Câncer gástrico (epidemiologia, fatores de risco, prevenção, fisiopatologia, metástase, prognóstico)

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Andressa Ferreira Andrade 
 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
Objetivos 
1) Caracterizar esôfago de Barret. 
2) Caracterizar metástase (definição, mecanismos, predileção por determinados locais, etc.). 
3) Descrever a classificação e a fisiopatologia do adenocarcinoma gástrico. 
4) Identificar a epidemiologia, os fatores de risco e os aspectos de prevenção do câncer gástrico, em geral. 
5) Identificar as manifestações clínicas e evolução/ prognóstico do adenocarcinoma gástrico. 
6) Identificar as particularidades (vias preferenciais) dos mecanismos metastáticos dos tumores gástricos. 
7) Identificar os critérios usados para o estadiamento do câncer gástrico. 
1) Esôfago de Barret. REFERÊNCIA: Bases patológicas das doenças – Robbins 
ESÔFAGO DE BARRET 
É uma complicação da DRGE crônica, que é caracterizada por metaplasia intestinal dentro da mucosa escamosa 
esofágica. A incidência do esôfago de Barrett está aumentando, e estima-se que ocorra em cerca de 10% dos 
indivíduos com DRGE sintomática. O esôfago de Barrett é mais comum em homens brancos e se apresenta 
tipicamente entre 40 e 60 anos de idade. A maior preocupação no esôfago de Barrett é que ele confere um grande 
risco de adenocarcinoma esofágico. Estudos moleculares sugerem que o epitélio de Barrett possa ser mais similar 
ao adenocarcinoma do que ao epitélio esofágico normal, consistente com a visão de que o esôfago de Barrett é uma 
condição pré-maligna. De acordo com esse fato, a displasia epitelial, considerada uma lesão pré-invasiva, é 
detectada em 0,2% a 2,0% das pessoas com esôfago de Barrett a cada ano e está associada a sintomas prolongados 
e à idade avançada do paciente. 
Embora a vasta maioria dos adenocarcinomas esofágicos esteja associada ao esôfago de Barrett, é importante 
lembrar que a maioria dos indivíduos com esôfago de Barrett não desenvolve tumores esofágicos. 
Morfologia: O esôfago de Barrett pode ser reconhecido como uma ou várias línguas ou manchas vermelhas de 
mucosa aveludada se estendendo para cima a partir da junção gastroesofágica. Essa mucosa metaplásica se alterna 
com uma mucosa escamosa (esofágica) lisa, pálida e se conecta com uma mucosa colunar (gástrica) marrom-clara 
distalmente. 
A, Junção gastroesofágica normal. 
B, Esôfago de Barrett. Observe as pequenas ilhas de mucosa escamosa mais 
pálida na mucosa de Barrett. 
C, Aparência histológica da junção gastroesofágica no esôfago de Barrett. 
Observe a transição entre a mucosa escamosa esofágica (à esquerda) e a 
metaplasia de Barrett, com células caliciformes metaplásicas abundantes (à 
direita). 
Os endoscópios de alta resolução têm aumentado a sensibilidade da detecção 
do esôfago de Barrett. Isso levou a uma subclassificação do esôfago de 
Barrett como segmento longo, no qual 3 cm ou mais do esôfago estão 
envolvidos, ou segmento curto, no qual menos de 3 cm estão envolvidos. Não 
está claro até agora se o risco de displasia na doença de segmento curto é 
menor do que no esôfago de Barrett de segmento longo. 
 
O diagnóstico do esôfago de Barrett requer tanto evidências endoscópicas de mucosa anormal acima da junção 
gastroesofágica quanto metaplasia intestinal histologicamente documentada. As células caliciformes, que 
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apresentam vacúolos mucosos distintos que se coram em azul pálido pela H&E e dão forma de taça de vinho ao 
citoplasma restante, definem a metaplasia intestinal e são necessárias para o diagnóstico do esôfago de Barrett. 
A necessidade da metaplasia intestinal reflete o fato que esta característica se correlaciona com o risco neoplásico. 
Células mucosas foveolares, que não apresentam vacúolos mucosos distintos são insuficientes para o diagnóstico. 
A necessidade de uma anormalidade endoscópica ajuda a evitar um diagnóstico errôneo se células caliciformes 
metaplásicas dentro da cárdia forem incluídas na biópsia. 
Quando a displasia está presente, ela é classificada como de baixo grau ou de alto grau. A proliferação epitelial 
aumentada, frequentemente com mitoses atípicas, cromatina agrupada irregularmente, razão núcleo-citoplasma 
aumentada e a não maturação das células epiteliais ao longo de sua migração para a superfície esofágica estão 
presentes em ambos os graus de displasia. 
A, Transição abrupta da metaplasia de Barrett para a 
displasia de baixo grau. Observe a estratificação nuclear e 
a hipercromasia. 
B, Irregularidades da arquitetura, incluindo perfis de 
glândula-dentro-de-glândula, ou cribriformes, na displasia 
de alto grau. 
A arquitetura da glândula é frequentemente anormal e é 
caracterizada por brotamento, formas irregulares e 
aglomeração de células. A displasia de alto grau exibe 
alterações mais graves na citologia e na arquitetura. O 
carcinoma intramucoso é caracterizado pela invasão de 
células epiteliais neoplásicas na lâmina própria. 
 
