Agentes antimicrobianos

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AULA 01 (19/08/20) – Maria Cristina 
 Apresentação 
 
AULA 02 (20/08/20) – Maria Cristina 
AGENTES ANTIBACTERIANOS 
 
1. Origem e natureza dos principais agentes antimicrobianos 
HISTÓRICO 
 1928 – Descoberta da penicilina (Fleming) 
 1939 – Sulfas (Gehard Domagk) – drogas totalmente sintéticas. Princípio ativo do composto é o composto 
sulfanilamida – muito utilizado durante a Segunda Guerra Mundial pelos aliados. 
 1945 – Alexander Fleming, Florey e Chain = Prêmio Nobel pelas suas contribuições ao bem-estar da 
humanidade. 
 1959 – Obtenção de novos antibióticos penicilíncos pelo processo fermentativo natural e parte resultante 
de reações químicas programadas em laboratório – Era dos antibióticos semi-sintéticos. 
 Nos anos 1400, os índios da América do Sul já utilizavam a árvore Cinchona para fazer o extrato de quinina 
no tratamento da malária. 
 Paul Ehrlich – 1854 – 1915 
Sulfa - Salvarsan 
 
Agentes antimicrobianos 
1. Quimioterápico: substâncias sintéticas ou modificadas em laboratório, ativas contra microrganismos 
e células cancerígenas humanas. 
Ex.: sulfonamidas 
2. Antibiótico: substância química produzida por microrganismos, ativa contra outros microrganismos. 
Ex.: penicilinas 
3. Bacteriostático: inibe o crescimento microbiano; ação reversível. 
Ex.: sulfonamidas 
4. Bactericida: mata microrganismos; ação irreversível. 
Ex.: penicilinas 
5. Efeito aditivo ou sinergístico: aumenta a atividade da droga. 
MIC droga 1 = x 
MIC droga 2 = y 
MIC droga 1 + droga 2 = efeito > x e/ou > y 
MIC (concentração inibitória mínima) 
6. Efeito antagônico: diminui ou inativa a ação de outra droga. 
Droga 1 + Droga 2 = efeito menor que as drogas sozinhas 
7. Amplo espectro de ação: ativo contra gram-positivas e gram-negativos 
Ex.: quinolona 
8. Pequeno espectro de ação: ativo contra gram-positivas ou gram-negativas 
Ex.: polimixina B ou penicilina G 
9. Concentração inibitória mínima (CIM/MIC): menor concentração da droga que inibe o crescimento 
bacteriano. 
 
Carol Seixas 
10. Concentração bactericida mínima (CBM/MBC): menor concentração da droga que mata pelo menos 
99,9% do inócuo bacteriano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
11. Concentração sérica: é a concentração de uma droga que alcança o soro, após a administração do 
agente, com fins terapêuticos. 
Quanto maior a distância da MIC > em ralação a concentração sérica melhor a eficácia da droga. 
Observar sempre a biodisposição da droga. 
Ex.: droga 1  MIC = 50 μg e conc. sérica = 512 μg 
 droga 2  MIC = 2 μg e conc. sérica = 2,5 μg 
  droga 1 é mais recomendada, pois há uma maior margem para impedir que bactérias 
resistentes se proliferem. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Categorização da bactéria – MIC ou CIM (μg/mL) 
MIC < 1/3 Nível Sérico  Sensível --- (nível sérico = 32 μg/mL → ≤ 8 μg/mL) 
MIC ≥ Nível Sérico  Resistente --- (nível sérico = 32 μg/mL → ≥ 32 μg/mL) 
Sensível < MIC > Resistente  Intermediário --- (nível sérico = 32 μg/mL → 16 μg/mL) 
 
Trabulsi – 3ª ed (não é mais utilizada, mas serve para fins didáticos!) 
Testes de diluição em meio líquido 
- Útil para determinar a MIC e MBC; 
- Preparação de diferentes concentrações da droga, seguida da inoculação com a bactéria testada; 
- As amostras que não apresentam crescimento (concentrações superiores à MIC) podem ser 
cultivadas em outro caldo ou placa livres da droga; 
- Se o crescimento ocorrer nesse caldo, isso significa que essa droga não era bactericida, e a CBM 
pode então ser medida; 
- A determinação da CIM e CBM é importante, pois evita o uso excessivo ou incorreto de um 
antibiótico caro e minimiza a chance de ocorrência de efeitos tóxicos causados por doses em 
concentrações superiores do que as necessárias. 
RELAÇÃO ENTRE PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E FARMACODINÂMICOS 
 
