RESPOSTA IMUNE NAS INFECÇÕES VIRAIS

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RESPOSTA IMUNE NAS INFECÇÕES VIRAIS
Vírus é um parasita intracelular obrigatório, ele necessita de uma célula, uma maquinaria celular para ele replicar, ou seja, formar novas partículas. Se o vírus tiver fora de uma célula, depois de um tempo ele será destruído. As proteínas do vírus vão estar no citoplasma.
O sistema complemento precisa executar duas funções para levar a destruição e eliminação dessa infecção: 
· Primeiro – ele bloqueia essa infecção;
· Segundo – elimina as células infectadas.
A lise direta do complemento vai depender do vírus, em vírus envelopados se tem a lise direta em vírus que não são envelopados que não tem a dupla camada, a membrana da célula que ele infectou, o sistema complemento não faz essa lise direta, porem ele é ativado e estimula células, estimula opsonização. 
Só que os Sistema Complemento são muito mais eficientes para bactérias, principalmente as extracelulares, para vírus o que é eficiente para matar e conter eles são os IFNs do tipo 1 e células NK.
· MECANISMOS INATOS DE DEFESA 
· Produção de Interferons – que leva a inibição da infecção;
· Ativação de células NK – que leva a eliminação de células infectadas. 
· RESPOSTA IMUNOLÓGICA INATA E ADAPTATIVA CONTRA VÍRUS 
· Resposta Inata
· Primeiros dias após a infecção;
· Produção de IFNs tipo 1 alfa e beta que aumenta consideravelmente e tem um pico no período de imunidade inata e depois declina;
· O IFN tipo 1 age tanto nas células que não foram infectadas quanto nas que foram infectadas, estimulando um estado antiviral nessa célula;
· Células NK que fazem a eliminação de células infectadas por vírus;
· As células NK tem a capacidade de se ligar a células infectadas para levar a apoptose, morte dessas células infectadas;
· Título viral – é a quantidade de vírus que se encontra no paciente ou no sangue desse paciente;
· No dia 0 há uma concentração muito pequena de titulação viral, essa carga viral vai aumentando ate o ponto que ela consegue declinar e zerar;
· O que faz com que essa titulação caia é a ativação de linfócitos T específicos e a produção de anticorpo.
· Resposta Adaptativa 
· Produção de vários anticorpos para várias proteínas do vírus;
· Alguns anticorpos são neutralizantes outros não;
· Anticorpo neutralizante – é aquele que se liga ao antígeno e já impede a ação, ligação desse vírus na célula;
· Anticorpos que fazem o bloqueio da infecção;
· Linfócitos T citotóxicos específicos para esse vírus, fazendo a destruição das células infectadas por vírus;
· Linfócitos T CD8 que reconhecem essas células, pois são específicos para esse vírus e vão levar a eliminação dessas células infectadas por vírus. 
· TIPOS DE INTERFERONS 
Existem vários tipos de interferons, porém os três mais importantes são:
· IFN-alfa: interferon do tipo 1 que tem a capacidade antiviral. Ele é secretado por quase todas as células (fagócitos, células mononucleares);
*As células dendríticas plasmocitoides são uma verdadeira fábrica de IFN-alfa. *
· Essas células dendríticas plasmocitoides têm um papel importante na infecção viral, pois elas não são infectadas e conseguem produzir uma quantidade de IFN-alfa muito grande, elas reconhecem esses antígenos vias receptores tool e isso é estimulado a produção dessas células com IFN-alfa.
· IFN-beta: interferon do tipo 1. Ele é secretado fibroblastos. 
Toda célula infectada pelo vírus também tem a capacidade de produzir IFN do tipo 1.
· IFN-gama: chamado de interferon imune porque as células da imunidade adaptativa produzem ele, o linfócito T CD4, linfócito T citotóxico e células NK.
· MECANISMO DE PRODUÇÃO DOS INTERFERONS DO TIPO 1 
· Se tem o vírus e esse vírus pode ser endocitado;
· A célula infectada por vírus é fagocitada ou esse vírus pode se ligar ao receptor de membrana e entrar nessa célula infectada;
· Seja qual for a forma que esse vírus penetrar nessa célula se tem vesículas endosomais que possuem sensores citoplasmáticos;
· Os receptores toll são importantes para detectar acido nucleico de vírus, bactérias e isso é um sinal importante para que eles ativem fatores de transcrição e levem a produção de IFN do tipo 1;
· Quando o vírus infecta a célula ele se replica e gera seus ácidos nucleicos e fica tudo no citoplasma;
· Sensores citoplasmáticos reconhecem e ativam os fatores de transcrição genica para que ocorra a ativação e síntese da produção dos IFN do tipo 1;
· Isso pode acontecer tanto numa célula infectada quanto numa célula não infectada.