Características Clínicas: O esôfago de Barrett só pode ser identificado por meio de endoscopia e biópsia, as 
quais são geralmente instigadas pelos sintomas da DRGE. Uma vez diagnosticado, o melhor caminho de tratamento 
no esôfago de Barrett é um assunto em debate. No entanto, a maioria concorda que uma endoscopia periódica com 
biópsia, para a detecção de displasia, tem um papel importante. Todavia, incertezas sobre o potencial da displasia 
em regressar, tanto espontaneamente quanto em resposta à terapia, complicam as decisões clínicas quando a 
displasia está identificada. Contrariamente, os carcinomas intramucosos requerem intervenções terapêuticas. As 
opções de tratamento incluem ressecção cirúrgica, ou esofagectomia, assim como novas modalidades, tais como 
terapia fotodinâmica, ablação por laser, mucosectomia endoscópica. A displasia multifocal de alto grau, que 
carrega um risco significativo de progressão de carcinoma intramucoso para invasivo, é tratada similarmente ao 
carcinoma intramucoso. 
Muitos médicos acompanham displasias de baixo grau ou um simples foco de displasia de alto grau com 
endoscopia e biópsia a intervalos frequentes. No entanto, o tratamento da displasia esofágica está evoluindo, e 
espera-se que um melhor entendimento molecular da progressão neoplásica possa permitir o desenvolvimento de 
abordagens quimiopreventivas que reduzam a incidência do adenocarcinoma esofágico. 
REFERÊNCIA: FATORES DE RISCO PARA O ESÔFAGO DE BARRET: um estudo retrospectivo – RESEARCH GATE. 
INTRODUÇÃO: O esôfago de Barrett (EB) resulta de complicação da Doença do Refluxo Gastroesofágico 
(DRGE) de longa duração. Caracteriza-se pela presença de mucosa tipo gástrica, glandular, em órgão tubular, cujas 
biópsias confirmem a presença de metaplasia intestinal. 
O deslocamento proximal da junção escamocolunar em relação à junção esofagogástrica é visto histologicamente, 
pela substituição do epitélio estratificado pavimentoso por epitélio colunar especializado com células caliciformes. 
A metaplasia intestinal é um processo de transformação de um tipo de tecido totalmente adulto e diferenciado, para 
outro tipo de tecido igualmente adulto e diferenciado de mesma linhagem, e que pode evoluir para uma displasia. 
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Esta última, trata-se de uma organização anormal ou diferenciação desordenada de células ou tecido presente em 
um órgão, envolve alterações fenotípicas e genotípicas, sendo considerada uma lesão pré-maligna. 
A grande preocupação quanto ao esôfago de Barrett é o risco de progressão para o câncer, principalmente o 
adenocarcinoma, que é considerado um tumor letal, com uma taxa de sobrevivência em cinco anos de 20%. Sendo 
assim, esta displasia constitui-se o principal marcador biológico preditivo de evolução para adenocarcinoma. 
Identificar e graduar a displasia são importantes questões na prática diagnóstica. 
O diagnóstico de esôfago de Barrett (EB) deve ser feito através de exame endoscópico e anatomopatológico. A 
endoscopia com biópsia da zona aparentando ser epitélio gástricono esôfago distal e, para confirmação de EB, é 
necessária a presença de metaplasia intestinal à biópsia. Sabe-se, no entanto, que não é sempre que esses métodos 
diagnósticos conseguem confirmar o EB, com evolução displásica. 
Segundo Muthusamyet al., o esôfago de Barrett possui um potencial de degeneração maligna que varia de 2 a 
40%, de acordo com vários fatores como extensão do tecido metaplásico, grau de displasia, duração da doença e 
alterações genômicas. 
Está mais associado ao sexo masculino, entre 50 a 70 anos, com história prévia de DRGE há mais de 10 anos. 
Estima-se que o risco de desenvolver adenocarcinoma seja de 30 a 125 vezes maior ao se comparar como da 
população em geral. 
Dessa forma, faz-se necessário analisar e discutir as associações epidemiológicas com esôfago de Barrett, dado o 
seu alto risco de evoluir com neoplasia. A Doença do Refluxo Esofágico (DRGE) é caracterizada pela substituição 
do epitélio estratificado pavimentoso do esôfago por epitélio colunar contendo células intestinalizadas em resposta 
à agressão pelo ácido (metaplasia intestinal). 
De acordo com Jones, é importante salientar que o esôfago distal revestido por epitélio colunar sem metaplasia 
intestinal não é classificado esôfago de Barret, porém 20% desses casos podem ter o diagnóstico de esôfago de 
Barret em exames subsequentes. 
Além disso, há situações em que o aspecto endoscópico da transição do esôfago para o estômago mostra-se normal, 
mas há metaplasia revelada pela biopsia. Isso também não deve ser interpretado como esôfago de Barret. 
Essa condição patológica pode ser classificada de acordo com sua extensão em: esôfago de Barret curto (metaplasia 
inferior a 3cm) e “Barret longo ou clássico” se a extensão for maior ou igual a 3 cm. 
Aproximadamente, 3 a 5 % dos pacientes portadores de DRGE possuem esôfago de Barret curto e 10 a 15% 
apresentam “Barret longo ou clássico”. 
No Brasil, há poucos estudos epidemiológicos sobre esôfago de Barret. Acredita-se que a incidência real dessa 
condição na população seja subestimada pela existência de indivíduos assintomáticos ou oligossintomaticos; 
avaliação parcial pelo exame endoscópico e casos de EB detectados pelos sintomas de adenocarcinoma. 
É sabido que a agressão do esôfago ocasionada pelo ácido ou refluxo duodenogastrico leva a célula a se diferenciar 
no fenótipo de Barret. Entretanto, esse mecanismo não é totalmente esclarecido e há diferentes teorias para explicar 
a origem das células-tronco pluripotentes. 
A mais aceita é a “teoria da metaplasia do novo”, onde surgiria da papila inflamada do epitélio escamoso. Há 
também a “teoria da célula ductal metaplásica” (células-tronco originariam das glândulas submucosas 
esofágicas) e a teoria que sugere que células da junção do esôfago e estômago colonizariam o esôfago distal. 
Os fatores de risco para desenvolvimento do EB são os que favorecem o refluxo gastroesofágico: incompetência 
do esfíncter inferior do esôfago, amplitude de contração no esôfago distal menor, hérnia de hiato e o refluxo do 
conteúdo duodenogástrico. 
Segundo Reynolds, aproximadamente, de 6 a 20% dos pacientes são assintomáticos. Os que apresentam sintomas, 
em geral, são os mesmos com DRGE não complicada, com queixas dispépticas e manifestações 
otorrinolaringológicas ou pulmonares. 
Sintomas com duração superior a 5 anos, regurgitação noturna e pirose são fatores de risco. A incidência é 
maior entre a faixa etária de 60 a 70 anos, mais predominante no sexo masculino, caucasianos, hispânicos, classe 
social baixa e portadores de obesidade. 
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Cerca de 10% dos pacientes portadores de EB desenvolvem adenocarcinoma no terço inferior do esôfago. 
Conforme mencionado acima, não se conhece o número real de pacientes com EB, portanto, as estimativas para o 
risco de câncer são imprecisas. 
De acordo com Moraes Filho, a endoscopia é fundamental no diagnóstico do esôfago de Barret. A observação do 
epitélio semelhante a mucosa gástrica recobrindo, parcialmente ou totalmente, a porção proximal à junção 
esofagogástrica é chave no diagnóstico. 
O diagnóstico é a presença de mucosa colunar entre a extremidade proximal das pregas gástricas e o início da 
junção escamocelular mediante confirmação histopatológica. 
Segundo Lambert para conseguir uma maior acurácia no diagnostico endoscópico vários corantes têm sido 
utilizados, associados ou não com novas tecnologias (como a endoscopia com magnificação de imagens). 
As biopsias para a realização do exame histológico devem ser realizadas em áreas com suspeita de presença de 
epitélio colunar e na extremidade proximal da projeção digitiforme. 
Quando há presença de metaplasia intestinal é confirmado o diagnóstico de esôfago de Barret A avaliação 
histopatológica é o preditor mais importante para análise do risco do EB evoluir para adenocarcinoma. O objetivo 
preconizado é o mesmo que o da DRGE e visa controlar os sintomas (se houver) e manter a mucosa cicatrizada. 
Do ponto de vista prático, o tratamento tem como foco a redução do potencial agressivo do conteúdo gástrico. Para 
isso, o controle do refluxo é fundamental. 
REFERÊNCIA: Patologia – Bogliolo – Geraldo Brasileiro Filho. 
Esôfago de Barret: Consiste na substituição do epitélio estratificado escamoso normal do terço distal do esôfago 
por epitélio colunar metaplásico do tipo intestinal. A lesão, que é mais comum em homens e acima dos 50 anos, 
em geral associa-se a esofagite de refluxo de longa duração, podendo ser encontrada em até 20% desses pacientes. 
A principal hipótese patogenética baseia-se em alterações na diferenciação de células-tronco da camada basal do 
epitélio escamoso do esôfago distal, que originam glândulas intestinais metaplásicas. Envolvimento do epitélio da 
cárdia e da junção esofagogástrica na gênese do processo tem sido também considerado. Na base de tudo isso, 
acredita-se que o refluxo gastroesofágico seja o gatilho responsável pelo aparecimento e desenvolvimento das 
lesões que ocorrem no esôfago e que favorecem o aparecimento da metaplasia colunar. Reforçando essa tese, 
estudos epidemiológicos mostram que os pacientes com início mais precoce dos sintomas de esofagite de refluxo 
desenvolvem esôfago de Barret mais frequentemente. 
A importância maior do EB reside nas suas complicações: 
(1) úlcera péptica, muitas vezes profunda e cuja evolução 
pode ser semelhante à da úlcera péptica gástrica, com fibrose da parede e estenose da luz do órgão. Refluxo de 
secreção duodenal (inclusive bile e secreção pancreática) parece ter papel relevante na ulceração e na estenose; 
(2) risco de malignização. 
É de consenso geral que o esôfago de Barrett apresenta com frequência displasia do epitélio colunar metaplásico, 
lesão precursora do adenocarcinoma do esôfago. As lesões displásicas nem sempre são sintomáticas e, quando 
descobertas, já podem estar associadas ao adenocarcinoma infiltrante da submucosa. Estima-se que a associação 
esôfago de Barrett – adenocarcinoma represente 5 a 10% de todos os carcinomas do esôfago. Na transformação 
maligna do epitélio metaplásico do EB, as displasias têm papel de destaque. Por esse motivo, o exame de biópsias 
endoscópicas deve ser cuidadoso no sentido de se afirmar ou descartar a presença de displasia nas amostras. Para 
maior uniformidade na avaliação, tem sido adotada a classificação histopatológica de Viena: 
(1) amostras negativas para displasia; 
(2) amostras com lesões indefinidas para displasia; 
(3) amostras com lesões positivas para displasia; 
(4) amostras positivas para carcinoma intramucoso. 
Diversos protocolos de acompanhamento e intervenção em pacientes com EB têm sido propostos, não havendo 
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ainda consenso geral quanto à periodicidade dos exames endoscópicos, ao número e à localização das biópsias. 
Todavia, o diagnóstico de displasia de alto grau requer retirada da lesão por cirurgia ou mucosectomia.O diagnóstico endoscópico de EB baseia-se no encontro de mucosa com aspecto aveludado e de cor salmão ou 
rosa-claro que forma pequenas projeções digitiformes ou linguetas acima da junção esofagogástrica. O EB é 
classificado nos tipos: 
(1) segmento longo, quando excede 3 cm acima da JEG: 
 
 
 
 
 
 
 
 
(2) segmento curto, quando é menor que 3 cm. 
Lesões muito pequenas na JEG são denominadas segmento ultracurto. 
Histologicamente, o achado característico são áreas de metaplasia intestinal em substituição ao epitélio escamoso. 
Como as glândulas metaplásicas nem sempre são bem diferenciadas ou são escassas nas pequenas amostras de 
biópsias endoscópicas, muitos patologistas consideram importante o achado de células caliciformes para 
confirmação do diagnóstico histopatológico. O epitélio metaplásico, de aspecto viloso, é representado por 
metaplasia intestinal incompleta, cujo fenótipo é misto (intestinal e gástrico): são encontradas células caliciformes 
positivas para MUC2 (marcador de mucina intestinal), células mucossecretoras positivas para MUC5AC 
(marcador de mucina gástrica) e células que secretam mucina ácida, geralmente sulfatada; epitélio de vilosidades 
intestinais, com borda em escova (vilina positiva), raramente é observado. A lesão pode ser constituída somente 
por metaplasia intestinal ou conter glândulas mucossecretoras de padrão gástrico. 
 
 
O epitélio metaplásico pode apresentar displasia de baixo ou alto grau, de acordo 
com a intensidade das atipias celulares e arquiteturais, como proliferação 
desordenada, pseudoestratificação do epitélio, justaposição de glândulas, 
hipercromasia nuclear, perda de células caliciformes e nucléolos. 
 
 
 
 
 
 
 
Esôfago de Barrett longo. Aspecto endoscópico da região distal do esôfago 
mostrando extensa área de cor salmão, típica de epitélio colunar que se projeta 
por mais de 3 cm proximalmente à junção esofagogástrica, em substituição ao 
epitélio escamoso normal. 
A. Esôfago de Barrett. Mucosa escamosa do 
esôfago substituída em parte por epitélio 
metaplásico intestinal, contendo numerosas 
células caliciformes; na base da lesão há 
glândulas mucossecretoras de padrão gástrico e 
epitélio escamoso, à direita na figura. 
B. Detalhe, evidenciando as características da 
metaplasia intestinal: células caliciformes 
coradas em azul (azul de alciano) e células 
mucossecretoras de padrão gástrico (mucinas 
neutras) coradas de cor magenta (PAS-positivas). 
Esôfago de Barrett com displasia. Túbulos glandulares com alterações arquiteturais e atipias 
citológicas. 
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2) Metástase. REFERÊNCIA: Patologia Geral – Bogliolo – Geraldo Brasileiro Filho. 
Metástases 
A propriedade mais importante das células cancerosas é a sua capacidade de invadir localmente, de ganhar uma 
via de disseminação, de chegar a sítios distantes e de neles originar novos tumores (metástases). A maior gravidade 
do câncer, aliás, depende desse fato. Apesar dos enormes progressos alcançados nos últimos anos na abordagem 
terapêutica do câncer, as metástases continuam sendo importante causa de morte em indivíduos com neoplasia 
maligna. Ao lado disso, a capacidade de se disseminar e de formar metástases constitui a diferença fundamental 
entre uma neoplasia benigna e uma maligna. Metástases são o selo definitivo de malignidade (por definição, 
neoplasias benignas não originam metástases) e sinal de mau prognóstico. Em muitos pacientes, as metástases 
são a primeira manifestação clínica de um câncer. Em 5% dos casos, não se encontra o sítio primário de 
uma metástase clinicamente evidente. 
 
