Citoesqueleto: Estrutura e Funções

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Citoesqueleto
Liz Schettini e Nathália Oliveira
BMC
 
 
 É uma rede de filamentos e túbulos que se estende do núcleo para a membrana plasmática. Contém 3 tipos de elementos responsáveis pela sustentação e movimentos dentro da célula: filamentos intermediários, filamentos de actina e microtúbulos.
 Ele tem várias funções: citoarquitetura da célula, movimentos intracelulares, movimentos da célula (movimentos ameboides, foração de pseudópodos, diapedese) de resistência contra a tração mecânica etc.
 Isso porque os microtúbulos e filamentos de actina compartilham algumas características como a polaridade, instabilidade dinâmica (são componentes capazes de se associar/dissociar de acordo a necessidade da célula -> comummente estão associados a proteínas que os deixam estáveis), funções relacionadas ao movimento, e são formados por apenas um único tipo de proteína: 
· Microtúbulos são formados pela tubulina
· Filamentos de actina são formados pela actina
 Os filamentos intermediários são os mais peculiares. O filamento intermediário é sempre estável, não está relacionado ao movimento da célula. Proteína que compõe o filamento intermediário depende do tecido em que a célula esteja. 
· Microtúbulos
 Os microtúbulos partem do centrossomo (uma organela do citoplasma), também chamado de centro organizador de microtúbulos. O centrossomo sempre vai estar próximo ao núcleo. Os centríolos estão dentro dos centrossomos. Quando há a necessidade de microtúbulos ele vai se associar. No nosso citosol nós temos dímeros de tubulina de forma livre no citosol. Quando há a necessidade de formar microtubulos esses dímeros se encaixam um nos outros (como se fosse um LEGO).
 OBS.: a maneira como o microtúbulo se dissocia é relacionada a molécula de GTP, mas ela disse que isso não é relevante e não vai cair na prova.
 Quando a célula precisa formar microtúbulos, se nossa célula fosse esperar esses dímeros aleatoriamente se unir para formar o microtúbulo, isso demoraria demais. Então por isso o centrossomo é necessário. Existem nos centrossomo aneis pré-formados de tubulina, facilitando a formação de microtúbulos -> os dímeros se encaixam nesses aneis. 
 Os microtubulos têm polaridade: a extremidade negativa está sempre voltada para o anel de tubulina e a extremidade positiva está sempre voltada para a periferia, para onde ele está crescendo.
 OBS.: Fibras do fuso mitótico -> os microtubulos tem função relacionada ao movimento intracelular. Quando uma célula entra em divisão celular ela replica suas organelas, incluindo o centrossomo, que é muito importante na anáfase porque são eles que vão separar as cromátides irmãs (na prófase eles migram pros polos da celula, e é de lá que vão sair as fibras do fuso mitótico da célula).
 Existem drogas que afetam a instabilidade dinâmica do centrossomo (drogas antimitóticas). São drogas que atuam de maneira diferente, mas que chegam no mesmo resultado que é a interrupção da divisão celular: 
· Taxol: liga-se fortemente aos microtúbulos e evita que eles percam suas subunidades, estabilizando-os.
· Colchicina (utilizada no tratamento de gota) liga-se fortemente aos dímeros de tubulina livre e evita que essa se polimerize para a formação de microtúbulos. 
 Os microtúbulos promovem o movimento intracelular (e os filamentos de actina promovem o movimento da célula). Semestre passado estudamos o transporte vesicular, onde proteínas cujo o destino final é RER, golgi, lisossomo, membrana plasmática ou secreção, essa proteína é feita no RER e transportada por vesículas até seu destino final (além disso tudo que entra na célula também é transportado por vesículas -> endocitose e exocitose). 
 Os microtubulos atuam como as rodovias da nossa célula. Por esses microtúbulos caminham proteínas motoras chamadas de dineína e cinesina, transportando vesículas, por exemplo. Lembrando também que o microtubulo tem polaridade, então:
· Dineína: (faz a endocitose) só caminha para a extremidade negativa, ou seja, em direção ao núcleo. 
