Farmacologia dos distúrbios cardiovasculares

Prévia do material em texto

Farmacologia dos distúrbios cardiovasculares
Hipertensão Arterial
· O sangue bombeado pelo coração para irrigar os órgãos exerce uma força contra a parede das artérias. Quando esta força está aumentada, isto é, as artérias oferecem resistência para a passagem do sangue, há hipertensão arterial, ou popularmente pressão alta.
· A pressão arterial é resultado de um produto: Débito Cardíaco (DC- volume de sangue ejetado) X Resistência Vascular Periférica, quando se tem Hipertensão Arterial, ocorre o aumento do Débito Cardíaco e Resistência aumentada. 
· Fármacos Anti-hipertensivos: O alvo final dos mesmos costuma ser os vasos sanguíneos para que haja a vasodilatação. 
Simpatolíticos (Ação Central)
· Síntese, liberação e retirada de Noradrenalina: A Tirosina (entra no neurônio pós-ganglionar via um neurônio transportador chamado transportador de tirosina, levando a mesma e o sódio) sofre ação da Tirosina-Hidroxilase, se transformando em DOPA que sofre ação da DOPA-Descarboxilase a transformando em Dopamina, que entra na vesícula sináptica (através de um transportador chamado TVMA ou VMAT, além dela transporta Noradrenalina, Adrenalina, Serotonina e Histamina) e sofre ação da enzima Dopamina β-hidroxilase, se transformando em Noradrenalina que fica armazenada nas vesículas (neurônio pós-ganglionar), quando vem um potencial de ação, é aberto os canais de cálcio que entram e desencadeiam o processo de fusão vesicular, que joga a Noradrenalina e a Dopamina na fenda sináptica. A noradrenalina pode ativar seus receptores pós-sinápticos (na membrana pós-sináptica, nas células alvo), ou ativar os receptores pré-sinápticos (acoplado no próprio neurônio que o liberou, são receptores inibitórios para a regulação negativa de liberação de receptor- feedback negativo, então quando possui muita noradrenalina na fenda, sinaliza para diminuir a produção), ou o Transportador de Noradrenalina (MET ou NAT) que capturam de volta a Noradrenalina. 
Se estiver na medula da Adrenal, a Noradrenalina sofre a ação da enzima Feniletanolamina-n-metiltransferase, que coloca um etil na Noradrenalina a transformando em Adrenalina (ela sai pelo VMAT e encontra no citoplasma a enzima). 
· Pouco uso terapêutico, tem indicação na hipertensão maligna na gravidez, já que os IECA’s causam danos fetais. 
· Alfametildopa: é agonista de α2 mas possui mecanismo do simpatolítico. A Alfametildopa entra no lugar da DOPA na cascata de produção de Noradrenalina, formando Metildopamina ao invés de Dopamina e Metilnoradrenalina ao invés de Noradrenalina, que é liberada em grande quantidade e não é quebrada pela enzima que degrada Noradrenalina (MAO). O receptor diminui a função simpática, sendo mais efetiva em estimular o α2 do que a Noradrenalina. É um pro fármaco e não consegue fazer a ação sozinha. 
a) Reduz a pressão arterial (RVP) sem interferir com o débito e frequência cardíaca em jovens hipertensos.
b) Efeitos colaterais: sedação transitória (inibição de 2 no troco encefálico), vigília e alerta, boca seca, redução da libido, galactorreia, hepatoxicidade (raro), anemia hemolítica (1 a 5%). 
· Clonidina, Guanabenzo e Guanfacina: agonista de receptores 2 adrenérgicos pré-sinápticos no sistema nervoso central, reduzindo o tônus simpático do SNC para a periferia (redução do DC e RVP). Sedação e xerostomia (50 % dos pacientes com Clonidina e Guanabenzo e 25% com Guanfacina), Síndrome de abstinência de Clonidina com supressão rápida, dores abdominal, náusea, tremores, taquicardia e elevação da PA (não é terapia ideal para hipertensão grave). Usados em associação com diuréticos. 
Simpatolíticos bloqueadores de alfa 1
· Efeito anti-hipertensivo discreto (devem ser associados com outros anti-hipertensivos), é também utilizado para hiperplasia benigna da próstata (por ter receptores alfa 1 na bexiga). 
· Os fármacos desse grupo diminuem a pressão arterial por meio do bloqueio dos receptores alfa 1 nas arteríolas e vênulas.
· Podem induzir ao aparecimento de tolerância, o que exige o uso de doses gradativamente crescentes.
