Aula de Antivirais

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FÁRMACOS ANTIVIRAIS
Prof. Dr. Francisco Sandro M. Rodrigues
Vírus:
Conceito
Classificação dos vírus
Vírus que possuem de DNA
Vírus que possuem RNA
herpes vírus
adenovírus
vírus hepatite B
bacteriófagos
retrovírus (HIV)
influenza vírus
vírus hepatite A, C e D
vírus de dengue hemorrágica (dengue)
Coronavírus
raiva vírus
material
genético
(DNA ou RNA)
envelope
glicoproteínas 
do envelope
capsídeo
Ciclo de vida de um vírus de DNA 
DNA-polimerase viral
Participação crucial na REPLICAÇÃO do DNA
NUCLEOTÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS: CONSTITUINTES DOS 
ÁCIDOS NUCLEICOS
Bases Nitrogenadas Nucleosídeos Nucleotídeos
Idoxuridina Timidina Trifluoruridina
Ribavirina
Aciclovir
Valaciclovir
Penciclovir Fanciclovir
Ganciclovir
Guanosina
trifosfato de aciclovir
espécie ativa
1 2
3
Reação 1: Enz. Timidina quinase (viral) 
Reação 2: Enz. Timidilato quinase (celular)
Reação 3: Enz. Timidilato quinase (celular)
BIOATIVAÇÃO DO ACICLOVIR
* os círculos representam grupamentos fosfato
Replicação de Vírus DNA
Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 11th Ed. (2006) 
ATIVAÇÃO DO ACICLOVIR E INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE DNA VIRAL
INFECÇÃO VIRAL: RNA vírus
1. Enzimas do virion sintetizam seu próprio mRNA;
2. Tradução em várias enzimas inclusive a RNA
polimerase ( + RNA viral e + estruturas do virion);
Retrovírus :
1. Vírion contém a transcriptase reversa que efetua
uma cópia de DNA do RNA viral;
2. Cópia de DNA integrada ao genoma do
hospedeiro;
3. DNA pró viral : transcrito em RNA genômico e
RNAm para tradução em proteínas virais.
MULTIPLICAÇÃO DE UM RETROVÍRUS
Retrovirus penetrates 
host cell.
Virion penetrates 
cell and its DNA is 
uncoated
The new viral DNA is tranported 
into the host cell’s nucleus and 
integrated as a provirus. The 
provirus may divide indefinitely 
with the host cell DNA.
1
2
3
DNA
Transcription of the 
provirus may also occur, 
producing RNA for new 
retrovirus genomes and 
RNA that codes for the 
retrovirus capsid and 
envelope proteins.
4
Mature 
retrovirus 
leaves host cell, 
acquiring an 
envelope as it 
buds out.
5
CapsidReverse 
transcriptase
Virus Two identical + stands of RNA
DNA of one of the host 
cell’s chromosomes
Provirus
Host 
cell
Reverse 
transcriptase
Viral RNA
RNA
Viral proteins
Identical 
strands of 
RNA
CARACTERÍSTICAS DESEJADAS:
➢ Possuir largo espectro;
➢ Promover inibição da replicação viral;
➢ Ser capaz de atuar sobre o alvo viral sem interferir com o
sistema imune do hospedeiro;
➢ Causar a menor toxicidade ao paciente;
➢ Atividade frente a mutantes resistentes.