 Antimicrobianos concentração dependentes: matam as bactérias quanto mais alto for o pico sérico 
ou quanto maior for a área sob a curva  T > MIC 
 Antimicrobianos tempo dependentes: matam as bactérias quanto maior for o tempo sobre a MIC  
ASC/MIC e Cmax/MIC 
 
PREDIÇÃO CLÍNICA ATUAL INEFICIENTE 
 
 
 
 
 
 
 
 Objetivo 
Cura clínica ou microbiológica 
o Exposição do patógeno/CIM à droga 
 Melhor predição clínica 
Estudos farmacodinâmicos 
o MIC + farmacocinética 
 
AGENTES ANTIMICROBIANOS CONCENTRAÇÃO DEPENDENTES: 
 
 Eliminam a bactéria quando suas concentrações são bem superiores ao MIC do microrganismo. 
 Quanto maior a razão da concentração no sítio da infecção sobre o MIC, maior a morte bacteriana. 
 Da mesma forma, podemos avaliar a razão da área abaixo da curva sobre o MIC com um bom parâmetro 
farmacodinâmico para antibióticos concentração dependentes. 
 
AGENTES ANTIMICROBIANOS TEMPO DEPENDENTES: 
 
 Atuam na PC da bactéria  toxicidade seletiva. 
 Eliminam a bactéria quando suas concentrações são bem superiores ao MIC do microrganismo por um 
tempo grande (T > MIC). 
 Quanto maior o tempo da concentração no sítio da infecção ficaracima do MIC,maior a morte bacteriana. 
 
 
 
Aminoglicosídeos e fluoroquinolonas 
 β-lactâmicos 
 MIC – patógeno vs droga 
o Marcador auxiliar de potência da droga 
o Isoladamente não prediz a evolução clínica 
 Farmacocinética – “medida” 
o Concentração-tempo sérica vs tecidual 
o Insuficiente para predizer evolução clínica/microbiológica 
 
CLASSISFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS 
Tempo Dependentes Concentração Dependentes 
β-Lactâmicos* Aminoglicosídeos** 
Macrolídeos* Fluorquinolonas*** 
Clindamicina Metronidazol 
Glicopeptídeos Cetolídeos 
Oxazolidinonas 
Glicilciclinas 
* t > MIC (40 a 70% do intervalo entre doses) ** Cmax/CIM (> 8 μg/mL) 
 *** ASC/CIM (> 40h Gram+ e > 100-125h Gram -) 
 
IMPORTÂNCIA DO T > CIM NO TRATAMENTO DA INFECÇÃO 
Carbecilina + infusão contínua ou intermitente de Cefamandole 
 235 infecções documentadas em pacientes oncológicos febris 
- Cura: 
o 65% para infusão contínua 
o 57% para infusão intermitente 
 Pacientes com neuropatia grave 
- Cura: 
o 65% para infusão contínua 
o 21% para infusão intermitente 
 
EFEITO DO Ph NA RESISTÊNCIA A ANTIMICROBIANOS 
 
Teste de susceptibilidade (MIC em mg/mL) em vários 
valores de pH 
Frequência de resistência 
espontânea (a 2x MIC) 
Cepa bacteriana 
MIC p/ MFX em 
pH6 / pH7 / pH8 
MIC p/ AZI em 
pH6 / pH7 / pH8 
AZI em 
pH6 / pH7 / pH8 
S. aureus ATTC 0.25 / 0.12 / 0.06 > 64 / 2.0 / 0.5 1ᵇ / 3.2x10−6 / 4.8x10−7 
S. aureus KI 0.12 / 0.06 / 0.06 64 / 1.0 / 0.03 1ᵇ / 7.4x10−6 / 6.5x10−7 
MFX = moxifloxacina 
AZI = azitromicina 
b = toda a população desenvolveu resistência 
 