· Doxazosina: Reduz a resistência vascular periférica, promovendo vasodilatação por meio do bloqueio seletivo de alfa 1, que além dos vasos sanguíneos, está presente em grande quantidade no estroma prostático, cápsula prostática e colo da bexiga . O bloqueio do receptor alfa 1 diminui a resistência uretral e pode aliviar a obstrução e os sintomas da HPB. 
· Prazosina: Indicado como uma segunda ou terceira droga no tratamento da hipertensão comumente associada a um betabloqueador, diurético ou ambos. 
· Terazosina: Para tratamento da hipertensão e HPB. 
· A Tansulosina substitui a Doxazosina, de modo que não tenha alteração na pressão arterial, já que a Tansulosina fixa-se seletiva e competitivamente aos receptores alfa 1 pós-sinápticos, em particular aos do subtipo alfa 1-a, que promovem a contração da musculatura lisa da próstata e da uretra e por meio dos quais se reduz a tensão. Aumenta o fluxo urinário máximo pela redução da tensão da musculatura lisa da próstata e da uretra e desse modo alivia a obstrução. 
· Reações Adversas: hipotensão postural, mais evidente com a primeira dose, sobretudo se a dose inicial for alta, palpitações e, eventualmente, astenia. Em estudos, a comparação entre a Doxazosina e a Clortalidona indicou a maior ocorrência de insuficiência cardíaca congestiva no grupo tratado com a Doxazosina. A partir dessas conclusões estabeleceu-se a ideia de que o alfabloqueador testado não deve ser medicamento de primeira escolha para o tratamento da hipertensão.
Simpatolíticos bloqueadores de receptores beta
· Indicações: hipertensão arterial, cardiopatia isquêmica, ICC e arritmias. 
· Sistema Renina-Angiotensina-Aldrosterona: A chegada de pouco sangue no rim é entendido pelos barorreceptores como uma queda na pressão arterial e ativa o sistema, assim como a queda de concentração de sódio. As células justaglomerulares produz renina (presente na arteríola aferente, no rim) que cai na corrente sanguínea e converte o angiotensinogênio (produzido pelo fígado) em angiostensina I (vasoconstrição). É convertida em angiotensina II pela ECA (gera vasoconstrição, aumenta absorção renal e estimula a hipófise posterior a secretar ADH, aumentando a reabsorção de água), a mesma estimula a Adrenal a secretar Aldosterona que aumenta a reabsorção renal de sódio e excreção de Potássio. Tendo como consequência, o aumento da pressão arterial. 
· Mecanismo de ação: diminuição inicial do débito cardíaco, redução da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.
· No rim, os receptores beta 1 são responsáveis pela secreção de renina, ao serem bloqueados, não produzem a mesma. 
· Bloqueadores inespecíficos (beta 1 e beta 2): Propanolol, Nadolol (ação prolongada), Timolol, Pindolol e Labetalol. Propanolol: muito lipossolúvel, com significante metabolismo de 1ª passagem pelo fígado.
· Bloqueadores específicos (beta 1): Atenolol, Metoprolol, Acebutalol e Nebivolol (aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico que promove vasodilatação das arteríolas). 
· Bloqueadores de beta 1 e beta 2 com atividade simpatomimética intrínseca: Pindolol, Acebutalol e Oxprenolol. Agindo como um agonista adrenérgico parcial e, portanto, apresentando menos bradicardia e broncoconstrição que os demais betabloqueadores. Assim, diminuem a pressão arterial por reduzir a resistência vascular periférica e deprimem menos o débito e a frequência cardíaca do que os outros betabloqueadores, por estimular, mais do que bloquear, os receptores beta 2 . Essa particularidade pode ser vantajosa para pacientes com insuficiência cardíaca, bradiarritmias, ou insuficiência vascular periférica.
· Bloqueadores inespecíficos (beta 1, beta 2 e alfa1): Labetalol e Carvedilol, que também proporcionam vasodilatação. 
· Efeitos colaterais: Broncoespasmo somente em pacientes com doença pulmonar, bradicardia e exacerbação da insuficiência cardíaca (melhor optar por betabloqueadores comatividade simpatomimética intrínseca), hipoglicemia -resposta simpática à hipoglicemia produz sintomas como a taquicardia (isto não ocorre com o betabloqueio, o que pode fazer a hipoglicemia passar despercebida pelo paciente)- contraindicação em diabetes não controlado ou indicação de beta 1 seletivo, fadiga – redução do débito e da perfusão durante o exercício, extremidades frias – perda de vasodilatação periférica mediada por receptores beta na pele, efeitos centrais (pesadelos) com os lipossolúveis como o propranolol e a suspensão brusca dos betabloqueadores pode provocar hiperatividade simpática, com hipertensão de rebote.