ANTIVIRAIS
Anti-herpéticos:
aciclovir, cidofovir, docosanol, 
famciclovir, foscarnet, fomivirsen, 
ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, 
trifluridina, brivudina, valaciclovir, 
valganciclovir, vidarabina
Anti-influenza:
amantadina, oseltamivir, 
rimantadina, zanamivir, 
peramivir
Nucleosídeo:
zidovudina, didanosina, 
estavudina, zalcitabina, 
lamivudina, entricitabina, 
abacavir
Não nucleosídeo:
nevirapina, efavirenz, 
delavirdina
Análogo de nucleotídeo:
tenofovir, adefovir
Inibidores de proteases:
saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, 
nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, 
darunavir
Inibidores de fusão:
enfurvitide
Inibidores da 
transcriptase 
reversa
Antirretrovirais
Antivirais
Outros: imiquimod, interferons, ribavirina
Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina
De Clercq Nature Reviews Drug Discovery 5, 1015–1025 (December 2006) 
H1N1
Amantadina/Rimantadina
1966 / 1995
baixas [ ] 
 inibe adsorção e maturação viral (inibe a 
ligação da hemaglutinina (HA) viral ao ácido 
siálico da membrana celular)
altas [ ] 
 liga a proteína M2, bloq transferência de 
prótons e inibe a  pH endossomal 
necessária ao desnudamento e ou maturação 
viral
❖ Influenza e Hepatite C crônica
Oseltamivir (pró-fármaco): 
• Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases
hepáticas;
• Adm. e biodisponível por via oral;
Inibidores da neuroaminidase
Inibidores de Neuraminidase
 Inibe adsorção e maturação viral
(inibe a ligação da hemaglutinina
viral ao ácido siálico da membrana
celular)
➢ Glicoproteínas produzidas por células de mamíferos ou através de técnicas
de recombinação gênica.
➢ Existem vários tipos: a, b e g, mas apenas o a é utilizado em infecções
virais.
➢ Mecanismo de ação: após se ligarem a receptores de superfície em células
infectadas promovem a inibição das transcrição e tradução gênicas de
RNAm viral, assim como também inibe os processamento das proteínas e
maturação viral.
➢ Eficazes em infecções por vírus da Hepatite B, hepatite C, papilomavírus,
herpes e câncer (Sarcoma de Kaposi).
Interferons
Reaçoes adversas  febre, cansaço, cefaleia, mialgia, DMO,
exantema, alopécia, alterações cardiovasculares e tireoidites.
➢ Inibe a penetração, desnudamento, 
síntese do RNAm, tradução e liberação.
Interferon-alfa
Interferon alfa peguilado
• Polietilenoglicol (PEG) ligado ao IFN.
• Lentifica a absorção.
• Aumenta a meia – vida.
• Reduz o clearance.
• Doses menos frequentes (1x por 
semana).
• Alto custo.
Fármacos que inibem 
replicação de material 
genético viral
Estrutura dos ácidos nucleicos
Nucleosídeos de DNA
Nucleosídeos de RNA
Fármacos inibidores da DNA polimerase
Uridinas: Análogos da timidina, inibem vírus que contém DNA 
como, por exemplo, herpes vírus e citomegalovírus (CMV)
Fármacos inibidores da DNA polimerase
Aciclovir (1982)
- Derivado da guanosina, alta especificidade herpes vírus 
(herpes labial, varicela, herpes zoster)
Uso clínico:
•Profilaticamente pacientes tratados com imunosupressores / 
radioterapia – sujeitos a infecção por herpes vírus devido a 
reativação vírus latente
• Profilaticamente indivíduos recidivas frequentes vírus 
herpes simples
Conversão do aciclovir em trifosfato de aciclovir
Formas farmacêuticas do aciclovir 
Pró-fármaco inativo
Fármaco ativo
Por não ter a o grupo 3’- OH impede a
incorporação de novos nucleotídeos e,
consequentemente, inibe a síntese do
DNA viral.
