Sintese dos Eicosanóides - Aula 6

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Síntese dos Eicosanóides
Liz Schettini e Nathália Oliveira
Bioquímica
 São substâncias derivados de ácidos graxos polissaturados (essenciais) principalmente o ácido araquidônico (presente em fosfolipídeos -> tem uma reserva endógena) que não depende da dieta. O ácido linoleico (ômega 3 e ômega 6) também, mas ele depende da dieta. Eles são produtos sinalizadores celulares que são produzidos pela maior parte das nossas células
 São derivados de AG essenciais (ácido linoleico, araquidônico e alfa-linoléico), sendo os mais potentes reguladores das funções celulares (resposta fisiológica). Tem ação parácrina e autócrina. Tem uma meia-vida extremamente curta, sendo produzidos pela maioria das células (exceto hemácias).
 São os mais potentes reguladores das funções celulares (resposta fisiológica), depende de estímulos para sua produção, sempre produzidas na intensão de modular uma resposta de agressão, dor inflamação etc. O que acontece no geral é que o estímulo é tão potente que passa a exacerbar o estímulo de produção dessas moléculas, que deveriam proteger o organismo de uma inflamação, mas com sua produção exacerbada elas passam a ajudar a resposta inflamatória. 
 Auxilia nosso metabolismo na resposta a uma agressão. Tem ação tanto parácrina quanto autócrina. São produzidos pela maioria das células (exceto hemácias -> porque elas não têm fosfolipídios que contém ácido Araquidônico na membrana). Os diferentes eicosanoides vão ter uma relação com os diferentes conjuntos enzimáticos em cada célula.
 A rota inicia-se com a liberação do ácido araquidônico a partir de fosfolipídeos pela folfolipase A2. Em cada tipo celular existe uma conjunto de enzimas que converte o ácido araquidônico nos seus metabólitos, os eicosanoides. 
 Sua produção inicia pela modificação enzimática do ácido araquidônico (por um conjunto enzimático diferente em cada célula). A partir da dieta ou por fosfolipídios de membrana a gente tem a liberação do ácido araquidônico (ácido graxo polissaturado). Ele poderá ser modificado por diferentes enzimas (lipoxigenases, cicloxigenases ou enzimas do citocromo p450). Esses diferentes conjuntos enzimáticos determinam o destino do ácido araquidônico, ou seja, o tipo de eicosanoide que vai ser formado a partir da metabolização enzimática do ácido araquidônico. 
 Quando ele é modificado pelas enzimas do citocromo P450 ele vai gerar moléculas chamadas epóxidos (HETS) que não são moléculas muito potentes, ou seja, não tem muita relação com os mecanismos da inflamação. Porém elas têm uma importante ação quimiotática. A modificação do ácido araquidônico pelas lipoxigenases produz leucotrienos. E a modificação do ácido araquidônico pela COX (cicloxigenases) produz as prostaglandinas.
 Começando pela liberação do ácido araquidônico no organismo, nós temos 2 fosfolipideos de membrana que são os principais reservatórios de ácido araquidônico no nosso organismo (fosfatidilcolina e fosfatidilinositol), que quando modificadas por enzimas (fosfolipase A2) viram ácido araquidônico. 
· Fosfatidilcolina: ao ser clivada pela fosfolipase A2 libera ácido araquidônico e lisofosfocolina
· Foafatidilinositol: ao ser clivado pela fosfolipase C gera o DAG e IP3. Após esse processo, a uma lipase age sobre O DAG, produzindo ácido araquidônico.
OBS.: Fatores diferentes podem levar a ativação da fosfolipase A2.
 De uma maneira geral o estímulo (mediador químico pré-formado como histamina, citocinas, antígenos, neurotransmissores de dor, bradicinina etc) age sobre um receptor próprio, promovendo a ativação das fosfolipases (A2 e C, que podem estar presentes na mesma célula). Essas fosfolipases, como vimos acima, vão reagir com outras moléculas para liberar ácido araquidônico no espaço intracelular.
 OBS.: no sistema nervoso temos a ação da fosfolipase D, que age sobre os componentes da membrana do sistema nervoso e vai levar a produção de endocanabinóides, que são eicosanoides também, que agem em receptores próprios (atua só no sistema nervoso), também relacionado a dor.
 O ácido araquidônico, uma vez liberado, está susceptível a ação de outras enzimas, como a COX, que converte o ácido araquidônico em prostaglandina G, que é uma prostaglandina mais geral, tem uma atividade só de sinalização. Ela pode ser peroxidada em prostaglandina H, que também é inespecífica. A PGH pode ser transformada nas prostaglandinas mais específicas (D, I, F tromboxanos etc -> que tem respostas mais importantes).
 OBS.: As prostaglandinas têm a nomenclatura a partir do tipo de anel relacionado a suas ligações enzimáticas. 
 A COX esta aderida a membrana do reticulo endoplasmático liso e do envoltório nuclear. Nós temos vários tipos de COX (1-5), as mais representativas em relação a resposta inflamatória são a COX1 e 2, sendo que a dois é muito mais relacionada com a inflamação, porque a COX1 é constitutiva do nosso corpo (já é expressada independentemente de inflamação ou não, protegendo a mucosa gástrica e inibindo a trombose). 
· COX1: constitutiva do organismo, ou seja, está sendo expressada mesmo que não haja inflamação. Tem importante papel na proteção da mucosa gástrica e na inibição da agregação plaquetária. (antitrombótica) A quantidade de sua expressão muda muito pouco, com ou sem estímulo.
· COX2: forma indutível. É a forma expressada na inflamação e é quem produz a prostaglandina. A quantidade de sua expressão pode aumentar até 20x com um estímulo inflamatório.