Antagonistas da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA’s)
· Realizam bloqueio reversível da enzima conversora de angiotensina, reduzindo a formação de Angiotensina II. O bloqueio da ECA promove, diretamente, um efeito hipotensor causado pela inibição dos efeitos vasoconstritores e estimulantes da secreção de aldosterona e, indiretamente, previnem doença isquêmica cardíaca, doença aterosclerótica, nefropatia diabética e hipertrofia ventricular esquerda. 
· A angiotensina II é aproximadamente 40 vezes mais potente que a norepinefrina para elevar a pressão arterial. Assim como os agonistas α1-adrenérgicos, causa constrição principalmente da vasculatura cutânea, esplâncnica e renal, com menos efeito sobre o fluxo sanguíneo para o cérebro e a musculatura esquelética. 
· Benazepril, Cilazapril, Delapril, Fosinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril. 
· Mais usados: Captopril (tempo de meia-vida curta), Enalapril (pro-fármaco), Lisinopril. 
· Indicado para: hipertensão, insuficiência cardíaca, pós-infarto do miocárdio, alto risco de cardiopatia isquêmica, nefropatia diabética e insuficiência renal crônica. 
· Efeitos colaterais: Tosse seca, alteração do paladar e raramente reações de hipersensibilidade com erupção cutânea e edema angioneurótico. Em insuficientes renais crônicos, podem eventualmente agravar a hiperpotassemia. Em pacientes com hipertensão renovascular bilateral ou unilateral associada a rim único, podem promover redução da filtração glomerular com aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina. Em pacientes com função renal reduzida pode causar aumento de até 30% da creatininemia, mas a longo prazo, prepondera seu efeito nefroprotetor. Seu uso é contra indicado na gravidez pelo risco de complicações fetais. (cautela e monitoramento em adolescentes e mulheres em idade fértil).
· A enzima conversora de angiotensina é uma carboxipeptidase que atua em vários sistemas peptídicos e, como resultado, a inibição dessa enzima por essa classe de drogas leva a um aumento dos níveis de bradicinina que tem sido relacionada com ocorrência de tosse. 
· Os antagonistas dos receptores da angiotensina II teoricamente realizam um bloqueio mais completo das ações cardiovasculares desse hormônio. Contudo, sua estrutura peptídica limitava o uso oral, além da sua falta de biodisponibilidade, tinham uma curta duração de ação e alta atividade intrínseca. Além do mais, não conseguia, na sua ação, discriminar os diferentes subtipos de receptor de angiotensina II. Esta foi a base para o futuro desenvolvimento de substâncias bloqueadoras do receptor AT1 da angiotensina, altamente seletivas e específicas. O Losartana, Valsartana, Irbesartana, Candesartana, Olmesartana, Telmisartana e outros.
· Bloqueadores de Receptores AT1 da Angiotensina II (BRA II): Antagonizam a ação da angiotensina II pelo bloqueio específico de seus receptores AT1. Eficazes no tratamento da hipertensão, especialmente em populações de alto risco cardiovascular ou com comorbidades (reduzem morbidade e mortalidade cardiovascular). Estudos comprovam seu efeito benéfico em insuficiência cardíaca congestiva e são úteis na prevenção do acidente vascular cerebral. São nefroprotetores no paciente com diabetes melito tipo 2 com nefropatia estabelecida e incipiente. Metanálise aponta equivalência entre BRA II e IECA na redução de eventos coronarianos e superioridade dos BRA II na proteção cérebro vascular, contrapondo-se a metanálises anteriores, que indicavam redução de eventos coronarianos apenas com os inibidores da ECA. O tratamento com BRA II, assim como o uso de IECA, vem sendo associado a uma menor incidência de novos casos de diabetes melito tipo 2.
Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC’s)
· Os antagonistas dos canais de cálcio (ACC) impedem o fluxo de cálcio para dentro das células, incluindo células musculares cardíacas, células do sistema de condução do coração e da musculatura lisa do vaso, por bloqueio competitivo com o cálcio (que entra pelos canais L), durante a despolarização. 
· O íon cálcio é um importante mensageiro intracelular, sendo fundamental nos mecanismos de excitação e contração da musculatura lisa do miocárdio e dos vasos. Além disso, as correntes de cálcio são necessárias para a atividade marca-passo do nó sinoatrial e do sistema de condução atrioventricular. 