Análogos do Aciclovir
Éster L-Valil do aciclovir
Pró-fármaco também
Eficácia semelhante
Reações adversas: náusea,
diarreia, cefaleia
Mais ativo frente a CMV e EB 
resistentes ao aciclovir;
Maior meia-vida;
Depleção de medula óssea e 
potencial carcinogênico
Derivados do Aciclovir
Pró-droga éster diacetil 6-
desoxipenciclovir
Rapidamente convertido em 
penciclovir
Uso clínico: HSV 1 e 2; VZV
Metabólito ativo do 
fanciclovir
Uso tópico no herpes 
labial recorrente
▪ Análogo da citosina
▪ Inibe a DNA polimerase
▪ Nefrotóxico
▪ Uso clínico: HSV 1 e 2, HPV e poxvírus (tópico)
Retinite por CMV em soropositivos (IV)
Cidofovir
Ribavirina
o Inibe a replicação de vírus RNA e DNA.
o Uso clínico: Influenza, Hepatite A, B e C e Herpes.
o Mecanismo de ação: altera os reservatórios de
nucleotídios virais e interfere com a síntese de RNAm.
o Teratogênica e embriotóxica em animais.
FOSCARNET
• ANÁLOGO DO PIROFOSFATO
DESENVOLVIDO 70;
• NÃO PRECISA SER 
FOSFORILADO
• SE LIGA AO SÍTIO DE LIGAÇÃO
DO PIROFOSFATO DAS 
RNA/DNA POLIMERASES
• USO CLÍNICO: HERPES VÍRUS, 
CMV E O HIV.
• NEFROTÓXICO.
• VENDA RESTRITA HOSPITALAR.
AGENTES ANTIHERPÉTICOS E 
ANTICITOMEGALOVIRUS
Valaciclovir/Aciclovir
Fanciclovir/Penciclovir
Valganciclovir/Ganciclovir
Cidofovir (IV)
Vidarabina
Foscarnet (IV)
Pró-fámacos (nucleotídeos)
Metabólito ativo: trifosfatada
INIBIDORES DA DNA POLIMERASE VIRAL: 
INIBIÇÃO DA SÍNTESE DO DNA VIRAL
Inibição direta
Fármacos Antirretrovirais
Prof. Dr. Francisco Sandro M. Rodrigues
Doutor em Farmacologia (EPM-UNIFESP)
HIV
➢ HIV-1 / HIV-2
➢ Mecanismo 
de infecção
➢ Mutações
➢ Janela 
imunológica
Terapia Antirretroviral
Coquetel;
3 ou mais fármacos (HAART);
Brasil: atualmente 17 fármacos a disposição, sendo 09
de produção nacional;
Eficácia (80-85%).
Dificuldadesrelacionadas ao tratamento:
• Resistência ao(s) fármaco(s)
• Vários comprimidos por dia
• Reações adversas significativas
• Frequente abandono do esquema posológico
(ADESÃO)
1ª fase: fármacos específicos
2ª fase: infecções oportunistas
(NUCLEOTÍDICO) Tenofovir 
diisopropil- TDF
Inibidores da transcriptase reversa
Inibem a replicação viral, agindo como
análogos nucleosídios e interferindo 
com a função da DNA polimerase da
transcriptase reversa
Na célula são transformados em sua forma 
trifosfatada e competem com substratos 
naturais da TR; são então incorporados à 
cadeia de DNA viral (término da cadeia)
Primeiro agente antiretroviral efetivo (1987).
Análogo da timidina 
Potente contra HIV-1 e HIV-2, EB vírus
Bloqueio da síntese da cadeia de DNA pois não tem o 
grupo 3’-OH
Causa anemia macrocítica, neutropenia, granulocitopenia
Zidovudina (AZT)
Zidovudina
Azidotimidina
Zalcitabina
didesoxiCitidina
Didanosina
didesoxInosina
pirimidinas
purina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
NUCLEOSÍDICOS
Zidovudina (AZT) – timidina
Estavudina (d4T) – timidina
Abacavir (ABC) - guanosina
Lamivudina (3TC) - citosina
Zalcitabina (ddC) - citosina
Didanosina (ddI) - adenosina
(NUCLEOTÍDICO) 
Tenofovir diisopropil- TDF - guanosina
Inibidores Nucleosídicos da Transcriptase Reversa
▪ EFEITOS ADVERSOS
Inibidores da Transcriptase Reversa
NUCLEOSÍDICOS / NUCLEOTÍDICO
* Neutropenia, cansaço, mal-estar, mialgia, náuseas, anorexia, cefaleia
e insônia.