AULA 03 (26/08/20) – Maria Cristina 
ORIGEM DOS PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS 
Microrganismo produtor Antibióticos 
Penicillium Penicilinas 
Cephalosporium Cefalosporinas 
Streptomyces (bactéria – antibióticos produzidos em 
situação de estresse pelo metabolismo secundário – 
radicais livres) 
Estreptomicina, neomicina, canamicina, 
tobramicina, cloranfenicol, eritromicina, 
rifampicina, vancomicina, tianamicina 
Micromonospora Gentamicina, sisomicina 
Bacillus Poliximicinas, bacitracina 
Chromobacterium aztreonam 
 
β-LACTÂMICOS  toxicidade seletiva 
 Penicilinas (N/SS – p.ex., Penicillium) 
 Cefalosporinas (SS – Acremonium, 1ª a 4ª gerações) 
 Monobactâmicos (Q – Chromobacterium, aztreonam®) 
 Carbapenemas (SS – Streptomyces, p. ex., imipenem®) 
 
 
 
 
Penicilinas 
 A diferença química entre as penicilinas está no radical R ligado ao ácido 6-amino-penicilânico. 
 As penicilinas SS têm vantagens sobre as N e são mais prontamente absorvidas e mais estáveis. 
 Algumas penicilinas podem ser desativadas por enzimas, chamadas penicilinases, que rompem o anel β-
lactâmico, tornando a droga inativa. 
 Penicilinases ou β-lactamases são produzidas por vários tipos de bactérias, tornando-as resistentes às 
penicilinas. 
 Algumas substâncias contêm o anel β-lactâmico, baixa atividade antibacteriana e alta afinidadepelas 
lactamases. São utilizadas em associação com antibióticos, protegendo-os da ação das β-lactamases. 
Exemplos: Ácido clavulâmico + amoxicilina ou ticarcilina; 
 Tazobactam + piperacilina; 
 Sulbactam sódico + amoxicilina 
 
Monobactâmicos 
 Quimioterápico 
 Encontrados em culturas de Chromobacterium violaceum. 
 Aztreonam  resistência à ação das penicilinases e cefalosporinases, além de amplo espectro de ação. 
 
Cefalosporinas 
 Produzidas por fungos do antigo gênero Cephalosporium, hoje Acremonium. 
 Sucessivamente modificada, gerando produtos de 1ª a 4ª gerações. 
 
Carbapenemas 
 Originalmente produzidas por Streptomyces 
 SS de amplo espectro de ação. 
 Imipinem, meropenem, ertapenem e doripenem. 
 
AMINOGLICOSÍDEOS 
 Estreptomicina (desde 1940, Streptomyces griseus) 
 Canamicina, Neomicina, Gentamicina 
 Tobramicina, Amicacina, Netilmicina 
 
TETRACICLINAS 
 Tetraciclina (Streptomyces) 
 Oxitetraciclinas, Clortetraciclina 
 Minociclina, Doxiciclina 
 
Outros grupos de antimicrobianos 
RIFAMICINAS (S. mediterranei), p. ex., rifampicina) 
MACROLÍDEOS (S. erythreus), p. ex., eritromicina, azitromicina, midecamicina, miocamicina, rixitromicina) 
POLIPEPTÍDEOS (bacitracina – Bacillus subtilis; polimixina – Bacillus polymyxa) 
CLORANFENICOL (Streptomyces venezuele, p. ex., cloranfenicol, tianfenicol) 
 
 
N = natural 
SS = semissintético 
Q = quimioterápico 
Glicilciclinas: nova classe de antibióticos: Tigeciclina, derivado 
semissintético da minociclina. Amplo espectro de atividade contra 
bactérias Gram + e Gram - 
Cetolídeos: são derivados semissintéticos da eritromicina modificados para aumentar a estabilidade em 
meio ácido: 
telitromicina (USA). 
QUINOLÔNICOS E DERIVADOS 
 Ácido nalidíxico, ácido oxolínico (1ª geração) 
 Flúor derivados (norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacina) (2ª g) 
 Levofloxacina (3ª g) 
 Moxifloxacina (4ª g) 
 
 
 
 
SULFONAMIDAS – derivadas da sulfanilamida. Tem estrutura parecida com ácido para-aminobenzoico, PABA, 
necessário para a síntese de ácido fólico. 
TRIMETOPRIM – derivado diaminopirimidínico. Usados em associação com as sulfas. 
METRONIDAZOL – quimioterápico usado no tratamento de microrganismos anaeróbios. 
LINCOSAMINAS – (S. lincolensis) – lincomicina, clindamicina. 
GLICOPEPTÍDEOS – vancomicina, teicoplanina e mupirocina. 
LIPOGLICOPEPTÍDEOS – dalbavancina, oritavancina e telavanvina. 
LIPOPTÍDEO – daptomicina. 
 
