Efeitos das vitaminas no sistema imunológico_ as vitaminas A e D são o centro das atenções - 11

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17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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“Uma vitamina é uma substância que a deixa doente se você
não coma. (Albert Szent-Gyorgyi, Prêmio Nobel de
Physiology or Medicine, 1937).
A declaração de Albert Szent-Gyorgyi resume o
impacto das vitaminas nos órgãos vitais do corpo, incluindo
o sistema imunológico. Vitaminas ( aminas vitais ) são orgânicas
compostos necessários em quantidades vestigiais no
dieta porque eles não podem ser sintetizados em quantidade suficiente
quantidades por um organismo 1 . Vitaminas e seu metabolismo
lites são essenciais para um grande número de fatores fisiológicos
processos, cumprindo diversas funções como hormônios e
antioxidantes, como reguladores do crescimento tecidual e
no desenvolvimento embrionário e no cálcio
metabolismo, entre outros 1 .
Além disso, as vitaminas têm um papel no sistema imunológico.
sistema, que se estende tanto ao inato quanto ao adaptativo
respostas imunes. Embora algumas vitaminas, como
vitaminas C e E e membros do complexo B, pode
agir de maneira relativamente inespecífica no sistema imunológico
sistema (por exemplo, como antioxidantes) 2–4 , outras vitaminas,
como as vitaminas A e D, podem influenciar o sistema imunológico
resposta de maneiras muito específicas (ver Suplementar
informação S1 (tabela)). Aqui, analisamos as mais importantes
importantes efeitos das vitaminas no sistema imunológico, com
ênfase especial nas vitaminas A e D, que têm
recebeu atenção particular devido a descobertas recentes
suas interações multifacetadas com o sistema imunológico
sistema. As vitaminas A e D são notavelmente distintas das
outras vitaminas na medida em que suas respectivas meta-
bolitos, ácido retinóico e 1,25-di-hidroxivitamina D3
(1,25 (OH) 2 VD 3 ), possuem propriedades semelhantes a hormônios. Ambos
destes metabolitos são sintetizados a partir da sua vitamina
precursores por diferentes tecidos e células do corpo e
exercer seus efeitos nas células alvo remotamente, ligando-se a
receptores de hormônios nucleares.
Metabolismo das vitaminas no sistema imunológico
Vitamina D. A vitamina D 3 (VD 3 ), a mais fisiologicamente
forma relevante de vitamina D, é sintetizada na pele
do 7-desidrocolesterol 5 , um processo que depende
luz solar, especificamente radiação ultravioleta B (ondas
comprimentos de 270 a 300 nm). Como alternativa, pode ser adquirido
na dieta ou em suplementos vitamínicos 5 (FIG. 1a) . VD 3 é
depois convertido no fígado em 25-di-hidroxivitamina D 3
(25 (OH) VD 3 ), que é a principal forma circulante de
VD 3 . Finalmente, 25 (OH) VD 3 é metabolizado nos rins
para 1,25 (OH) 2 VD 3 , o VD mais fisiologicamente activa 3
metabolito 5 . Além de ser processado no fígado
e nos rins, a VD 3 também pode ser metabolizada por células de
o sistema imunológico 5,6 (FIG. 1a) . Dessa forma, 1,25 (OH) 2 VD 3
concentra-se localmente naqueles microambientes linfóides
que contêm concentrações fisiologicamente altas
VD 3 , aumentando assim sua ação específica e também
limitando efeitos sistêmicos potencialmente indesejáveis, como
hipercalcemia e aumento da reabsorção óssea 7 .
As células T ativadas (e provavelmente também as células B) podem
execute apenas a etapa final da conversão de 25 (OH) VD 3
a 1,25 (OH) 2 VD 3 (ref 6,8) . No entanto, macrófagos e
algumas células dendríticas (DCs), como as derivadas de monócitos
DCs e DCs dérmicas, expressam os dois conjuntos de enzimas
necessário converter VD 3 em 1,25 (OH) 2 VD 3 (ref 6,7,9) .
* Unidade Gastrointestinal,
General de Massachusetts
Hospital, Harvard Medical
Escola,
Boston, Massachusetts
02114, EUA.
‡ Laboratório de Biodefesa
Pesquisa, Faculdade de
Ciências Farmacêuticas na
Campus Kagawa, Tokushima
Universidade Bunri, Kagawa,
769-2193, Japão.
§ Instituto de Doenças Imunes
Departamento de Patologia,
Harvard Medical School,
Boston, Massachusetts
02115, EUA.
Correspondência para JRM ou
UHvA
e-mails: j_rodrigo_mora @
harvard.hms.edu;
uva@harvard.hms.edu
doi: 10.1038 / nri2378
Publicado online
8 de agosto de 2008
Efeitos das vitaminas no sistema imunológico:
vitaminas A e D ocupam o centro do palco
J. Rodrigo Mora *, Makoto Iwata ‡ e Ulrich H. von Andrian §
Resumo | As vitaminas são constituintes essenciais da nossa dieta, há muito conhecidas
influenciar o sistema imunológico. As vitaminas A e D receberam atenção especial em
últimos anos, uma vez que essas vitaminas demonstraram ter um efeito inesperado e crucial
na resposta imune. Apresentamos e discutimos nosso entendimento atual do
papéis essenciais das vitaminas na modulação de uma ampla gama de processos imunológicos, como
ativação e proliferação de linfócitos, diferenciação de células T auxiliares, tecido específico
local de linfócitos, a produção de isotipos específicos de anticorpos e a regulação da
resposta imune. Finalmente, discutimos o potencial clínico dos metabólitos das vitaminas A e D
para modular respostas imunes específicas de tecido e para prevenir e / ou tratar
inflamação e autoimunidade.
