Cisplatina e seus efeitos colaterais

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· Final dos anos 60 Rosenberg e Colaboradores
No final da década de 60 Rosenberg e seus colaboradores estudavam uma colônia de Escherichia coli em campo elétrico, e durante seus experimentos foi observada a formação de filamentos de bactérias que era resultado da completa interrupção da divisão celular dessas mesmas bactérias.
· Sucesso clinico do composto Diaminocloroplatina (II)
Ao analisarem os compostos liberados pelo eletrodo de platina durante a eletrolise eles descobriram que o composto ativo na interrupção da divisão celular era a cis-diaminodicloroplatina (II) que é a molécula cis-platina ou cis-ddp.
 Mecanismo de ação
A cisplatina entra na célula por difusão passiva, e parte por difusão ativa através de transportadores de cobre e transportadores catiônicos orgânicos (TCO). 
Ao adentrar a célula a cisplatina sofre hidrolise por conta da baixa concentração de cloro no citoplasma o que favorece a situação, ao sofrer essa hidrolise a cisplatina adentra o núcleo da célula onde ela se liga ao DNA formando adutos.
 A formação desses adutos causa distorções significativas a dupla hélice do DNA, causando o desenovelamento e torção da sua estrutura, ou seja causando dano ao DNA.
Quando esse dano é causado a p53 se ativa e aumenta a expressão de p21 que é inibidora de CDK e de Ciclina S, ao inibi-las ela interrompe a divisão celular para que o DNA seja reparado, porem os adutos de cisplatina-DNA são reconhecidos por proteínas HMG que se ligam ao DNA modificado pela cisplatina assim bloqueando o reparo do DNA, a p53 ao perceber que o dano ao DNA foi catastrófico e que não pode ser reparado aumenta a expressão de BAK, com isso o citocromo C é liberado para o citoplasma a partir da membrana interna da mitocôndria ativando assim as caspases que levam a célula a apoptose.
 Desvantagens da Cisplatina
A cisplatina apesar de ter eficiência como antitumoral ainda apresenta diversos efeitos colaterais e desvantagens que são:
1º-Desenvolvimento de resistência a cisplatina por células tumorais
A célula tumoral pode desenvolver resistência a cisplatina inativando-a, essa inativação acontece de duas formas 
Primeira: quando a cisplatina entra na célula ocorre um aumento da concentração intracelular de GHS que se liga a cisplatina ainda no citoplasma formando conjugados que são rapidamente excretados.
Segunda: O dano causado pela cisplatina pode ser reparado por uma proteina NER que troca os nucleotídeos contendo a platina e os substitui por outra fita não platinada e assim a cisplatina acaba sendo excretada pela célula.
2º- Desativaçao da cisplatina ainda no plasma
Outro problema da cisplatina é que ela pode reagir com biomoléculas presentes no plasma como cisteina, metionina, glutationa e principalmente a albumina provocando sua desativação.
3º-Nefrotoxicidade, Toxicidade Gastrointestinal e Neurotoxicidade
A cisplatina também apresenta esses efeitos colaterais 
A toxicidade gastrointestinal manifesta-se através de nauseas e vomitos intensos o que torna dificil o manejo terapeutico.
A toxicidade renal decorrentes de doses baixas da cisplatina são mais brandas e reversíveis porem doses altas e um tratamento com múltiplos ciclos da droga podem ocasionar em uma disfunção renal mais severa e muitas vezes irreversivel.
A neurotoxicidade se manifesta principalmente atraves da neuropatia periferica que geralmente é de pequena intensidade e raramente limita o uso da droga.
 Fármacos de Segunda e Terceira Geração análogos a Cisplatina
Diante a todas essas desvantagens foram feitas pesquisas para buscar outros composto a base de platina que também apresentavam a atividade citotoxica
1º-Oxiplatina:
A oxaliplatina é um farmaco analogo a cisplatina que apresenta algumas vantagens em relaçao a ela, a oxaliplatina tem a grande vantagem de seus adutos com o DNA não serem reconhecidos pelo mecanismo de reparo do DNA portanto podendo atuar ate em linhagens de tumores que apresentam resistencia a cisplatina, alem do mais seus metabolicos ativos acumulam pouco no plasma fazendo com que não haja nefrotoxicidade.
2º-Carboplatina:
O primeiro a ser aprovado como farmaco depois da cisplatina, apresenta carboxilatos no lugar dos ligantes de cloreto oque confere ao composto uma maior solubilidade em agua que a cisplatina , outra vantagem da carboplatina em relaçao a sua antecessora é o fato desse composto ser menos reativo, portanto não reagindo com as biomoleculas presentes no plasma alem de ser mais facilmente excretada que a urina, porem a carboplatina apresenta menor eficacia que a cisplatina no combate de alguns tipos de cancer.
 Perspectivas para o futuro
Atualmente as pesquisas tem se direcionado para:
· Melhores técnicas de administração da droga
 visando a diminuição da toxicidade sem interferir no efeito citotóxico
· Melhor dose terapêutica para cada tipo de tumor 
 diminuindo assim a chance dos efeitos colaterais por altas doses da droga
· Melhores vias de administração
· Associações terapêuticas sinérgicas
que já acontecem nos dias de hoje atraves do uso de outros farmacos e compostos juntos da cisplatina buscando diminuir seus efeitos colaterais
· Pesquisa de novos compostos a base de platina
buscando farmacos que apresentem o minimo de efeitos colaterais sem perder a
citotoxicidade.