 
 
 
 
2. Mecanismos de ação e de resistência 
 A essência da quimioterapia antimicrobiana é a toxicidade seletiva – matar ou inibir o microrganismo sem 
afetar o hospedeiro. 
 Clinicamente, tanto os bacteriostáticos como os bactericidas são eficientes. 
 Mas, bactericidas são melhores para pacientes com defesas imunológicas reduzidas. 
 Nota: o Cloranfenicol é um agente bacteriostático por excelência, mas funciona como bactericida para 
Haemophilus influenza e Streptococcus pneumoniae. 
 Penicilinas são drogas bactericidas típicas que, em certas circunstâncias, funcionam como bacteriostáticas. 
 
MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS E MECANISMOS DE RESITÊNCIA 
 Parede celular (estrutura e biossíntese) 
 Membrana plasmática (estrutura e função) 
 Síntese de proteínas 
 Síntese de ácidos nucleicos 
 Antimetabólitos 
 
Síntese da PC Metab do ác. fólico RNA polimerase Sínt prot (inibem 30S) 
Cicloserina Trimetoprim Rifampicina Tetraciclina 
Fosfomicina Sulfonamidas Spectinomicina 
Vancomicina Sínt prot (inibem 50S) Streptomicina 
Bacitracina DNA girase Eritromicina Gentamicina 
Penicilinas* Ác. Nalidíxico Clorafenicol Kanamicina 
Cefalosporinas* Norfloxacina** Clindamicina 
Monobactâmicos* Novobiocina** Lincomicina Estrutura da membrana 
Carbapenens* Polimixinas 
* (β-lactâmicos) 
** Quinolonas 
Oxazolidininas: classes de antibióticos de espectro restrito - Linezolida: ação contra estafilococos, 
estreptococos, enterococos (incluindo cepas resistentes a penicilina, vancomicina e aminoglicosídeos). 
Estreptograminas: classe de peptídeos cíclicos produzidos por espécies de Streptomyces. Dois 
componentes, A e B, atuem de forma sinérgica: Quinupristin-dalfopristin: o uso deste antibiótico tem 
sido restrito, principalmente, para tratamento de infecções causadas por E. faecium (VRE). 
ANTIBACTERIANOS DE PAREDE 
 β-lactâmicos são os mais comuns; 
 Síntese do peptideoglicano em 3 etapas: citoplasma, na MP e externamente à MP; 
 β-lactâmicos atuam na última etapa competindo com as transpeptidases responsáveis pela união das 
cadeias peptídicas. 
 PBP (proteínas ligadoras de penicilins) – são proteínas existentes na parte externa da MP, que participam 
da terceira etapa da síntese do peptideoglicano e possuem a capacidade de se fixar tanto às penicilinas 
quanto às cefalosporinas.  funcionam como transpeptidases, transglicosidases e carboxipeptidases. 
 Aumento da atividade das autolisinas – enzimas que abrem espaços no peptideoglicano para adição de 
novas unidades de ác. N-acetilmurâmico e N-acetilglicosamina – resultando em desequilíbrio da síntese 
de peptideoglicano, com lise da célula bacteriana. Aumento da atividade de autolisinas, em algumas 
bactérias, parece estar associado à perda do ácido lipoteicóico, que controla a atividade das autolisinas. 
 G+ - muitas camadas de peptideoglicano, porém possuem ác. lipoteicoico e ausência de membrana 
externa. 
 G- - poucas camadas de peptideoglicano, porém possuem membrana externa (proteção) e β-lactamases 
no espaço periplasmático. Número de porinas na membrana externa influencia na quantidade de droga 
que vai chegar até o peptideoglicano.  mecanismos de resistência. 
 Penicilinas 
Penicilinas G e V – espectro reduzido 
Aminopenicilinas (Ampicilina e Amoxicilina) – ação contra G- 
(Ocacilina e Dicoxacilina) – estáveis às β-lactamases 
Carboxipenicilinas (Carbenecilina e Ticarcelina) 
Ureidopenicilinas (Pipercarcilina e Azlocilina) 
 Cefalosporinas 
1ª a 5ª gerações 
1ª – G+ 
2ª – induz resistência (Cefaloxitina)  G- 
3ª – atuam contra G- resistentes, mas perdem um pouco da efetividade conta G+ 
 Cefotaxima (claforan – nome comercial) 
 Ceftazidima (fortaz, tazicef) 
 Ceftriaxona (rocephin) 
 4ª – equilíbrio na ação contra G+ e G- 
 Cefepime (maxipim) 
 5ª – específica para Staphylococcus aureus resistente a Meticilina 
 Monobactâmicos 
Aztreonam (+ Cilastatina sódica): Azactam  boa atividade apenas em poucos casos específicos. 
 Carbapenêmicos (grupo mais eficiente) 
Bactérias resistentes aos carbapetêmicos também o são às demais classes que vêm antes; KPCs – bactérias 
produtoras de carbapenemases. 
Imipenem (+ Cilastatina sódica): Tienam 
Meropenem 
Ertapenem 
Doripenem – muito caro, não chegou ao Brasil 
 Inibidores de β-lactamases 
Tazobactam, Ácido clavulâmico, Sulbactam, Avibactam 
Administrados junto aos antibióticos 
 