 A isoforma 2 é o principal alvo durante o produto de prostaglandina na dor e inflamação. Quando a gente toma um AINEs, estamos inibindo a COX, especialmente a 2, mas as vezes acaba inibindo a 1 também, mesmo não tendo resposta eficiente na produção de prostaglandina. A 1 não tem uma relação muito grande com a modulação de prostaglandinas, estão inibir a 1 significa inibir a proteção gástrica (proteção de muco, fluxo sanguíneo etc).
 A COX vai diferenciando os diferentes tipos de prostaglandinas
Principais funções das PGs:
· I2: produzida pelas células endoteliais vasculares, inibe a agregação plaquetária e causa vasodilatação.
· E2: produzida na maioria dos tecidos (rins), relaxa a musculatura lisa (vasodilatação), evoca a quimiotaxia de células t (estimula contrações uterinas, estimula a liberação do óvulo, utilizada para interromper gravidez indesejada), estimula o calor e rubor
· F2 alfa: vasoconstritora. É produzida pela maioria dos tecidos, estimulando a contração do músculo liso. É usada no tratamento de hemorragia pós-parto.
· Tromboxano: produzido pelas plaquetas, estimula a vasoconstrição e agregação plaquetária
 Temos uma seção no Marx que fala sobre a utilização da PG para tratamento de diversas patologias como úlcera gástrica, impotência sexual (vasodilatação), hemorragia pós-parto, hipertensão pulmonar primária etc.
 Depois que essas prostaglandinas gerais foram produzidas (D, I, E, tromboxano) a gente tem também a prostaglandina I (prostaciclina). Depois da prostaglandina H, vai haver enzimas específicas para produção de cada tipo de prostaglandinas. A PGI é produzida pelas células endoteliais e inibe a agregação plaquetária e aumentam a formação de AMPc.
 Já transformação da prostaglandina H pela tromboxano-sintase, vai levar a formação do tromboxano, isso ocorre nas plaquetas, estimulando a agregação plaquetária e vasoconstrição. 
 As lipoxigenases formam leucotrienos. Elas estão localizadas na membrana celular e dispersas no citosol. Existem vários tipos de lipoxigenases, só que a 5 é a que forma os metabólitos mais ativos. Os leucotrienos tem meia vida mais longa que as prostaglandinas. A ação da 5-lipoxigenase sobre o ácido araquidônico forma o leucotrieno.
 Os leucotrienos também podem ser classificados pela posição de duplas ligações nas cadeias. Esses diferentes leucotrienos vão ter também atividades que podem se somar ou podem ser opostas. De uma maneira geral eles aumentam a permeabilidade vascular, isso porque o objetivo deles é realizar a quimiotaxia, realizando vasodilatação. Eles estão bastante presentes no sistema respiratório,relacionados a resposta celular (estruturas do trato respiratório) e também causam broncoconstrição. Estimulam a quimiotaxia de neutrófilos e eosinófilos. Tem uma mecanismo importante na resposta imunológica de alergias respiratórias, asma etc.
 O LTC4, LTD4 e LTE4 tem uma resposta importante nas alergias. São substâncias de reação lenta que estimulam a quimiotaxia de neutrófilos e eosinófilos. Estimulam a contração da musculatura lisa, fazendo a constrição de vias aéreas pulmonares, traqueia e intestino. Aumentam a permeabilidade capilar. 
 Um antígeno vai agir no receptor das imunoglobulinas sobre as células do sistema imunológico, tendo alguns efeitos sobre essas células. Em efeito primário seria a degranulação (liberação de mediadores químicos primários da inflamação, que vai depender do tipo de célula: os eosinófilos liberam histamina, os monócitos liberam fatores quimiotáticos etc. O produto dentro desses grânulos são o que a gente chama de mediador pré-formado ou primário). Esses grânulos podem agir sobre células do tecido ou outras células imunes, gerando inflamação e ativando a secreção e substâncias que chamamos de secundárias como a ativação da produção de ácido araquidônico, pra liberação de eicosanoides, que são produtos secundários da inflamação. 
 Outro efeito dessa atividade antigênica seria a ativação dos fatores de transcrição, estimulando a produção de citocinas.
 O mecanismos de ação dos eicosanoides pode ser parácrina (como pelas prostaciclina, que ~soa produzidas no endotélio e agem em células do endotélio também, fazendo vasodilatação), ou autócrina (tromboxanos -> moléculas produzidas pelas plaquetas que agem na própria plaqueta).
 O eicosanoides vão agir por receptores acoplados a proteína G: que pode estar acoplada a Gs (estimulatória) ou GI (inibitória), por isso que a ação muda. 
 Os anti-inflamatórios são moléculas que realizam a inibição enzimática, é diferenciada a depender do tipo de anti-inflamatório. Os antiinflamatórios esteroidais têm uma ação mais prevalente sobre a fosfolipase A2 (na fosfolipase D não tem uma ação relevante). Se a gente inibe essa enzima, inibimos a formação do ácido araquidônico, então nada na cascata ocorre.
 Já os AINEs agem pela inibição das cicloxigenases. Faz uma inibição irreversível da COX. A maior parte desses inflamatórios são não-seletivos (inibem a COX 1 e 2), então inibem tanto a atividade protetora (COX1) quanto a atividade inflamatória (COX2), podendo ter efeitos adversos relacionados a irritação da mucosa gástrica, porque a ação principal da COX1 é produzir muco.
 O AAS (ácido acetil-salicílico) é um potente inibidor da COX2, não atua na COX1 e é um antiagregante, impedindo a formação do tromboxano, sem inibir a produção de protataciclina. A depender da concentração ele não inibe a COX 2, mas inibe só a tromboxanosintase. Tem produção de todo o resto, menos tromboxano.