Metástase (do grego metástatis = mudança de lugar, transferência) é a formação de um novo tumor a partir do 
primeiro, mas sem continuidade entre os dois. A formação de metástases envolve: 
(1) destacamento das células da massa tumoral original; 
(2) deslocamento dessas células através da matriz extracelular (MEC); 
(3) invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos; 
(4) sobrevivência das células na circulação; 
(5) adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células irão se instalar; 
(6) saída dos vasos nesse órgão (diapedese); 
(7) proliferação no órgão invadido; 
(8) indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia. 
A princípio, pensou-se que os locais de metástases fossem aleatórios, ou seja, uma célula do tumor poderia migrar, 
cair na circulação e instalar-se ao acaso em qualquer órgão. Observações em necrópsias, feitas ainda no século 19, 
mostraram que em diferentes neoplasias as metástases eram mais frequentes em alguns órgãos, enquanto outros, 
como baço, estômago e músculos esqueléticos, eram sedes pouco comuns. Tal constatação levou os pesquisadores 
a admitirem que metastatização não é um fenômeno aleatório, tendo sido formulada a teoria da semente e 
do solo. As metástases dependem de a semente encontrar um solo devidamente preparado para sua implantação e 
seu desenvolvimento. As metástases seguem os passos ou etapas descritos a seguir. 
▸ Destacamento e deslocamento das células tumorais 
Por causa de alterações em moléculas de adesão entre si e com a matriz extracelular (caderinas, β-catenina, 
integrinas), as células malignas destacam-se umas das outras e se movimentam no interstício. Em tumores 
epiteliais, o destacamento é feito de dois modos: 
■Deslocamento de células individuais: Neste caso, tem-se o fenômeno chamado transição 
epiteliomesenquimal (TEM). O deslocamento das células se faz por movimentos ameboides, com formação de 
pseudópodes orientados por quimiocinas originadas: (1) na própria célula cancerosa (fator autócrino de 
mobilidade); (2) no estroma, a partir das suas células ou da degradação de componentes da matriz. A expressão de 
receptores para quimiocinas em células cancerosas é importante para a colonização de tecidos a distância. 
Modelo de heterogeneidade molecular das neoplasias. A 
partir do clone inicial que originou a neoplasia e até que seja 
feito o diagnóstico da lesão, surgem subclones (balões de 
cores diferentes) por instabilidade genômica e acúmulo de 
mutações. Quanto mais instável o tumor, maior a sua 
heterogeneidade molecular, que pode ser medida por análise 
genômica do tumor em qualquer momento. Um subclone 
pode adquirir mutações desfavoráveis (subclone cinza), 
outro pode proliferar mais do que os outros e ganhar 
representação dentro da lesão (subclone lilás). Um outro 
clone pode ser mais resistente à quimioterapia (subclone 
amarelo) e passar a predominar após o tratamento. 
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■Deslocamento em blocos celulares: O deslocamento se faz em blocos ou em faixas de células que se deslocam 
na MEC, por vias formadas sobretudo por ação de metaloproteinases (MMP), que são enzimas hidrolíticas que 
desestruturam a rede de macromoléculas presentes no caminho. Tais enzimas são produzidas pelas próprias células 
tumorais ou por células normais (fibroblastos, macrófagos). Existem inibidores das MMP, sobretudo os TIMP 
(tissue inhibitor of metalloproteases). Em alguns estudos, há correlação inversa entre as taxas de TIMP e a 
capacidade invasiva de células tumorais. 
▸ Invasão vascular 
Células tumorais deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, atraídas por quimiocinas produzidas 
por células endoteliais (CCL 19 e CCL 21) que atuam em receptores CCR 7 expressos nas células tumorais. A 
penetração ocorre sobretudo em capilares e vênulas, de parede mais fina. 
Células em bloco penetram principalmente em vasos linfáticos, cuja 
parede é fenestrada. 
 
 
 
 
 
 
▸ Sobrevivência das células tumorais na circulação 
Na circulação, a maioria das células tumorais é destruída pela força de cisalhamento da corrente sanguínea. A 
ativação da coagulação sanguínea, que resulta na formação de uma capa de fibrina sobre as células tumorais, 
protege-as da resposta imunitária. Experimentalmente, o uso de anticoagulantes reduz aformação de metástases. 
Células cancerosas podem ser detectadas no sangue circulante por meio de alguns procedimentos (citometria de 
fluxo. 
▸ Saída das células tumorais circulantes e formação de novos tumores 
As células tumorais possuem moléculas de adesão que permitem sua aderência ao endotélio do órgão em que irão 
extravasar. A saída do vaso depende de moléculas de adesão que permitem à célula aderir ao endotélio e de fatores 
quimiotáticos produzidos no órgão de destino. Células tumorais circulantes podem dirigir-se à medula óssea e 
outros órgãos, onde encontram nichos que permitem sua sobrevivência; a partir daí, migram para os órgãos em que 
irão localizar-se definitivamente. Nesses nichos, continuam a sofrer alterações genéticas e epigenéticas para que 
adquiram o fenótipo para se colonizarem em diferentes órgãos e neles formarem metástases. 
A detecção de células tumorais circulantes por citometria de fluxo mostrou que a migração celular em neoplasias 
é precoce; seu número aumenta na fase de progressão rápida do tumor ou em fases tardias com metástases já 
instaladas. No carcinoma da mama, células tumorais podem ser encontradas na medula óssea antes do aparecimento 
de metástases, o que reforça a ideia de que tais células podem sofrer transformação na medula óssea antes de se 
instalarem em outros órgãos. 
▸ Instalação, sobrevivência e proliferação das células tumorais em diferentes órgãos 
A maioria das células tumorais que caem na circulação morre, enquanto pequeno número extravasa para o 
interstício. A formação de metástases depende de a célula extravasada encontrar um nicho adequado em que possa 
proliferar e formar novos vasos sanguíneos – ou seja, a semente implantada só origina metástase se o solo é 
adequado. Parece que a formação de metástases depende do nicho metastático para diferentes subclones, que 
cooperariam entre si e com células do estroma de modo a criarem ambiente adequado para o desenvolvimento de 
metástases. Um fator importante na formação de metástases é a migração de células da medula óssea para o nicho 
pré-metastático. Células da medula óssea (precursores mesenquimais, endoteliais e da linhagem monocítica) 
 Invasão de pequeno vaso por células de carcinoma indiferenciado. 
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migram para o local de metástases antes das células tumorais e contribuem para a proliferação das células tumorais 
e a angiogênese. 
▸ Nicho pré-metastático 
Um tumor induz em órgãos distantes alterações que os preparam para receber a metástase. Em modelo de 
inoculação subcutânea de células do carcinoma de Lewis, antes da proliferação de células malignas nos pulmões, 
nos locais das futuras metástases existe colonização por células mieloides VEGFR1+; nos animais em que as 
células VEGFR1+ eram eliminadas previamente, a formação de metástases era muito reduzida e mais tardia. 
Demonstrou-se, assim, que o tumor inoculado no subcutâneo induz a formação de um nicho no qual a metástase irá 
se localizar (denominado, portanto, nicho pré-metastático). A indução do nicho pré-metastático é feita por fatores 
eliminados pelo tumor primitivo que induzem a migração de células mieloides e sua instalação no nicho. O nicho 
pré-metastático orienta a localização da metástase: inoculação prévia de sobrenadante de cultura de células do 
carcinoma de Lewis, que dá metástases nos pulmões, seguida de injeção por via intravenosa de células de 
melanoma, orienta a localização das metástases de melanoma nos pulmões, não se formando metástases hepáticas, 
renais e cerebrais, como é habitual nesse tumor. 
Numerosas são as alterações genômicas que se somam para permitir a expressão do fenótipo de célula metastática, 
demonstrando que um tumor, embora monoclonal na origem, possui vários subclones distintos, dos quais muitos 
entram em apoptose, outros estacionam em G0, alguns não completam o ciclo celular, outros adquirem a 
propriedade de invadir e, alguns outros, de invadir e de metastatizar. 
 
A expressão de certos genes – genes para metástases – pode favorecer o aparecimento de metástases e explicar 
por que dentro de um mesmo tumor há clones com potencial metastático diferente. Supressão de outros genes 
também favorece as metástases – genes supressores de metástases. Estudo por microarray em câncer prostático 
ainda limitado à glândula e em câncer da próstata metastático mostrou diferenças, entre milhares de genes 
estudados, na expressão de 55 genes favorecedores e 480 genes supressores de metástases, o que mostra a 
complexidade na diferença entre uma célula do tumor ainda sem metástase e outra do mesmo tipo de tumor já com 
metástases. 
Um dos primeiros genes promotores de metástases conhecido é o H-RAS. Outro exemplo são os genes MTA-1 e 2, 
só expressos em tumores metastáticos e em linhagens de células malignas com capacidade de metastatização. Mais 
estudados, porém, são os genes supressores de metástases. Genes que codificam TIMP são considerados 
supressores de metástases. Falta de expressão de genes de caderinas favorece metástases, pois redução ou ausência 
delas facilita o deslocamento das células cancerosas. Outros genes com ação antimetastática são os 
Resumo os eventos que ocorrem na formação de 
metástases 
 