· O íon cálcio penetra no citoplasma celular através de diferentes canais. No sistema cardiovascular, os canais mais importantes são os voltagem-dependente (dependente de um estímulo elétrico) e receptor-dependente (estimulado por agonistas). Há pelo menos seis tipos de canais voltagem-dependente encontrados em vários tecidos: L, N, P, Q, R e T. No sistema cardiovascular são encontrados dois tipos de canais: o reconhecido canal L (L de longa ação da corrente elétrica produzida pela entrada de cálcio para dentro da célula) e o mais recentemente descoberto e denominado canal T (caracterizado pela corrente elétrica transitória e de menor voltagem). A estrutura proteica do canal L está bem reconhecida. É composto de várias subunidades, incluindo alfa1, alfa2, beta e delta (a gama existe apenas no músculo esquelético). 
· Todos os antagonistas de canais de cálcio ligam-se à subunidade alfa1. Os diferentes antagonistas de canais de cálcio exibem diferentes comportamentos farmacológicos, dependentes do sítio onde estiverem atuando. 
· A ação anti-hipertensiva é decorrente da diminuição da resistência vascular periférica pela redução da concentração de cálcio nas células musculares lisas do vaso, relaxando a musculatura lisa e promovendo vasodilatação. 
· Indicação: são usados em tratamento da hipertensão, angina pectoris, arritmias cardíacas (para controlar a frequência cardíaca na fibrilação atrial) e outras doenças não cardíacas (doença pulmonar obstrutiva, enxaqueca).
· Podem ser divididos em: Fenilalquilaminas (mais anti-arritmiacos), benzotiazepinas (mais anti-arritmiacos), ambas bloqueiam seletivamente os canais de cálcio tipo L no miocárdio e afetam a contratilidade e a condução cardíaca, e diidropiridinas, que bloqueiam os canais de cálcio tipo L na vasculatura e são predominantemente vasodilatadores. 
· Fenilalquilaminas: Verapamil.
· Benzotiazepinas: Diltiazem. 
· Diidropiridinas: Anlodipina, Felodipina, Isradipina, Lacidipina, Lercanidipina, Manidipina, Nifedipina, Nisoldipina, Nitrendipina. 
· Ocorre à despolarização, o canal de cálcio abre e o cálcio entra, o mesmo fica livre no citoplasma e sinaliza para o reticulo (armazenamento) liberar mais cálcio. O cálcio liberado se liga a calmodulina que estimula a quinase de miosina de cadeia leve (MLCK), e assim fosforila a miosina, tendo o deslizamento de miosina + actina. Ocorre a contração muscular e aumento da pressão arterial.
· Com o medicamento, ocorreu despolarização, mas a mudança de voltagem interna não foi capaz de promover a entrada de Cálcio pelo canal L, pois o mesmo está bloqueado pela Nifedipina. Diminui a formação de (Ca++ calmodulina) e diminui a atividade da quinase de cadeia leve de miosina (MLCK) que fica menos ativa em fosforilar a cadeia leve de miosina. Consequentemente, a interação actina e miosina é diminuídas e ocorre a diminuição da contração muscular lisa, resultando em um efeito hipotensor.
· Efeitos Colaterais: Relacionam-se principalmente à vasodilatação excessiva (tontura, hipotensão e cefaleia, rubor e náuseas), Taquicardia reflexa (agravamento daangina). 
Vasodilatadores Diretos
· Hidralazina e Minoxidil. 
· Age sobre artérias e arteríolas, diminuindo a RVP e a PA (pouco efeito sobre o sistema venoso). 
· Pela vasodilatação arterial direta, promovem retenção hídrica (aumento da renina) e taquicardia reflexa, o que contra indica seu uso como monoterapia (são utilizados em associação com diuréticos e/ou betabloqueadores).
· Mecanismo de ação ainda não esclarecido totalmente (“parece” interferir na ação do IP3 que libera Ca++ do RS intracelular). 
· Usos: Hipertensão da Gravidez, pode ser usado via EV em casos urgentes. 
· Efeitos Colaterais: Cefaleia, rubor, tonturas, hipotensão, taquicardia e palpitação e angina do peito (ocorre isquemia miocárdia em função do aumento da demanda de oxigênio). 
· Reações autoimunes: Lupus induzido por fármaco, anemia hemolítica, vasculite e glomerolonefrite. 
· Minoxidil: Relaxam o músculo pelo aumento seletivo da permeabilidade da membrana ao potássio (canais sensíveis ao ATP). Isto hiperpolariza a célula e desliga os canais de Ca++ voltagem dependentes, inibindo um novo potencial de ação/excitação. Os ativadores de canais de K+ antagonizam a ação do ATP intracelular sobre estes canais, abrindo-os e causando relaxamento.