· Cinesina: (faz exocitose) só caminha para a extremidade positiva, para a periferia.
 OBS.: Nos cílios e flagelos, a proteína motora é exclusivamente dineína. 
 No repouso a dineína não está tocado o microtúbulo do lado, se ela toca no microtúbulo do lado, ela vai andar. Nós temos proteínas, chamadas proteínas de ligação que evitam o deslizamento do microtúbulo quando a dineína está se deslocando pelo microtúbulo, isso é muito importante no movimento de batimento dos flagelos e cílios
 Quando há mutação no gene da dineína surge a síndrome de kartagener ou doença dos cílios imóveis (é um diagnóstico diferencial para fibrose cística), onde os cílios perdem a capacidade de batimento, prejudicando alguns mecanismos no organismo (inclusive no sistema respiratório). Boa parte dessas pessoas tem situs inversus também, parece que o batimento dos cílios no desenvolvimento embrionário tem influencia no posicionamento dos órgãos no indivíduo.
 Os microtúbulos organizam o interior das células: células com maior diferenciação -> maior estabilidade -> polarização da célula. 
 Apesar do microtúbulo ter a possibilidade da instabilidade dinâmica (ou seja, de se dissociar quando ele não é necessário) ele também se associa a proteínas que o estabilizam, e ao estabilizar esses microtúbulos eles não desestabilizam. Isso é muito importante nos neurônios, por exemplo, que aumenta a velocidade do transporte de proteínas.
 A proteína tau e demência. É uma proteína que estabiliza microtúbulos através da sua fosforilação. Quando elas possuem defeitos, não estabilizam os microtúbulos bem, podendo levar ao aparecimento de demência como Alzheimer. Quando ela é hiperpolarizada ela perde sua função podendo resultar em demência.
 RESUMINDO: os microtúbulos organizam o interior das células, fazem o transporte celular, movimentação de cílios e flagelos e compõe as fibras do fuso mitótico.
· Filamentos de actina
 Também são chamados de microfilamentos, por serem pequenos. Estão localizados na adjacencia da membrana plasmática. São eles que promovem a forma da célula. Eles têm zilhões de funções, dependendo da proteína que está ligada a actina.
 Eles também tem a propriedade de instabilidade dinâmica, e também podem escolher ficar estável ao se ligar a alguma proteína. Também é polarizado, importante na formação de pseudópodos, no procesos de invaginação, evaginação etc. 
· Movimento de deformação celular: filamentos de actina instáveis. 
· Microvilos: filamentos de actina estáveis
· Junções célula-matriz: filamentos de actina estáveis
· Músculo: sarcômeros -> filamentos de actina estáveis. 
 A fibra muscular é formada por miofibrilas, e essas miofibrilas são seccionadas por sarcômeros. Cada sarcômero é delimitado pelo disco Z. Na figura abaixo, em verde temos um filamento de miosina (proteína motora, ela é igual a dineína e cinesina, só que é específica do filamento de actina) e em vermelho temos o filamento de actina. Aqui no sarcômero essas miosinas (as cabeças da miosina no caso) tocam o filamento de actina e “andam” em direção ao disco Z, que é onde a extremidade positiva está, encurtando o sarcômero. 
 Todo esse processo acontece graças ao cálcio: no terminal axional dos neurônios colinergicos nós temos vesículas contendo acetilcolina e quando temos uma despolarização da membrana desse terminal, o cálcio entra no neurônio (pela abertura dos canais de cálcio) e ajuda na liberação dessas vesículas de acetilcolina para a fenda sináptica. A acetilcolina então se liga ao seu receptor na musculatura esquelética (o receptor ionotrópico -> nicotínico, é o que está na musculatura e o receptor metabotróbico -> muscarínico, está em outros tecidos), permitindo a entrada de cálcio na célula. 