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genes NME (non-metastatic cells expressed protein). Em alguns tumores humanos ou de animais, os níveis 
de NME-23 e NME-1 são altos em células com baixo potencial de metastatização e vice-versa. 
Vias de disseminação de células cancerosas 
Qualquer tipo de câncer pode disseminar-se por diferentes vias, descritas a seguir. 
▸ Via linfática 
É a principal via de disseminação inicial de carcinomas. Como regra, o primeiro sítio das metástases é o primeiro 
linfonodo na via de drenagem linfática do tumor, chamado linfonodo sentinela (como este pode ser identificado 
com precisão por meio de contrastes ou de outros marcadores coloridos, sua retirada e seu exame histológico para 
pesquisa de metástases constituem procedimentos importantes na conduta de muitos cânceres, sobretudo da mama 
e melanomas). Mais tarde, outras cadeias linfonodais podem ser afetadas. Algumas vezes, as metástases “saltam” 
o primeiro linfonodo e aparecem no seguinte ou surgem em linfonodos não relacionados topograficamente com a 
sede do tumor. É o caso, por exemplo, de metástases supraclaviculares de um câncer gástrico. 
Os linfonodos com metástases em geral encontram-se aumentados de volume e formam massas; linfonodos ou 
massas podem ser palpados quando em cadeias superficiais ou ser detectados por exames de imagens (radiografia, 
ultrassonografia, tomografia etc.) se em cadeias profundas. Nem toda linfonodomegalia próxima de um câncer 
significa metástase: como antígenos tumorais são levados aos linfonodos, estes reagem com hiperplasia, que 
também aumenta o volume do órgão. Por outro lado, um linfonodo pequeno, de tamanho normal, pode conter 
metástases microscópicas. 
▸ Via sanguínea 
Células cancerosas que penetram na corrente sanguínea podem ser levadas a qualquer parte do corpo. Embora não 
dependam somente da anatomia da circulação, tumores de órgãos tributários do sistema porta dão metástases 
inicialmente no fígado. Pulmões, sistema nervoso e ossos são também sedes comuns de metástases por via 
sanguínea. Células malignas na circulação não indicam obrigatoriamente a formação de metástases, pois a imensa 
maioria (> 99%) delas é destruída pelas forças de cisalhamento da corrente sanguínea, pelas respostas imunitárias 
inata (complemento, células NK, macrófagos) e adaptativa e por apoptose. A sobrevivência das células na 
circulação é, pois, um elemento importante no aparecimento de metástases. A sobrevivência de células neoplásicas 
na circulação é maior quando formam agregados entre si e com plaquetas, linfócitos e fibrina. Trombocitopenia ou 
tratamento com heparina reduz o número de metástases experimentais. 
▸ Outras vias 
O transporte decélulas neoplásicas pode ser feito também por canais, ductos ou cavidades naturais. Quando 
atingem a pleura ou o peritônio, células neoplásicas podem originar metástases na serosa e nos órgãos subjacentes. 
Quando as metástases de carcinomas são difusas no peritônio, fala-se em carcinomatose peritoneal. Células de 
tumores mucossecretores dos ovários ou do apêndice cecal podem cair na cavidade peritoneal, implantar-se na 
serosa e produzir grande quantidade de material gelatinoso, formando o chamado pseudomixoma peritoneal. Outro 
tipo de disseminação por via peritoneal é o tumor de Krukenberg, no qual se formam metástases bilaterais nos 
ovários a partir de cânceres de órgãos abdominais. 
Em resumo, fica claro que componentes tanto da célula como dos diferentes órgãos são essenciais para o 
aparecimento e a localização de metástases. Tudo isso serve para sustentar a hipótese da semente e do solo, 
segundo a qual a célula maligna que tem potencial de originar metástases (a semente) só forma novo tumor quando 
encontra um ambiente favorável (o solo). 
Aspectos clínicos 
Várias são as formas de apresentação clínica de metástases: 
(1) o tumor primitivo é diagnosticado e já existem metástases; 
(2) o tumor primitivo é identificado e removido cirurgicamente, sem se identificarem metástases, que aparecem 
meses depois; 
(3) identificam-se metástases mas não se encontra o tumor primitivo; 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
(4) o tumor primitivo é identificado e extirpado, não se identificando metástases, que aparecem anos depois 
(metástases dormentes); 
(5) o tumor primitivo é identificado já com metástases e, após sua remoção cirúrgica, as metástases regridem (casos 
raros de carcinoma de células renais e coriocarcinoma); 
(6) micrometástases, só detectadas ao microscópio. 
O tempo de aparecimento de metástases após ressecção do tumor primitivo varia bastante. Em alguns cânceres (p. 
ex., carcinoma colorretal), esse tempo é curto, geralmente meses. Em outros tumores (p. ex., carcinoma da mama), 
o intervalo é longo, geralmente de alguns anos. Não existe explicação clara para essa variação. Parece que 
metástases mais precoces dependeriam do surgimento de clones no tumor primitivo que, lançados na circulação, 
já estão preparados para se desenvolver em nichos em que irão alojar-se. Em metástases de aparecimento tardio, 
as células que deixam o tumor primitivo e se alojam em nichos metastáticos que ainda não adquiriram o fenótipo 
que lhes permite proliferar e sobreviver; tal fenótipo é adquirido somente após alterações genéticas e epigenéticas 
ocorridas depois da implantação. 
A situação mais intrigante é de metástases dormentes, que aparecem muitos anos após a retirada do tumor 
primitivo, principalmente em cânceres da tireoide ou do pulmão. Nesses casos, parece que as células cancerosas 
penetram na circulação, implantam-se em tecidos ou formam colônias que não proliferam por falta de estímulo ou 
permanecem quiescentes, com ciclo celular inibido, como ocorre com células-tronco de muitos tecidos. A resposta 
imunitária celular parece ser fator importante na manutenção de metástases dormentes, já que muitas vezes tais 
metástases se manifestam após estados de imunossupressão. É o que ocorre com micrometástases de tumores 
primitivos do doador em órgão transplantado que se manifestam meses após o transplante. 
Apesar de a disseminação linfática de um tumor associar-se geralmente a pior prognóstico, em alguns tumores o 
comprometimento linfonodal não piora o prognóstico. Carcinoma papilífero da tireoide, com ou sem metástases 
em linfonodos cervicais, tem excelente prognóstico, desde que os linfonodos comprometidos sejam retirados 
cirurgicamente e o tratamento complementado com iodoterapia. Nos casos de disseminação sanguínea, alguns 
tumores (p. ex., carcinoma colorretal) podem ter uma ou poucas metástases no fígado ou pulmões; nestes casos, a 
remoção cirúrgica da metástase ou radioterapia ainda é capaz de controlar a progressão da neoplasia por longa 
data. Metástases pulmonares de câncer colorretal podem disseminar para linfonodos do hilo pulmonar como um 
tumor primário do pulmão (metástase da metástase!); neste caso, a abordagem cirúrgica não tem benefício para os 
pacientes. 
Aspectos imunitários das neoplasias 
Antígenos tumorais 
Células neoplásicas possuem antígenos, contra os quis o hospedeiro monta uma resposta imunitária. Os antígenos 
podem ser: (a) antígenos normais das células de origem; (b) antígenos normais expressos na vida embrionária 
(antígenos embrionários ou oncofetais); (c) antígenos de vírus relacionado com o tumor; (d) antígenos próprios do 
tumor; (e) antígenos expressos em células germinativas (antígenos cancer-testis). 
Antígenos embrionários ou oncofetais são codificados por genes reprimidos após o nascimento e que voltam a se 
expressar quando surge o tumor; alguns são marcadores tumorais. Os principais são o antígeno 
carcinoembrionário (CEA) e a α-fetoproteína (AFP). O CEA (glicoproteína do glicocálice do epitélio de 
revestimento do intestino embrionário) está aumentado no soro de pacientes com alguns cânceres do sistema 
digestivo (cólon, pâncreas, estômago); no entanto, níveis sanguíneos elevados de CEA são encontrados também 
em outros tumores e em várias doenças não neoplásicas, como cirrose hepática, doença de Crohn etc. Contudo, 
dosagem de CEA é importante no monitoramento: elevação dos níveis de CEA após tratamento cirúrgico de câncer 
do cólon, por exemplo, indica neoplasia residual ou recorrência da lesão. 
A AFP é produzida no fígado e no saco vitelino, e é a principal proteína sérica no feto. Pacientes com câncer 
hepático ou tumores germinativos do testículo apresentam níveis sanguíneos elevados de AFP. Este achado 
também não é exclusivo dessas neoplasias, mas também tem papel no monitoramento após cirurgia de alguns 
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tumores (hepatocarcinoma, tumores de células germinativas), quando em geral há redução rápida de AFP; 
dosagens sucessivas são usadas para avaliar a resposta ao tratamento. 
O PSA (prostate specific antigen) está aumentado em pacientes com câncer da próstata; seus níveis podem auxiliar 
no rastreamento do carcinoma prostático e na avaliação de metástases. No entanto, não é exclusivo de neoplasias, 
pois pode elevar-se também na hiperplasia prostática. 
O CA-19.9 é bom marcador de adenocarcinoma do pâncreas, sendo utilizado como auxílio no diagnóstico. 
Antígenos virais, que são codificados pelo vírus associado ao tumor, são pouco importantes na resposta ao tumor, 
mas são úteis na identificação da etiologia de uma neoplasia, como discutido sobre o EBV. 
Os antígenos associados a células germinativas, denominados cancer-testis antigens (CTA), são expressos em 
células germinativas (espermatogônias e espermatócitos), na placenta e em certos tumores, sobretudo em 
melanomas, carcinomas da bexiga e de células não pequenas do pulmão. São conhecidas várias famílias (p. ex., 
MAGE, NY-ESO, GAGE, BAGE, RAGE). Trata-se de bons imunógenos, pois ativam linfócitos T citotóxicos e, 
são, por isso, potenciais para vacinas terapêuticas. 
Os antígenos específicos de tumor resultam de mutações que geram neoantígenos. Muitos destes são imunógenos 
fracos, mas alguns são capazes de induzir rejeição do tumor em experimentos de transplantação (daí serem 
denominados de antígenos específicos de transplantação tumoral, TSTA). 
Vigilância imunológica 
A descoberta de que linfócitos do timo rejeitam enxertos e de que tumores transplantados são rejeitados levou à 
proposição da teoria da vigilância imunológica contra o câncer. Segundo essa ideia, um câncer aparece quando o 
sistema imunitário é incapaz de eliminar os clones transformados. 
Inúmeros estudos sobre o efeito da supressão da resposta imunitária e o desenvolvimento de câncer mostraram 
resultados conflitantes. Certos estudos mostram que imunossupressão favorecia o aparecimentomais precoce e a 
progressão mais rápida de linfomas espontâneos e de tumores causados por vírus. Admitia-se que imunossupressão 
facilitaria a instalação de infecções, aumentando a chance de ocorrência de tumores por vírus, enquanto 
estimulação do sistema imunitário favoreceria o aparecimento de linfomas. Experimentos com camundongos 
atímicos (atríquicos, nude mice, nu+/+), no entanto, sepultaram por certo tempo a hipótese do policiamento 
imunológico no câncer: a incidência de tumores espontâneos e o tempo de incubação e progressão de tumores neles 
induzidos não diferiam daqueles dos animais de controle. Além disso, alguns experimentos sobre o efeito de 
timectomia neonatal sobre surgimento e evolução de tumores espontâneos em camundongos mostraram que 
ausência do timo relacionava-se com menor incidência desses tumores, suspeitando-se de que o sistema imunitário, 
ao contrário do que se pensava, poderia atuar até mesmo como estimulador de neoplasias. 
A partir de 1990, alguns modelos experimentais em que se fez a eliminação (nocauteamento) de genes da resposta 
imunitária fizeram ressurgir a ideia de que tais mecanismos atuam na origem de tumores. Sarcomas induzidos por 
metilcolantreno cresceram em maior número em camundongos nocauteados para IFN-γ, para perfurinas ou para 
genes RAG (responsáveis pela recombinação de genes que codificam receptores em linfócitos T e anticorpos em 
linfócitos B). 
A importância da vigilância imunitária é reforçada pelo aumento do risco para diversos cânceres (linfomas, vários 
carcinomas e melanomas) em crianças ou adultos que recebem transplantes e em pacientes infectados pelo HIV. 
Tais observações indicam que o sistema imunitário influencia o desenvolvimento de neoplasias. 
Mecanismos de defesa 
O sistema imunitário atua por meio das respostas inata e adaptativa para eliminar células tumorais. A reação 
imunitária mediada por células é mais eficaz contra tumores sólidos do que a resposta humoral. As células e os 
mecanismos envolvidos estão resumidos abaixo: 
■Linfócitos Th1: Liberam IFN-γ, que ativa macrófagos e linfócitos T citotóxicos (CD8) 
■Linfócitos T citotóxicos: São as células mais eficazes na destruição de células tumorais. Linfócitos T citotóxicos 
reconhecem antígenos na membrana de células neoplásicas e as lisam pela liberação de perfurinas. Linfócitos T 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
citotóxicos só reconhecem um alvo quando associado a moléculas MHC I. Células neoplásicas, no entanto, muitas 
vezes não expressam MHC I 
■Macrófagos: Macrófagos ativados lisam células cancerosas pela produção do fator de necrose tumoral (TNF-α), 
pela liberação de radicais livres de O2 ou por citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). Vários 
fatores aumentam o poder tumoricida de macrófagos, como IFN-γ (derivado de linfócitos T), componentes do 
BCG e do C. parvum, polímeros artificiais, endotoxinas de bactérias Gram-negativas ou produtos de alguns 
protozoários (T. cruzi, T. gondii) 
■Células NK: As células NK (natural killer) são importante mecanismo de defesa do organismo. Em neoplasias, 
são capazes de reconhecer e de matar as células por meio de lise direta ou de ADCC. Células NK não dependem 
de moléculas MHC. Fatores ativadores de macrófagos, particularmente IFN-γ, também ativam células NK 
■Resposta humoral: Anticorpos podem lisar células neoplásicas por ativação do complemento (efeito citolítico) 
ou mediante efeito citotóxico (ADCC) exercido por macrófagos, células NK, linfócitos ou eosinófilos. A resposta 
humoral é pouco eficaz na destruição de células de tumores sólidos, embora pareça ter ação em leucemias. 
 
