. Esses efeitos ocorrem também nos pacientes com depressão nos primeiros dias de tratamento, mas tendem a ir desaparecendo em 1-2 semanas, quando se desenvolve o efeito antidepressivo. 
Os antidepressivos tricíclicos produzem alguns efeitos adversos problemáticos, principalmente em razão da interferência no controle autonômico. Os efeitos anti-muscarínicos incluem boca seca, visão embaçada, constipação e retenção urinária. Esses efeitos são pronunciados com a amitriptilina e muito mais fracos com a desipramina. Ocorre hipotensão postural com os ADTs. Isso pode parecer anômalo para fármacos que aumentam a transmissão adrenérgica e possivelmente resulta de um efeito sobre a transmissão adrenérgica no centro vasomotor bulbar. O outro efeito adverso comum é a sedação, e a longa duração de ação significa que o desempenho diurno costuma ser afetado por sonolência e dificuldade para se concentrar. Os ADTs, particularmente em superdosagem, podem causar arritmias ventriculares associadas ao prolongamento do intervalo QT. 
· Toxicidade: Os ADTs são perigosos em superdosagem e eram comumente usados em tentativas de suicídio, o que foi um fator importante que levou à introdução de antidepressivos mais seguros. Os principais efeitos são sobre o sistema nervoso central e o coração. O efeito inicial da superdosagem de ADT é causar excitação e delírio, que podem ser acompanhados de convulsões. Isso é seguido de coma e depressão respiratória, durando alguns dias. Os efeitos atropínicos são pronunciados, incluindo boca e pele secas, midríase e inibição do intestino e da bexiga. Os anticolinesterásicos eram usados para contrapor-se aos efeitos atropínicos, mas já não são recomendados. São comuns as arritmias cardíacas, e pode ocorrer morte súbita (rara) por fibrilação ventricular.
Inibidores da captação de Serotonina e Norepinefrina (ICSNs)
· Venlafaxina, Desvenlafaxina e Duloxetina. 
· À medida que se aumenta a dose de Venlafaxina, sua eficácia também aumenta, o que foi interpretado como demonstração de que sua pequena ação para inibir a captura de norepinefrina pode ser adicionada à sua ação de inibição da captura de 5-HT em doses mais baixas; essa combinação oferece benefício terapêutico adicional. Todos são oralmente ativos; a venlafaxina está disponível em formulação de liberação lenta, o que reduz a incidência de náuseas. A venlafaxina, a desvenlafaxina e a duloxetina são eficazes sobre alguns distúrbios de ansiedade. A desvenlafaxina pode ser útil para o tratamento de alguns sintomas da pré-menopausa, como ondas de calor e insônia. A duloxetina também é utilizada para o tratamento de dor neuropática e fibromialgia e de incontinência urinária.
· Mecanismo de ação: A venlafaxina e seu metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina (ODV) são inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade como inibidores da recaptação de dopamina. A potência da inibição de recaptura de serotonina é algo superior à de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. 
· Mecanismo de ação próximo aos ADTs, porém não tem estrutura química relacionada a eles (inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina). 
· A venlafaxina é convertida em desvenlafaxina, que apresenta maior inibição da captura de norepinefrina. 
· Efeitos Adversos: cefaleia, insônia, disfunção sexual, boca seca, tontura, sudorese e perda de apetite. No caso de superdosagem, os sintomas mais comuns são depressão do SNC, toxicidade por serotonina, convulsão e anormalidades na condução cardíaca. Foi descrito que a duloxetina é hepatotóxica e, portanto, é contraindicada para pacientes com insuficiência hepática.
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
· Fluvoxamina e Escitalopram.
· Citalopram e Fluoxetina: são misturas racêmicas de diferentes formas quiral que possuem perfis farmacodinâmico e farmacocinético variados. Fluoxetina possui metabólito de ação prolongada e farmacologicamente ativo.
· Sertralina e Paroxetina: são os mais potentes inibidores de recaptação. A potência relativa da Sertralina em inibir a recaptação de dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRSs.
· Além de demonstrar seletividade em relação à captação de 5-HT, especialmente à norepinefrina, eles são menos propensos, do que os ADTs, em causar efeitos adversos anticolinérgicos, sendo menos perigosos na superdosagem. Em contraste com os IMAOs, não provocam “reação do queijo”. Eles são também utilizados para tratar distúrbios da ansiedade e ejaculação precoce.
· Inibição seletiva da recaptação de 5-HT, aumentando sua concentração na fenda sináptica e melhorando a efetividade da sinapse serotoninérgica.
· Efeitos Colaterais: Em função de sua ação seletiva, apresentam perfil mais tolerável de efeitos colaterais, existindo também diferenças entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados são: gastrintestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia), psiquiátricos (agitação, ansiedade, insônia, ciclagem para mania, nervosismo), alterações do sono, fadiga, efeitos neurológicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunções sexuais, reações dermatológicas. A Paroxetina pode causar obstipação intestinal, ganho de peso, retardo ejaculatório em homens e anorgasmia em mulheres. A Sertralina pode causar diarreia e perda de peso no inicio do tratamento. A Fluoxetina pode causar reações dermatológicas, agitação, insônia, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo, potente inibição de apetite e maior perda de peso no inicio do tratamento do que a Sertralina. O Citalopram causa ganho de peso.
Sibutramina
· A sibutramina inibe a captura de 5-HT e de norepinefrina nos pontos hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar. Seus principais efeitos são reduzir a ingestão alimentar e causar perda de peso dose-dependente, sendo a perda de peso associada à diminuição dos fatores de risco relacionados com a obesidade. A sibutramina aumenta a saciedade, e relata-se que produz redução da medida da cintura, diminuição dos triglicerídeos plasmáticos e das lipoproteínas com densidade muito baixa, mas aumento das lipoproteínas de alta densidade. Além disso, foram reportados efeitos benéficos na hiperinsulinemia e no metabolismo da glicose. Existem algumas evidências de que a perda de peso está associada a gastos de energia mais elevados, possivelmente através do aumento da termogênese mediada pelo sistema nervoso simpático. Como muitos regimes farmacológicos semelhantes, a sibutramina foi muito mais eficaz quando combinada com modificação no estilo de vida.