Tanto as células infectadas por vírus quanto as células dendríticas plasmocitoides, têm a capacidade de produzir IFN do tipo 1.
· AÇÕES BIOLOGICAS DOS INTERFERONS DO TIPO 1 
1. Inibição da tradução mRna viral – apoptose via caspase e Bcl-2;
2. Ativação endonuclease;
3. Inibidor da ativação da transcrição
Tem uma célula infectada por vírus, essa célula vai fazer o reconhecimento do acido nucleico por esses sensores citoplasmáticos, isso vai ativar fatores de transcrição e leva a produção de IFN do tipo 1. 
Essa célula começa a secretar IFN do tipo 1 que age nas células que não foram infectadas, essa célula não infectada possuem receptores de IFN do tipo 1.
Quando esse interferon se liga no receptor de interferon nessa célula que não foi infectada, ele impede a replicação desse vírus.
· Mecanismos importantes que vão culminar nesse estado antiviral:
1. Inibição da síntese da proteína viral – quando ocorre a ligação do IFN do tipo 1 nos seus receptores, naquela célula que não foi infectada, se ativa uma cascata que culmina na inibição da síntese de proteína dos vírus, então se não tem proteína pro vírus não se pode formar uma nova partícula viral;
2. Degradação do RNA viral – enzimas capazes de degradar o RNA mensageiro viral, se não tem esse RNA consequentemente não se tem proteínas e não vai ter a partícula viral formada;
3. Inibição da expressão do gene viral e montagem do vírion – partícula infecciosa. As proteínas virais vão ficando e aumentando sua concentração no citoplasma, os ácidos nucleicos virais também ficam no citoplasma e ocorre a montagem desse vírus ate que saia da célula ou lizando a membrana plasmática, ou levando com ele a membrana plasmática. 
Esse IFN do tipo 1 age em células não infectadas e em células que já estão infectadas que já tem os mecanismos e vias ativadas e assim o vírus não consegue se replicar.
Na célula infectada a ação do IFN do tipo 1, mesmo ela estando infectada se ativa as vias que inibe a síntese de proteína viral, degrada o RNA mensageiro e impede a montagem viral.
Em algumas infecções virais crônicas se administra IFN do tipo 1 porque ele age nas células, impedindo novas infecções.
O IFN tem várias ações que são importantes para uma infecção viral, além de induzir esse estado antiviral, ele também aumenta a expressão de moléculas HLA pelas células; aumenta a capacidade fagocítica dos fagócitos; ele ativa respostas TH1; ativas NK.
· MECANISMOS DE DEFESA INICIAL 
· Células NK – envolvidas na defesa contra vírus na imunidade inata. Elas vão eliminar células infectadas por vírus.
· Ela possui dois receptores importantes o receptor de ativação e o receptor inibitório;
· O tempo todo essa célula NK está passeando e encontra células normais que não são infectadas que expressam naturalmente um ligante do receptor ativador;
· A célula NK vai com seu receptor de ativação e se liga nesse ligante de uma célula normal e quando ocorre essa ligação a célula esta ativada para matar, porem ela percebe que essa célula se trata de uma célula normal que esta expressando MHC de classe 1 ligada a um peptídeo próprio e isso se liga ao receptor inibidor da célula NK, bloqueando a ação da NK;
· O receptor de ativação se liga nesse ligante ativador e o receptor inibitório se liga nas moléculas de MHC de classe 1 com o peptídeo próprio;
· Essa ligação do receptor inibidor com o complexo MHC de classe 1 com o peptídeo próprio, inibe a ação das células NK;
· Quando se tem uma infecção viral, as células infectadas por vírus(os vírus tem vários mecanismos de impedir a expressão de moléculas de MHC de classe1, que é um mecanismo de evasão – enganar o sistema imunológico – se a expressão de MHC de classe é diminuída, automaticamente diminui a ativação de linfócitos citotóxicos na imunidade adaptativa, porem a célula NK consegue perceber isso e libera seus grânulos (que tem os mesmos conteúdos que um citotóxico), libera perforina, granzima que penetram por essa membrana e leva essa célula a apoptose, morte;
· A ausência de MHC de classe 1 nessas células infectadas por vírus é o sinal que vai levar a ativação das NK, sinal que faz com que as células NK levem a destruição dessas células infectadas por vírus;
· MECANISMO DE DEFESA ADAPTATIVO 
Os linfócitos T CD4 ativados, auxiliam na seleção e ativação de:
· Linfócito B – Resposta humoral que leva a produção de anticorpos e esses anticorpos vão levar a neutralização e eliminação desse vírus, eles fazem o bloqueio dessa infecção, os linfócitos T CD4 são ativados específicos para esse vírus que vão trabalhar nessa resposta celular;
· Linfócito TCD8 = Resposta Celular necessita de citocinas do linfócito T CD4 para entrar em expansão clonal.