 
Algumas vezes, porém, a resposta imunitária humoral ou celular favorece o crescimento de tumores, o que 
constitui o fenômeno a facilitação imunitária. Possivelmente, anticorpos ligam-se a epítopos em receptores de 
fatores de crescimento mutados e os estimulam. Linfócitos T CD4+ ativados podem ativar células neoplásicas, 
como se observa em linfomas B de camundongos, nos quais a ausência dessas células impede o desenvolvimento 
do tumor. No linfoma MALT humano associado ao H. pylori, esse mecanismo parece importante: a manutenção 
de clones imortalizados de células B depende da persistência de linfócitos T CD4+ estimulados por antígenos da 
bactéria. 
Mecanismos de evasão das células cancerosas 
Admitida a ideia de que a resposta imunitária é capaz de eliminar células cancerosas, é importante conhecer como 
elas conseguem se evadir dos mecanismos imunitários de defesa. 
A teoria da vigilância imunitária admite que, se no início da formação de um tumor os clones neoplásicos são 
reconhecidos, eles podem ser eliminados, abortando o aparecimento do câncer. No local da transformação maligna, 
surgem sinais denunciadores da existência de perigo que induzem a produção de mediadores da resposta imediata 
(inflamação), que faz o reconhecimento e a eliminação do clone transformado. A resposta inata, imediata, por meio 
de células NK e NKT, inibe o tumor nascente. IFN-γ e quimiocinas induzidas por células NK e NKT favorecem a 
apoptose das células transformadas e inibem a angiogênese, indispensável para a sobrevivência do tumor. No 
entanto e mesmo com a atuação desses vários mecanismos, grande número de neoplasias aparece ao longo da vida. 
A progressão do câncer depende da sua capacidade de superar a resistência imposta pelo sistema imunitário, o que 
pode ser feito por meio de: 
(1) modulação antigênica, criando um estado de ignorância do sistema imunitário; 
(2) tolerância induzida pelo tumor nas suas fases iniciais; 
(3) mecanismos de escape da resposta imunitária já montada; 
Destruição de célula neoplásica (CN) pelo sistema 
imunitário: 1. Anticorpos citotóxicos matam a CN por 
meio da ativação do sistema complemento (C’). Células 
NKC (natural killer cell) matam a CN pela liberação de 
perfurinas ou ADCC (via receptor de Fc de IgG (2) ou por 
reconhecimento direto de MHC I alterado (3). 4. 
Linfócitos T citotóxicos ativados reconhecem epítopos na 
CN, matando-a por ação de perfurinas. 5. Linfócitos Th1 
ativados liberam IFN-γ, que ativa linfócitos T CD8+ e 
macrófagos; estes (6) matam a CN mediante a liberação 
de radicais livres (RL). 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
(4) alterações nos pontos de checagem da resposta imunitária. 
▸ Modulação antigênica. A resposta imunitária pode exercer pressão seletiva sobre as células cancerosas, 
induzindo a seleção de clones menos antigênicos. Tumores induzidos em animais imunossuprimidos, quando 
transplantados para receptores singênicos normais, são rejeitados mais rapidamente do que tumores idênticos 
originados em animais imunocompetentes, o que demonstra haver seleção de clones com imunogenicidade mais 
fraca nos animais imunocompetentes. Ao lado disso, com a progressão do tumor podem ser gerados clones 
antigenicamente mais fracos, possivelmente por mutações que surgem na evolução da neoplasia. 
▸ Indução de tolerância. O microambiente do tumor torna-se progressivamente mais tolerante. As células 
tumorais induzem nas células imunitárias a expressão de moléculas que dificultam a ativação ou facilitam 
desativação de linfócitos citotóxicos (CD8+) e CD4+ produtores de IFN-γ. As células dendríticas permanecem 
imaturas, produzem menos IL-12, expressam menos B7 e reduzem a ativação de linfócitos Th1 e expressam 
moléculas B7H1, B7H4 e PDL-1 (ligantes de CTLA-4 e PD-1), que inibem linfócitos CD8+ (citotóxicos) e CD4+ 
(produtores de IFN-γ). Ao mesmo tempo, ativam linfócitos T CD4+ com fenótipo Th2 e LT reguladores (L Treg). 
Os Treg inibem a resposta citotóxica e a resposta Th1 mediante: (a) produção de citocinas imunossupressoras, 
como TGF-β, IL-35 e IL-10; (b) síntese de moléculas coinibidoras (p. ex., CTLA-4, PD-1, PDL-1); (c) consumo 
de IL-2, citocina crítica na manutenção da função citotóxica de linfócitos. Além disso, a resposta Th2 e as células 
tumorais atraem macrófagos quese diferenciam em macrófagos M2, que expressam fatores de crescimento e 
angiogênicos que favorecem o crescimento do tumor. A inibição dos efeitos citotóxicos deve-se à grande 
quantidade de VEGF, PGE2, gangliosídeos, CSF-M e IL-6 no microambiente tumoral, que reduzem a 
maturação das células dendríticas, aceleram a diferenciação de precursores mieloides para macrófagos M2 e atraem 
células dendríticas plasmocitoides, estas produtoras de IL-10 e ativadoras de linfócitos T CD8+ supressores. 
▸ Escape da resposta imunitária. Muitos tumores conseguem se evadir da resposta imunitária, mesmo que esta 
seja atuante. A resposta citotóxica por linfócitos T CD8+ depende do reconhecimento de epítopos apresentados 
junto com moléculas MHC I. Em muitos tumores, há redução na expressão de MHC I. A inibição da expressão de 
proteínas TAP (transporter associated to antigen presentation) também reduz a apresentação de antígenos e 
contribui para diminuir a resposta. Por outro lado, redução na expressão de MHC I pode tornar as células cancerosas 
alvo mais fácil para NKC. Expressão de FasL na membrana das células tumorais e grande produção de TGF-β no 
microambiente tumoral são outros mecanismos na desativação dos mecanismos efetores da resposta inflamatória 
(tipo Th1) dirigida contra as células cancerosas. O ambiente do tumor favorece a ativação de linfócitos T 
reguladores (L Treg). 
Além de induzirem um ambiente predominantemente imunossupressor no tumor, as células neoplásicas estimulam 
as células do sistema imunitário a trabalharem a seu favor. Macrófagos M2 sintetizam EGF, que estimula a 
proliferação de células do carcinoma da mama. Durante a invasão, as células cancerosas utilizam metaloproteinases 
produzidas por macrófagos, que são atraídos e acompanham essas células até a sua penetração na parede vascular. 
A cooptação de células de defesa é um fator importante na progressão do câncer. 
▸ Alteração em pontos de checagem da resposta imunitária. Os dois principais receptores envolvidos nos 
pontos de checagem são CTLA-4 e PD-1. O CTLA-4 regula a amplitude da ativação precoce de linfócitos T naive e 
de memória, atuando como regulador negativo; sua importância como modulador de linfócitos T é demonstrada 
pelo fenótipo autoimune/hiperimune rapidamente fatal de ratos depletados de CTLA-4. O PD-1 (programmed cell 
death 1) reduz a atividade de linfócitos T em resposta a infecções e a autoantígenos. Quando estimulado por seu 
ligante (PDL-1), o PD-1 emite sinais que reduzem a síntese de citocinas e a atividade de linfócitos T citotóxicos. 
PDL-1, portanto, produzido em linfócitos e macrófagos, protege contra o ataque de linfócitos T citotóxicos, 
constituindo um mecanismo regulador que diminui a resposta imunitária crônica em uma infecção viral. Tal 
fenômeno, conhecido como exaustão imunitária e que mantém a infecção apesar da estimulação pelo agente 
infeccioso, também ocorre no câncer. A estimulação do sistema imunitário (indicada por células imunitárias na 
intimidade do tumor) é seguida de exaustão, induzida pela produção excessiva de PDL-1 por células cancerosas e 
por células do estroma de muitos tumores. Em muitos tumores, ocorre superexpressão de PD-L1. Como alguns 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
tumores utilizam esses mesmos pontos de checagem para escapar da resposta antitumoral, bloqueio deles é mais 
uma possibilidade terapêutica. Os principais mecanismos usados para escapar da resposta imunitária estão 
resumidos abaixo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA: Fundamentos de Patologia – Robbins. 
Metástase 
A metástase envolve a invasão de vasos linfáticos e sanguíneos ou cavidades corpóreas pelo tumor, seguida pelo 
transporte e crescimento de massas secundárias de células tumorais, que estão separadas do tumor primário. Esta 
é a característica isolada mais importante para a distinção entre os tumores benignos e malignos. Em geral, a 
probabilidade de disseminação metastática aumenta com a falta de diferenciação, com a invasão local, com o 
crescimento rápido e com o tamanho aumentado do tumor. Praticamente todos os tumores malignos podem 
metastatizar; os tumores do sistema nervoso central (SNC) e os carcinomas basocelulares cutâneos só raramente o 
fazem. 
Vias de disseminação 
A disseminação do câncer ocorre por três vias: 
• Implante em cavidades e superfícies corpóreas: ocorre pela dispersão nos espaços peritoneal, pleural, 
pericárdico, subaracnoide ou articulares. O carcinoma ovariano se dissemina, tipicamente, de forma 
transperitoneal, atingindo a superfície das vísceras abdominais, quase sempre sem invasão mais profunda. Os 
carcinomas apendiculares secretores de muco podem preencher o peritônio com massas neoplásicas gelatinosas, 
chamadas pseudomixoma peritoneal. 
• A disseminação linfática: transporta as células tumorais para os linfonodos regionais e, em última instância, para 
todo o corpo. Apesar de os tumores não conterem vasos linfáticos funcionais, os vasos linfáticos presentes nas 
margens do tumor parecem ser suficientes para a disseminação. Os linfonodos que drenam o tumor frequentemente 
estão aumentados; o que pode resultar da proliferação metastática de células tumorais ou da hiperplasia reacional 