Sintomas leves* Neuropatia Pancreatite Acidose lática Síndome de hipersensibilidade Flatulência
Zidovudina
x x
Didanosina 
x x x
Estavudina 
x x
Zalcitabina
x x
Lamivudina
x
Abacavir
x
Tenofovir
x
Ligação 
direta 
com a 
enzima
ALTERAÇÃO 
CONFORMACIONAL
Resistência cruzada.
Atuam só no HIV-I.
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da 
Transcriptase Reversa
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da
Transcriptase Reversa
Nevirapina (NVP) - 1996
• infecções por HIV resistente a AZT
• Uso em combinação com AZT e DDI
• Aumento nas células CD4
Efavirenz (EFZ)
• Uso em combinação com indinavir
• Aumento nas células CD4
Delavirdina
• Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR está em estudo clínico
fases II e III
CYP3A4 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INDUTOR ENZIMÁTICO
INIBIDOR ENZIMÁTICO
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da 
Transcriptase Reversa
Inibidores NÃO-NUCLEOSÍDICOS da
Transcriptase Reversa
Efeitos adversos:
Teratogenicidade
Síndrome de 
Stevens-Johnson
Sintomas neurológicos
alergia com eritema, lesão da
conjuntiva e mucosa bucal e
necrólise epidérmica
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Ciclo de vida de vírus de RNA
(especificamente o retrovírus HIV)
Inibidores 
da transcriptase reversa
Inibidores 
de protease
Inibidores 
da adsorção
Inibidores 
da integrase
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS E DE NUCLEOTÍDEO
análogos de purina
análogos de pirimidinas
Mecanismo de ação de inibidores de TR nucleosídicos
INIBIDORES DE TRANSCRIPTASE REVERSA
NÃO-NUCLEOSÍDICOS
www.nature.com
O PAPEL DAS PROTEASES DO HIV
Protease do HIV
Aspartil-protease
Enzima que catalisa a quebra de 
ligações peptídicas e que contém 
resíduos de ácido aspártico (Asp) no 
sítio ativo
Estrutura homodimérica
*a letra S indica as regiões do sítio catalítico da enzima que interagem com
subunidades específicas do substrato/inibidor
Protease do HIV
mecanismo 
catalítico
1o
2o
3o
4o
5o
6o
7o
8o
*a letra P indica as subunidades específicas do substrato/inibidor que interagem
com o sítio catalítico da enzima
Estado de transição
INIBIDORES DE PROTEASE
não-hidrolisável
hidrolisável
Proteases aspárticas
Alta especificidade pelo 
HIV
Indinavir
IC50 = 0,56 
nM
Nelfinavir
Ki = 2,0 nM
EC50 = 0,008-0,02 M
Amprenavir
IC50 = 12-80 
nM
Saquinavir 
(1995)
IC50 < 0,4 nM
Fosamprenavir
INIBIDORES DE PROTEASE
Inibidores da Protease
Efeitos adversos:
→Lipodistrofia
Distúrbios gastrintestinais
Intolerância à glicose
Resistência à insulina
Enfuvirtida (subcutâneo)
 Ativo contra HIV-1
Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope
viral, impedindo as mudanças conformacionais
necessárias para a fusão entre as membranas
celular e viral
INIBIDORES DE FUSÃO
Enfuvirtida
 Ativo contra HIV-1
Mecanismo de ação: liga-se a gp41 do envelope viral, 
impedindo as mudanças conformacionais necessárias 
para a fusão entre as membranas celular e viral (inibe 
entrada do vírus).
Novas perspectivas
Inibidores de integrase
Raltegravir (MK 
0518)
Souza e Almeida
Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, 366-372, 2003
Cunico et al., Quím. Nova vol.31 no.8 São Paulo 2008
Muito obrigado!!!