 Normalmente no relaxamento a miosina não toca na actina, por conta da troponina que “esconde” a actina. Quando o cálcio entra na celula ele se liga a troponina e libera a actina para se ligar a miosina. Como desliga esse processo? As bombas de cálcio, que colocam o cálcio para fora da celula.
 A actinatambém participar do processo de divisão celular: na última fase da mitose, nós temos a citocinese que é a divisão do citoplasma. Ela ocorre graças a formação de um anel contrátil, que nada mais é que actina e miosina que vão deslizando um sobre o outro até formar essa membrana.
 RESUMINDO: são estruturas instáveis envolvidas na sustentação (citoesqueleto) e movimento. Os movimentos têm auxílio da proteína motora miosina e levam principalmente a deformações celulares (contração celular, movimento amebóide, formação de pseudópodos, filopódios e microvilos, invaginação celular, citocinese celular)
· Filamentos intermediários
 Não têm relação com movimento, é sempre estável, não é polarizado e não é sempre formado pela mesma proteína, isso vai depender do tipo de tecido em que ele está.
 São “cordas”, ou seja, proteínas que se reúnem para formar esse filamento. São polímeros protepicos (diferentes tipos de proteínas) estáveis de 10mm de diametro, em forma de corda que sustentam a célula e envelope nuclear.
 São estruturas relacionadas basicamente a sustentação da célula e não ao movimento.
· Que proteínas podem formar os filamentos intermediários citoplasmáticos? Queratinas (em epitélio), neurofilamentos (em neurônios) e vimentina (tecido conectivo, células musculares e células de suporte do sistema nervoso)
· Que proteíans podem formar os filmentos intermediários nucleares? Lâminas nucleares (em todas as células animais)
 Os filamentos intermediários estão relacionados à resistência à tração mecânica. Nas junções célula-célula, os filamentos de uma célula se comunicam com os filamentos de outra célula através dos desmossomos, também conhecidas como caderinas. São eles que vão conferir resistência à tração mecânica.
 OBS.: no tecido epitelial a queratina forma nosso filamento intermediário. Se a pessoa nasce com mutação no gene da queratina, quando você espuser sua célula a uma pressão faz com que a célula se rompa, formando bolhas. É a chamada epidermólise bolhosa simples. Também tem outra doença autoimune relacionada a produção de anticorpos anti-caderina, então a célula acaba perdendo essa ligação dos filamentos intermediários também, tendo esse mesmo efeito de formação de bolhas, chamada penfigo bolhoso.
 Adjacente a membrana interna do núcleo também temos filamentos intermediários, que é chamada de lâmina nuclear, formada por proteínas (lâmina A, B ou C). Sabemos que a lâmina nuclear do núcleo confere estabilidade ao núcleo, tem função relacionada com o desmontamento/reaparecimento da carioteca na divisão celular, mas muitas das funções são ainda desocnhecidas. 
 As laminopatias são doenças onde os indivíduos sofrem mutações nos genes que codificam as proteínas das lâminas nucleares, podendo gerar uma infinidade de doenças, todas heterogêneas como cardiomiopatia, doença de Charcot-Marie-Tooth, síndorme progéria, lipodistrofia, displasia madibuloacral, distrofia muscular, síndrome de Malouf, dermopatia restritiva etc.
 RESUMINDO: são estruturas estáveis, basicamente de sustentação celular (citoesqueleto) que conferem alta resistência a tensões e trações.
 OBS.: ela chamou atenção para a doença de Charcot-Marie-Tooth, que é um tipo de neuropatia periférica hereditária, que existem vários tipos de manifestações. É causada por mutações em genes que codificam proteínas de diferentes localizações (mielina células de Schwann e axônios) e que estão envolvidas em diversas funções: desde compactação e manuutenção da mielina para a formação do citoesqueleto, transporte axonal até metabolismo mitocondrial. Independente desse processo, a lesão final que se estabelece é uma degeneração axonal, principalmente nas fibras grossas e longas (é uma doença com vário subtipos, dependendo do tipo de mutação que ocorre).