Mecanismos de evasão da resposta imunitária pelas 
células tumorais. No microambiente do tumor, as 
células dendríticas e os linfócitos T sofrem ação de 
produtos liberados pelas células tumorais e por células 
do estroma tumoral. As células dendríticas permanecem 
imaturas e expressam moléculas 
coinibidoras das respostas Th1 e citotóxica, além de 
produzirem citocinas que favorecem a ativação de 
linfócitos T reguladores (LTreg) CD4+ e CD8+. 
Linfócitos T CD4+ e CD8+ ativados expressam 
receptores para moléculas coinibidoras, que os 
desativam. As células tumorais e as células supressoras 
derivadas da medula óssea (MDSC) liberam moléculas 
moduladores (galectina 9, VISTA, B7H4, HMGB1). 
Com isso, ocorre desativação de linfócitos ativados e 
ativação de linfócitos T reguladores, que criam um 
ambiente predominantemente imunossupressor no 
estroma do tumor. Os retângulos rosa indicam os 
correceptores inibidores e os verdes, os seus ligantes. 
Correceptores ativadores não estão indicados. 
LAG3: lymphocyte activation gene 3; PD-
1,2: programmed cell death 1 ou 2; TIGIT: T cell 
ITIM (immunoreceptor tyrosine-based motif domain); 
TIM3: T cell immunoglobulin and mucin 3; VISTA: V 
domain Ig-containing supressor of T cell. 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
aos antígenos tumorais. A biópsia do linfonodo sentinela proximal, que drena o tumor, pode permitir uma avaliação 
precisa da presença de metástase tumoral. 
• A disseminação hematogênica: é típica de sarcomas, mas também é a rota favorita de certos carcinomas (como 
o renal). Devido às suas paredes mais delgadas, as veias são mais frequentemente invadidas do que as artérias e 
a metástase segue o padrão do fluxo venoso; compreensivelmente, o pulmão e o fígado são os locais mais comuns 
de metástases hematogênicas. 
3) Classificação e a fisiopatologia do adenocarcinoma gástrico. REFERÊNCIA: Bases patológicas das doenças – Robbins 
Patogenia do Adenocarcinoma gástrico: Enquanto a maioria dos cânceres gástricos não é hereditária, as 
mutações identificadas no câncer gástrico familiar têm fornecido informações importantes sobre os mecanismos 
de carcinogênese em casos esporádicos. As mutações da linhagem germinativa em CDH1, o qual codifica a 
caderina-E, proteína que contribui para a adesão intercelular epitelial, estão associadas a cânceres gástricos 
familiares, os quais geralmente são do tipo difuso. As mutações em CDH1 estão presentes em cerca de 50% dos 
casos esporádicos de tumores gástricos difusos, enquanto a expressão de caderina-E é drasticamente diminuída no 
resto, frequentemente pela metilação do promotor do CDH1. Logo, a perda da função da caderina-E parece ser um 
passo chave no desenvolvimentodo câncer gástrico difuso. Notavelmente, as mutações do CDH1 também são 
comuns nos carcinomas lobulares de mama, esporádicos e familiares, os quais também tendem a se infiltrar como 
células isoladas, e indivíduos com mutações do BRCA2 estão sob maior risco de desenvolver câncer gástrico 
difuso. 
Em contraste aos tumores gástricos difusos, existe um risco maior de câncer gástrico do tipo intestinal em 
indivíduos com PAF, particularmente no Japão. Isso implica uma interação entre a bagagem genética do hospedeiro 
e os fatores ambientais, já que o risco de câncer gástrico é menos nitidamente elevado em indivíduos com PAF 
residindo em áreas de baixa incidência de câncer gástrico. Mutações na catenina-β, uma proteína que se liga tanto 
à caderina-E quanto ao pólipo adenomatoso do cólon (APC), assim como as instabilidades de microssatélites e a 
hipermetilação de diversos genes, inclusive TGFβRII, BAX, IGFRII e p16/INK4a, também têm sido descritos em 
cânceres gástricos do tipo intestinal esporádicos. 
Variantes genéticas dos genes pró-inflamatórios e da resposta imunológica, incluindo aqueles que codificam IL-
1β, TNF, IL-10, IL-8 e receptor Toll-like 4 (TLR4), estão associados a riscos elevados de câncer gástrico quando 
acompanhados pela infecção por H. pylori, e mutações do p53 estão presentes na maioria dos cânceres gástricos 
de ambos os tipos histológicos. Logo, embora sequências específicas de eventos não tenham sido definidas, está 
claro que a inflamação crônica promove a progressão neoplásica. 
REFERÊNCIA: Oncologia Básica – Sabas Vieira 
Etiopatogenia 
Acredita-se que as alterações na mucosa que levarão ao câncer iniciem-se com gastrite crônica evoluindo, ao longo 
dos anos, para atrofia, metaplasia intestinal, displasia, carcinoma precoce, invasão e metástase. Esses processos 
comumente são sequenciais e decorrentes da exposição a diversos fatores endógenos e exógenos. 
As anormalidades genéticas relacionadas ao câncer gástrico não estão ainda muito claras. Alterações no gene 
supressor tumoral TP53, no APC (polipose adenomatosa do cólon), na linha germinativa da E-caderina (CDH1) 
são encontrados em muitos pacientes com câncer gástrico. 
O gene supressor de tumor p53 é o mais comum gene mutado nos tumores humanos. A perda da função deste gene 
pode levar a defeito na replicação do DNA e transformação maligna. À medida que as lesões gástricas progridem 
de gastrite a carcinoma invasivo, a frequência de anormalidade no p53 aumenta. Mais de 60% dos pacientes com 
câncer gástrico apresentam anormalidades no gene p53. O gene APC é também um supressor tumoral presente em 
mais de 50% dos pacientes com câncer gástrico. 
A E-caderina além de atuar como uma molécula de adesão celular, atua como supressor tumoral. A redução na 
expressão da E-caderina induz a proliferação celular e a progressão de metaplasia a adenocarcinoma. Mutações na 
linhagem germinativa da E-caderina constituem um forte fator predisponente ao câncer gástrico. Devido a isso, se 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
tem recomendado rastreamento para mutações da linhagem germinativa CDH1 em famílias com histopatológico 
de carcinoma do tipo difuso confirmado em pelo menos dois membros da família. O aconselhamento genético e a 
gastrectomia profilática têm sido recomendados para jovens assintomáticos que possuem mutação na linhagem 
germinativa e pertencem a família com alta penetração desse gene. 
O câncer gástrico pode sofrer disseminação por extensão direta ou infiltração, pela via linfática, venosa e 
implantação ou transplante. A extensão direta permite atingir o pequeno e grande omento, fígado e diafragma, 
baço, pâncreas, cólon transverso, esôfago, duodeno e vias biliares. A drenagem linfática do estômago é realizada 
pelos linfonodos primários (paracárdicos direito e esquerdo, os da pequena curvatura, os supra e sub-pilóricos), e 
pelos secundários (das artérias coronária, hepática comum, esplênica, tronco celíaco, hilo hepático e do baço, retro 
-Pancreáticos e pré-aórticos). Esses linfonodos podem ser acometidos através do embolismo linfático, em que as 
células cancerosas os alcançam pelo fluxo da linfa; ou a parede dos linfonodos pode ser invadida através da 
permeação linfática. A metástase hematogênica é responsável pelo acometimento múltiplo e difuso do fígado 
(40%), pulmão (20%), ossos (10%) e cérebro (1%). A carcinomatose peritoneal, é a forma mais comum de 
metástase à distância do câncer gástrico, as metástases para o intestino delgado, ovários, fundo de saco pélvico e 
reto se devem a implantações ou transplante. 
REFERÊNCIA: Bases patológicas das doenças – Robbins 
Classificação e Morfologia: Os adenocarcinomas gástricos são classificados de acordo com sua localização no 
estômago, e mais importante, ainda de acordo com a morfologia macroscópica e histológica. A maioria dos 
adenocarcinomas gástricos envolve o antro; a pequena curvatura está envolvida mais frequentemente do que a 
grande curvatura. Os tumores gástricos com uma morfologia intestinal tendem a formar tumores volumosos 
compostos de estruturas glandulares, enquanto cânceres com um padrão de crescimento infiltrativo difuso são mais 
frequentemente compostos de células em anel de sinete. Embora os adenocarcinomas do tipo intestinal possam 
penetrar a parede gástrica, eles geralmente crescem formando amplas massas coesivas que constituem tanto massas 
exofíticas quanto um tumor ulcerado. As células neoplásicas frequentemente contêm vacúolos apicais de mucina, 
e a mucina abundante pode estar presente no lúmen das glândulas. Em contraste, o câncer gástrico difuso é 
geralmente composto de células desconexas que não formam glândulas, mas, em vez disso, apresentam grandes 
vacúolos de mucina que expandem o citoplasma e empurram o núcleo para a periferia, criando uma morfologia de 
célula em anel de sinete. Essas células permeiam a mucosa e a parede do estômago individualmente ou em 
pequenos grupos, o que facilita que células tumorais sejam confundidas com células inflamatórias, tais como os 
macrófagos, em pequeno aumento. A liberação extracelular de mucina em qualquer tipo de câncer gástrico pode 
resultar na formação de grandes lagos de mucina que dissecam os planos teciduais. 
Uma massa pode ser difícil de se observar no câncer gástrico difuso, mas esses tumores infiltrativos frequentemente 
evocam uma reação desmoplásica que endurece a parede gástrica e pode fornecer uma pista diagnóstica valiosa. 
Quando existem grandes áreas de infiltração, um achatamento difuso das rugas e uma parede espessada e rígida, 
isso pode gerar uma aparência de cantil de couro chamada de linite plástica. Os cânceres de mama e de pulmão 
que se metastizam para o estômago pode também criar uma aparência semelhante à linite plástica. 
REFERÊNCIA: Diretrizes Diagnósticas E Terapêuticas Adenocarcinoma De Estômago, MS 2018 
 