· AÇÃO DOS LINFÓCITOS CITOTÓXICOS 
· Os linfócitos T CD8 entram em expansão clonal nos órgãos linfoides secundários e saem como efetores para encontrar as células infectadas por vírus, que são as células que eles precisam destruir;
· Quando eles encontram as células infectadas por vírus expressando MHC de classe 1 com o peptídeo viral;
· Quando ocorre o reconhecimento é o sinal para a liberação dos grânulos, que são exocitados por dentro existem também proteínas como perforina e granzima que levam a apoptose dessa célula.
1. Reconhecimento do antígeno;
2. A liberação dos grânulos do linfócito citotóxico;
3. Desacoplamento do citotóxico com a célula alvo;
4. Morte da célula alvo.
· A perforina induz a captação de granzimas em endossomos das células alvo com posterior liberação no citoplasma, ativando caspases que levam a apoptose dessa célula alvo, morte celular. 
· O linfócito citotóxico também pode matar através dos receptores de morte – ele faz a identificação do antígeno viral na célula para o qual ele é específico, expressa o ligante de Fas e as células infectadas por vírus tem uma característica de expressar o Fas. Ocorre a interação do Fas com o Fas ligante que leva a célula alvo a apoptose, morte celular.
· AÇÃO DOS ANTICORPOS 
Quando ocorre essa ativação, essa produção de anticorpos específicos contra esse vírus, esses anticorpos têm várias linhas de ação:
· Primeira linha – é a produção de anticorpos neutralizantes (quando o anticorpo se liga ao vírus, já impede sua entrada na célula), que geralmente são contra as glicoproteínas de superfície, que são proteínas que fazem com o vírus se ligue no receptor celular e entre na célula e infecte ela;
· Segunda linha - Os anticorpos quando se ligam ao vírus, por exemplo eles induzem a opsonização, ou seja, a facilitação para a fagocitose que é mediado por um receptor Fc-gama;
· Terceira linha – a citotoxicidade celular dependente de anticorpo;
· Quarta linha – ativação do sistema complemento. Um anticorpo ligado ao vírus ativa a via clássica do complemento e leva a geração de opsoninas, estimula os fragmentos menores que leva a ativação de leucócitos (neutrófilos e monócitos) importantes fagócitos que vão levara a fagocitose;
· Quinta linha – lise direta do vírus pelo MAC (Complexo de Ataque a Membrana), porém só se tem lise do sistema complemento se o vírus for envelopado. 
· PATOLOGIA
· Existem Vírus Citocidas – quem tem efeito citopático, eles infectam a célula, se replicam na célula, saem da célula, aumentam a permeabilidade da membrana plasmática da célula e levam a célula a lise a destruição dessa célula. Ex. Vírus da Herpes simples;
· As vezes nas infecções virais, principalmente nas infecções crônicas se tem a formação de complexos imunes, ou seja, tem um antígeno viral formando complexo imune com esse anticorpo, esses complexos imunes começam a se depositar em alguns tecidos como nos vasos causando vasculite estimulando o processo inflamatório, em pacientes com HIV esses depósitos ocorrem muito nos rins causando a insuficiência renal;
· Nas infecções virais também podem ser observados anticorpos ineficientes (não neutralizantes) que não impede a entrada do vírus na célula, que é o que acontece no vírus da Dengue – umas das hipóteses de dengue hemorrágica é que esses anticorpos ineficientes se ligam no vírus da dengue numa segunda infecção por dengue e ao invés deles neutralizarem eles facilitam a entrada do vírus na célula pois penetram via receptor de Fc – isso aumentaria esse processo infeccioso, tornando a infecção mais grave;
· Alguns vírus fazem infecção de células imunes, ou seja, ele infecta células da defesa do sistema imunológico. O HIV infecta linfócito TC4, macrófago, monócito, células dendríticas, O HLTV infecta células T e o Vírus do Sarampo infecta macrófagos;
· Alguns vírus têm a capacidade de induzir auto-imunidade, porque é feita uma resposta contra esse vírus, contra moléculas e proteínas do vírus e essas proteínas virais possuem homologia com proteínas nossas proteínas próprias, então essa resposta é chamada de Mimetismo molecular;
· Vírus latente que são os vírus herpes e da família Herpes, que ficam latentes, ou seja, ficam com uma baixa replicação ou não se replicam dentro da célula, porque o nosso sistema imunológico está controlante ele. E uma briga constante com o sistema imunológico já que ele tenta se replicar e o sistema imune não deixa, ate que ocorre uma diminuição dessas respostas imunes um imunocomprometimento desse indivíduo e então esse vírus sai da fase latente e vai para uma infecção;
· Algumas vezes existem vírus que na realidade a patologia não é causada pelo vírus e sim pelos mecanismos dos linfócitos citotóxicos. Ex. Hepatite B, a lesão que ocorre nessa hepatite no fígado é ocasionada pela ação dos linfócitos T citotóxicos nas células, hepatócitos infectados pelo vírus e não pela ação viral. 