 Glicopeptídeos 
Vancomicina, Teicoplanina  G+ 
Atuam em G- bastante resistentes 
(Pseudomona aeruginosa) 
Vancomicina: impede a síntese da PC por inibir a polimerização do peptideoglicano, mas em sítios 
diferentes daqueles inibidos pelos β-lactâmicos. 
Teicoplanina: mecanismo de ação semelhante à vancomicina. Menor toxicidade. 
 Bacitramicina  G+ 
 Fosfomicina  G+ e algumas G- 
 Cicloserina  G+ 
 
ANTIBACTERIANOS DE MEMBRANA 
 Pomixina B  G- (membrana externa) 
 Carregados positivamente (grupamentos NH3
+) e cadeia lateral de ácido graxo 
 Quando alcança a membrana, o ácido graxo mergulha na sua parte lipídica e a porção básica permanece 
na superfície. 
 A intercalação das moléculas do antibiótico na membrana provoca sua desorganização, com saída dos 
componentes celulares e morte da bactéria. 
 Reage com fosfolipídeos só existentes na membrana de procariotos  mais ativa em bactérias. 
 
ANTIBACTERIANOS QUE INIBEM A SÍNTESE PROTEICA 
 Aminoglicosídeos e tetraciclinas  se fixam à subunidade 30s 
 Cloranfenicol,macrolídeos, lincomicina e clindamicina  se fixam à subunidade 50s 
 Aminoglicosídeos: (Canamicina, gentamicina, neomicina, amicacina) provocam vários tipos de alteração, 
e a mais importante é a leitura errada do código genético, conduzindo a proteínas não funcionais. 
 Tetraciclinas: quando fixadas à subunidade 30s, impedem a fixação dos tRNA ao ribossomo  não ocorre 
incorporação de novos aminoácidos e a cadeia peptídica não se forma. 
 Cloranfenicol, lindocamicina e clindamicina: impedem a união dos aminoácidos pela inibição da 
peptidiltransferase. 
 Macrolídeos: (eritromicina, azitromicina, claritromicina) impedem os movimentos de translocação do 
mRNA no ribossomo. (Novos macrolídeos: roxitromicina, diritromicina, claritromicina). 
 
ANTIBACTERIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE DNA 
 Metronidazol: é degradado, formando produtos tóxicos que se intercalam na molécula de DNA, 
quabrando-a. Cocos e bacilos anaeróbicos. Atividade protozoaricida. 
 Rifampicina: combina-se, de maneira irreversível, com as RNA-polimerases da bactéria, bloqueando a 
transcrição do DNA. 
 Derivados quinolônicos: inibem a ação das DNAgirases (G-) e a topoisomerase IV (G+) 
 Sulfonamidas e trimetoprim: interferem na síntese do ácido tetraidrofólico. Esse ácido é necessário para 
a síntese de purinas, metionina, timina e serina. Nossas células não sintetizam esse ácido, obtemos pronto 
pela alimentação.