 
 
 
 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
Classificação histológica de Lauren: 
Tipo Intestinal: mais freqüente no idoso, bem diferenciado, tende a difundir-se por via hematogênica, e está 
associado com metaplasia e gastrite crônica. 
Tipo Difuso: mais comum nos jovens sem históricos de gastrite, pouco diferenciado, composto de células em anel 
de sinete, tende a difundir-se por contiguidade ou por via linfática. 
Vias de Propagação: 
• Extensão direta aos órgãos adjacentes 
• Linfática: para gânglios regionais; supraclavicular (sinal de Virchow); infiltração umbilical (sinal de Sister 
Mary Joseph). 
• Hematogênica: via portal ou circulação sistêmica. 
• Implante Peritoneal: epiplon, peritôneo parietal, ovários (implantes de Krukenberg), e fundo de saco 
(Prateleira de Blummer). 
REFERÊNCIA: Gastroenterologia Essencial 
Macroscopicamente, a classificação morfológica de Borrmann, divide os adenocarcinomas gástricos em quatro 
grupos: 
Tipo I: polipoide, exofítico, papilar ou vegetante, correspondente às lesões que se projetam para o lúmen gástricoe que, variando de tamanho, podem atingir grandes proporções. 
Tipo II: são os cânceres ulcerados que medem mais de 3 em de 
diâmetro, bem delimitados, sem infiltração do tecido vizinho. Suas 
bordas são caracteristicamente elevadas, irregulares e mamelonadas. 
Apresentam fundo de cor acinzentada, com tecido necrótico mesclado 
com coágulos de sangue, podendo apresentar ilhas de mucosa normal. 
Tipo III: câncer ulcerado e infiltrante, com bordas menos salientes que 
no tipo II e com disseminação parcialmente difusa. 
Tipo IV: é a infiltração neoplásica difusa de um segmento da parede 
gástrica ou de toda essa parede, podendo ocorrer ulcerações de 
profundidade variável. Quando a infiltração se estende por todo o 
estômago, os limites não são distinguidos pela palpação, nem tampouco por métodos radiológicos ou endoscópicos; 
é a chamada linitis plástica, na qual as paredes do estômago tornam-se rígidas e o órgão toma forma tubular 
sugestiva de uma bota de couro paravinho. 
REFERÊNCIA: Oncologia Básica – Sabas Vieira 
Sociedade Japonesa de Endoscopia Gastroenterológica propôs uma 
classificação para o câncer gástrico precoce baseada nos aspectos 
macroscópicos, endoscópicos e da peça cirúrgica. Segundo essa 
classificação, este câncer pode ser dividido em quatro tipos: 
• Tipo I: protuso, com base de implantação larga e irregular, 
sugerindo malignidade. 
• Tipo II: superficial, subdividindo-se em: 
- Elevado IIa; 
- Plano IIb, área pálida levemente irregular; 
- Deprimido IIc, depressão de limites irregulares, hiperemiada. 
• Tipo III: ulcerado, com bordas mal definidas, nódulos na base da úlcera ou mucosa proximal. 
• Tipo IV: misto, combinação dos anteriores. 
 
 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
4) Epidemiologia, os fatores de risco e os aspectos de prevenção do câncer gástrico, em geral. REFERÊNCIA: Gastroenterologia 
Essencial – Renato Dani. 
Epidemiologia 
Constitui a neoplasia gástrica epitelial mais frequente, responsável por 95% dos tumores malignos que acometem 
o estômago humano. Embora a incidência do carcinoma gástrico (CG) venha declinando de uma maneira contínua 
e regular nas últimas décadas, ele constitui a segunda causa de óbito por câncer no mundo, com registro de mais 
de 900.000 novos casos ao ano. Em geral, sua magnitude é de duas a três vezes maior nos países em 
desenvolvimento e é mais prevalente no sexo masculino que no feminino. Sua distribuição na população 
mundial não é uniforme, apresentando um padrão variável, e sua incidência é alta no Japão, China, Chile, Costa 
Rica, Leste Europeu, algumas regiões da antiga União Soviética, América do Sul e América Central. No Brasil, o 
Ministério da Saúde estimou em 21.500 os novos casos de câncer gástrico no Brasil no ano de 2010, sendo 13.820 
em homens e 7.680 em mulheres. 
Estes valores correspondem a um risco estimado de 14 casos novos a cada 100 mil homens e 8 para cada 100 mil 
mulheres. A diminuição na incidência de câncer de estômago tem sido observada em vários países, inclusive no 
Brasil, e pode ser explicada por reduções nas taxas de prevalência de fatores de risco. 
Nos EUA, a maioria dos casos de CG originava-se no estômago distal, ou seja, antro e corpo, mas, desde 1976, de 
acordo com dados da Surveillance Epidemiology and End Result Program, tem havido uma redução do número 
das lesões distais e um concomitante aumento contínuo e gradativo da incidência 
do adenocarcinoma proximal, ou seja, da junção esofagogástrica e cárdia. A taxa de crescimento desses tumores 
excede a de qualquer outro tipo de câncer, incluindo câncer de pulmão e melanoma, sugerindo que os cânceres da 
porção proximal do estômago e o da junção esofagogástrica têm patogênese e epidemiologia partilhadas e, 
provavelmente, diferentes do adenocarcinoma distal. 
REFERÊNCIA: Oncoguia – INCA – Estimativa 2020 – Incidência 
Para o Brasil, a estimativa para cada ano do triênio 2020-2022 aponta que ocorrerão 625 mil casos novos de câncer 
(450 mil, excluindo os casos de câncer de pele não melanoma). O câncer de pele não melanoma será o mais 
incidente (177 mil), seguido pelos cânceres de mama e próstata (66 mil cada), cólon e reto (41 mil), pulmão (30 
mil) e estômago (21 mil). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERÊNCIA: Gastroenterologia Essencial – Renato Dani. 
Fatores de risco 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
O adenocarcinoma gástrico tem etiologia complexa e multifatorial. Fatores dietéticos e hábitos devida 
tradicionalmente recebem grande ênfase no estudo do adenocarcinoma gástrico. 
O maior consumo de frutas e vegetais permanece como fator capaz de reduzir o risco de desenvolvimento de câncer 
gástrico, embora estudos prospectivos recentes não tenham sido capazes de confirmar esse efeito. Tampouco a 
suplementação de vitaminas na dieta foi capaz de reduzir o risco de câncer gástrico. 
Apesar da enorme quantidade de estudos avaliando o papel do consumo de álcool e da ingestão de sal e nitratos na 
dieta na etiologia do câncer gástrico, não existe consenso estabelecido no efetivo papel destes fatores no câncer 
gástrico. O hábito de fumar constitui um fator de risco estabelecido para o adenocarcinoma gástrico. 
A gastrectomia parcial, geralmente a antrectomia com anastomose à Billroth II, empregada antigamente no 
tratamento da úlcera péptica, está associada ao aumento de incidência de câncer gástrico. A associação é mais 
evidente em gastrectomias realizadas para úlcera gástrica e menos convincente para cirurgias em portadores de 
úlcera duodenal, não sendo essa associação observada com os tumores da região cárdica do estômago. Estudos de 
metanálises sugerem que o risco de desenvolver adenocarcinoma em estômago operado é relativamente baixo até 
15 a 20 anos após a ressecção; a partir desse período, a possibilidade é de 1,5 a 3 vezes maior do que nos estômagos 
não operados. 
A ação detergente dos sais biliares, rompendo a barreira mucosa, acelera o aparecimento da gastrite crônica 
atrófica; esta, com seu baixo poder cloridropéptico favorece a proliferação de bactérias, que irão transformar os 
nitratos alimentares em nitritos, criando, ao catalisarem a nitrosação das aminas, condições para a síntese de 
nitrosaminas, substâncias sabidamente carcinogênicas. 
Associação entre câncer gástrico, gastrite autoimune e anemia perniciosa é reconhecida há anos. 
A maior parte dos adenocarcinomas gástricos ocorre esporadicamente, enquanto 8 a 10% têm um componente 
familiar envolvido. Carcinoma gástrico pode ocasionalmente se desenvolver em famílias com mutações genéticas 
nos genes p53 (síndrome de Li-Fraumeni) e BRCA2. É estimado que 1 a 3% dos tumores gástricos derivam de 
mutações no gene codificador E-caderina, proteína de adesão celular, que originam uma predisposição ao câncer 
gástrico (câncer gástrico hereditário difuso) com penetrância de 70%. O câncer gástrico pode também se 
desenvolver como parte da síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC) e de outras síndromes 
polipoides gastrintestinais como a polipose adenomatosa familiar e a síndrome de Peutz-Jeghers. 
A infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) constitui hoje o maior fator de risco para o desenvolvimento do 
adenocarcinoma distal de estômago, e, desde 1994, este microrganismo é considerado um carcinógeno tipo 1 
(definido) para o desenvolvimento de câncer gástrico no homem. Sua presença no estômago humano eleva cerca 
de 6 vezes a incidência desse tipo de tumor. A prevalência exata da infecção por H. pylori em pacientes com câncer 
gástrico não é facilmente estimada, já que ela pode ter desaparecido espontaneamente com o progredir das lesões 
pré-neoplásicas, dificultando o seu diagnóstico mesmo por métodos sorológicos. Um importante e extenso estudo 
sueco, ao pesquisar, em portadores de câncer gástrico, a presença do microrganismo não apenas por métodos 
sorológicos convencionais (ELISA), mas também pela técnica de immunoblot Cag A, indicadorsensível de 
infecção prévia pelo microrganismo, demonstrou que a associação entre a presença da bactéria e o câncer gástrico 
é semelhante àquela observada entre o hábito de fumar e o câncer de pulmão. Outras evidências epidemiológicas 
convincentes vêm sendo acumuladas. Um estudo japonês recente envolveu pacientes (idade média próxima de 50 
anos) infectados e não infectados por H. pylori, que foram acompanhados por 7,8 anos. Ao término da análise, 
2,9% dos pacientes infectados desenvolveram câncer gástrico, o mesmo não ocorrendo em nenhum dos pacientes 
não infectados. 
 