· MECANISMO DE EVASÃO
O vírus acopla seu ácido nucleico a maquinaria celular, então ele tem seu acido nucleico inserido no DNA da nossa célula e quando a nossa célula começa a fazer essa leitura e produzir e sintetizar o acido nucleico viral, muitas vezes o vírus carrega com ele, alguns pedaços do DNA celular que carregam algumas ações importantes, que se forem importantes para sobrevivência e replicação do vírus ele ira manter e se não for ele vai ser destruído e isso será eliminado naturalmente. 
Esses mecanismos de evasão vêm justamente das células que os vírus infectam. 
· Variação Antigênica – são pequenas ou grandes mutações que ocorrem no vírus que fazem com o sistema imunológico não reconheça mais esse vírus. Ex. Influenza, o vírus da gripe sofre muita variação antigênica, rinovírus, HIV, todos eles possuem variação antigênica. As variações causam as epidemias e as mudanças as pandemias; 
· Inibição do Processo do Antígeno – impedem que o antígeno seja processado, bloqueando TAP – Proteína Transportadora de Antígeno – que trabalha no processamento de MHC de classe 1, então se não houver a TAP não se consegue colocar o peptídeo no MHC de classe 1 ou se pode remover as moléculas de classe 1 do RE. Ex. Herpes simples, Citomegalovírus (vírus que possuem infecções latentes); 
· Produção de MHC “iscas” 
· Produção de Receptores Homólogos de Citocinas - vírus que produzem receptores homólogos solúveis de citocinas, receptor para IL-1, IFN-gama, a célula se liga a esse receptor solúvel e diminui essas repostas;
· Produção de Citocinas Imunossupressoras – Epstein-Barr que causa uma imunossupressão a IL-10 é uma citocina anti-inflamatória que é produzida por linfócitos reguladores e esse vírus produz essa citocina;
· Infecção e Morte ou Comprometimento Funcional das Células Imunes – HIV que causa um defeito e destrói muitos linfócitos T CD4;
· Inibição da Ativação do Complemento – recrutamento do fator H que trabalha na regulação do sistema complemento, incorporação da CD59 no envelope viral. CD59 é uma proteínaque todas as nossas células têm, então o sistema complemento quando visualiza o CD59, ele impede essa inserção. Ex. HIV, vaccínia, CMV humano;
· Inibição da Imunidade Inata – inibição da sinalização do sensor citoplasmático o RIG ou da PKR, o papel antiviral dos interferons. Ex. Vaccínia, HIV, HCV, pólio, vírus da Herpes simples.
 
· VÍRUS DA INFLUENZA 
· O vírus da influenza assim como o coronavírus tem a capacidade de infectar várias espécies, além da espécie humana. Quando ele infecta várias espécies ele é um problema muito grande. 
· Quando se junta o vírus influenza aviário e o humano se forma uma nova cepa de vírus influenza humano. Quando ocorre essas mudanças antigênicas, o vírus precisa sofrer uma mutação para infectar o homem e uma segunda mutação para infecta homem e homem (o que aconteceu com o coronavírus). 
· SARS-COV-2
· Ele tem a capacidade de diminuir a síntese e liberação de quimíocinas que são importantes para atrair células leucócitos, para levar a destruição desse vírus;
· Faz uma regulação negativa dos interferons, diminui o IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gama e facilita a replicação desse vírus. 
Todo mecanismo de evasão é para que o vírus engane o sistema imune e consiga se replicar.