REFERÊNCIA: Oncologia Básica – Sabas Vieira 
Fatores de risco 
O câncer gástrico não apresenta etiologia única. Para que a doença se instale é necessário a interação de fatores 
bacteriano, ambiental e nutricional em hospedeiro geneticamente suscetível. Os principais fatores de risco 
reconhecidos são: 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
1. Infecção gástrica pelo Helicobacter pylori. O H. pylori é considerado o principal agente etiológico em cerca 
de 95% das gastrites crônicas e relaciona-se a um aumento do risco de câncer em até 9 vezes. Além disso, a infecção 
por H. pylori representa uma das mais comuns infecções humanas, sendo conhecido por causar várias doenças 
gastrointestinais como: doença ulcerosa péptica, adenocarcinoma gástrico e linfoma primário gástrico de células 
B. Contudo, apenas 1% dos pacientes infectados por H. pylori irão desenvolver câncer gástrico. É um carcinógeno 
tipo I capaz de induzir uma resposta inflamatória no tecido gástrico levando ao desenvolvimento de gastrite 
multifocal, dispepsia funcional, úlcera duodenal, úlcera gástrica, metaplasia intestinal e adenocarcinoma de corpo 
e antro gástricos. Em pacientes que desenvolverão câncer ou úlcera gástrica, o H. pylori promove uma diminuição 
da secreção ácida por provocar atrofia da mucosa gástrica. Em pacientes sem lesão pré-cancerosa, a erradicação 
do H. pylori está associada a um menor desenvolvimento de câncer gástrico. Assim como, a presença dessas lesões 
associada à infecção por H. pylori promove um aumento no risco de desenvolver câncer gástrico. O Consenso 
Nacional e Latino-Americano sobre Helicobacter pylori recomenda que se deva considerar a busca do H. pylori e 
eventual tratamento de familiares de primeiro grau de pacientes com câncer gástrico. 
2. Sexo masculino e idade avançada. O câncer gástrico é cerca de duas vezes mais comum nos homens em relação 
às mulheres. Sua incidência é baixa em torno dos 40 anos, aumentando com o avançar da idade. O diagnóstico 
ocorre principalmente em torno dos 65 anos. 
3. Anemia perniciosa. Corresponde a uma atrofia difusa com intestinalização da mucosa gástrica. Tem sido 
considerada como um fator de risco para o desenvolvimento de câncer gástrico, ocorrendo mais comumente no 
fundo e corpo do estômago, contudo, essa relação ainda é questionada. 
4. Gastrite crônica atrófica. Promove redução da secreção de ácido e proliferação bacteriana com aumento da 
produção de nitritos. Cerca de 10% dos pacientes com gastrite crônica atrófica desenvolvem câncer gástrico num 
período de 15 anos. Na gastrite crônica o epitélio desenvolve alterações citológicas, de forma, tamanho e orientação 
das células com atipia dos núcleos, que podem ser tão displásicas a ponto de constituir um carcinoma in situ. 
Devido a isso, diversos estudos têm considerado que pacientes com gastrite crônica possuem risco aumentado para 
câncer gástrico. 
5. Metaplasia intestinal. É caracterizada pela transformação do epitélio gástrico de revestimento e glandular em 
células absortivas colunares metaplásicas intercaladas por células caliciformes de morfologia intestinal. Diversos 
estudos têm demonstrado risco aumentado para o desenvolvimento de câncer na presença de metaplasia. 
6. Grupo sanguíneo A. Pessoas pertencentes a esse grupo sanguíneo possuem um risco maior para apresentar 
carcinoma gástrico que as pessoas dos outros grupos sanguíneos. Este risco parece estar associado ao carcinoma 
gástrico do tipo infiltrativo. 
7. Úlcera gástrica. Os pacientes com úlcera gástrica que apresentam uma produção reduzida de ácido têm um 
maior risco de desenvolver câncer gástrico. A ressecção gástrica como tratamento da úlcera não reduz esse risco. 
8. Pólipos adenomatosos. Este tipo de pólipo comumente apresenta mais de dois centímetros e está associado a 
um maior risco de desenvolver câncer gástrico sendo aconselhado excisão do pólipo. É observado um risco maior 
nos portadores de polipose adenomatosa difusa em relação aos portadores de polipose adenomatosa solitária. 
9. Ressecção gástrica. Pacientes submetidos à gastrectomia parcial devido uma afecção gástrica benigna 
apresentam um risco aumentado de desenvolver câncer gástrico 15 a 20 anos após a cirurgia. A ressecção gástrica 
pode levar a um aumento do pH gástrico e posteriormente a metaplasia intestinal. Outro fator associado é a 
ocorrência de gastrite crônica atrófica, alguns anos após a cirurgia, em cerca de 50% dos pacientes 
gastrectomizados. 
10. Doença de Menétrier. Também denominada gastropatia hipertrófica hipoproteinêmica é uma afecção gástrica 
pré-maligna. O câncer gástrico tem sido observado no momento do diagnóstico dos pacientes com essa desordem 
ou durante o seguimento dos mesmos. 
11. História familiar de câncer. Há indicações de que 4% dos cânceres gástricos tenham fatores genéticos ligados 
à sua tumorigênese. Pessoas com história familiar para câncer gástrico são mais propensas a desenvolver essa 
afecção. 
 Andressa Ferreira Andrade 
 
12. Fatores nutricionais. O câncer gástrico está relacionado a um consumo de dieta rica em sal, peixes crus ou 
defumados, nitratos, e baixo consumo de frutas e vitaminas A e C. Os nitratos e nitritos ingeridos com alimentos 
em conserva e defumados são convertidos no estômago a N-nitrosaminas, um importante carcinógeno. A 
hipocloridria favorece esta conversão e a vitamina C a inibe. A alta ingesta de sal e o baixo consumo de vitaminas 
antioxidantes estão associados à atrofia da mucosa gástrica. Os compostos nitrogenados e seus metabólitos 
possuem um papel agressor à mucosa gástrica e acredita-se que sua ação tenha relação com a inibição de vitamina 
C e de outros antioxidantes que protegem o DNA. Além disso, são capazes de provocar a desaminação de purinas 
e pirimidinas do DNA podendo levar a mutações. Os carotenóides, as vitaminas C e E, o folato e o selênio presentes 
em frutas e vegetais possuem ação contrária estando relacionados à diminuição no risco de desenvolvimento do 
câncer gástrico. O álcool é conhecido como fator de risco por lesar a mucosa gástrica, um tecido diretamente 
exposto durante o consumo, e por agir de maneira sinérgica com o tabaco. 
13. Fatores ocupacionais. A exposição à mineração de carvão, processamento do níquel, borracha e madeira têm 
sido relacionados a um aumento no risco de carcinoma gástrico. 
14. Tabagismo. A fumaça do tabaco é um carcinógeno tipo A, em que não há nível de exposição seguro conhecido 
para o consumo do mesmo. Está relacionado ao surgimento de diversos tipos de cânceres e atua como um fator 
predisponente ao desenvolvimento de câncer gástrico. 
15. Baixo nível socioeconômico. 
REFERÊNCIA: Oncoguia – INCA 
Fatores que podem aumentar o risco de uma pessoa desenvolver câncer de estômago: 
• Gênero. O câncer de estômago é mais comum em homens do que em mulheres. 
• Idade. Existe um aumento acentuado na incidência de câncer de estômago em pessoas com mais de 50 anos. A 
maioria das pessoas é diagnosticada entre os 60 e 80 anos. 
• Etnia. O câncer de estômago é mais comum em negros do que em brancos. 
• Geografia. Mundialmente, o câncer de estômago é mais comum no Japão, China, Europa Oriental e Sul, e 
América do Sul e Central. Esta doença é menos comum na África do Norte e Ocidental, Ásia Sul e Central, e 
América do Norte. 
• Infecção por Helicobacter pylori. A infecção com a bactéria