AVALIAÇÕES
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mailto:j_rodrigo_mora@harvard.hms.edu
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RECURSOS NATURAIS | imunologia VOluME 8 | SETEMBRO DE 2008 | 685
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Solar UVB
irradiação
Pele
7-desidrocolesterol
Pré-VD 3
Dieta
Vitamina D 3
Fígado
VD 3
CYP27A1
25 (OH) VD 3
Rins
25 (OH) VD 3 1,25 (OH) 2 VD 3
Células imunes
DC ou macrófago
25 (OH) VD 325 (OH) VD 3
CYP27B1CYP27B1
CYP27A1
CYP24A1
1,25 (OH) 2 VD 31,25 (OH) 2 VD 3
VD 3
Ácido calcitroico
CYP24A1
Bile
Célula T ou B
RXRα, β, γ
RXRα, β, γ
RARα, β, γ
Receptor para todos os trans - e
Ácido 9-cis- retinóico
RXRα, β, γ
RXRα, β, γ
Receptor para ácido 9-cis- retinóico
VDR
RXRα, β, γ
Receptor para 1,25 (OH) 2 VD 3
PPARβ
RXRα, β, γ
Receptor para ácidos graxos
Alto
CRABP: FABP5
Razão
Baixo
CRABP: FABP5
Razão
uma b
c
Retinol
Ácido retinóico
Retinal
Urina, bile
Associado ao intestino
células imunes
Ácido retinóico
Fígado, outros tecidos
CYP26
Metabólitos polares
ADHs ou
SDRs
RALDH
Sangue
Retinol – RBP – TTR
Fígado
Dieta
β-caroteno
Retinil
ésteres
Stellate
células
Tudo trans-
ácido retinóico
VDRE
VDR – RXR
VDRE
VDR – RXR
RARO
RAR – RXR
RARO
RAR – RXR
CYP27B1
Figura 1 visão geral do metabolismo das vitaminas A e D. a | A vitamina D 3 (VD 3 ) é adquirida na dieta ou sintetizada na pele
e hidroxilado no fígado para 25 (OH) VD 3 , a principal forma de circulação. 25 (OH) VD 3 é então hidroxilado nos rins pela
A proteína CYP27B1 do citocromo P450 se torna 1,25 (OH) 2 VD 3 , o metabólito fisiologicamente mais ativo, que atinge então
o sangue onde tem múltiplos efeitos sistêmicos. Células do sistema imunológico, incluindo macrófagos, células dendríticas (DCs),
As células T e B expressam as enzimas CYP27A1 e / ou CYP27B1 e, portanto, também podem hidroxilar 25 (OH) VD 3 para
1,25 (OH) 2 VD 3 . 1,25 (OH) 2 VD 3 atua nas células imunológicas de maneira autócrina ou parácrina, ligando-se ao receptor de vitamina D
(VDR). A 24-hidroxilase (CYP24A1) cataboliza 1,25 (OH) 2 VD 3 em seu metabólito inativo, o ácido calcitroico, que é excretado no
bile. b | A vitamina A (também conhecida como retinol) é obtida da dieta e transportada no sangue como um complexo com
proteína de ligação ao retinol (RBP) e transtiretina (TTR). No fígado, o retinol é esterificado em ésteres de retinil e armazenado em estrelato
células. Em outros tecidos, incluindo células imunológicas associadas ao intestino, o retinol é oxidado na retina por desidrogenases de álcool (ADHs)
oudesidrogenase / redutase de cadeia curta (SDRs). A retina é então oxidada em ácido all-trans- retinóico em uma reação irreversível
que é catalisado por desidrogenases da retina (RALDHs). O ácido retinóico atua nas células imunológicas, ligando-se ao ácido retinóico
receptor (RAR). O ácido retinóico é catabolizado no fígado e em outros tecidos pela enzima CYP26 e seus metabólitos são
eliminado na bílis e na urina. c | Os receptores retinóides X (RXRs) podem formar RXR – RAR (receptor para todos os trans - e 9-cis- retinóicos
ácido), RXR – PPARβ (receptor ativado por proliferador de peroxissomo β) (receptor para ácidos graxos), RXR – RXR (receptor para
Ácido 9 - cis- retinóico) ou RXR-VDR (receptor para 1,25 (OH) 2 VD 3 ) complexos. A razão entre a ligação celular do ácido retinóico
proteínas (CRABPs) e proteína de ligação a ácidos graxos 5 (FABP5) podem determinar se o ácido retinóico sinaliza através de RAR – RXR
ou PPARβ – RXR, levando a diferentes resultados funcionais. Elemento de resposta RARO, ácido retinóico; VDRE, elemento de resposta VD.
AVALIAÇÕES
686 | SETEMBRO DE 2008 | VOluME 8 www.nature.com/reviews/immunol
Page 3 AVALIAÇÕES
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Células estreladas
(Também conhecidas como células Ito). Tipos
de pericitos encontrados no
espaço perisinusoidal hepático
que são os principais reservatórios
de retinol no fígado.
Células epiteliais intestinais
(IeCs). Uma monocamada apertada de
células que cobrem o lúmen
superfície do intestino. Eles
são especializados na
absorção de nutrientes e
também servem como um mecânico e
barreira imunológica com a
ambiente externo (o
Lúmen intestinal).
Patches de Peyer
Grupos de nódulos linfóides
presente no intestino delgado
(geralmente o íleo). Eles são
encontrado reunidos no
parede intestinal, em frente ao
linha de fixação do
mesentério. Patches de Peyer
consistem em uma área de cúpula, célula B
folículos e células T interfoliculares
áreas.
Linfonodos mesentéricos
(MLNs). Linfonodos localizados
na base do mesentério.
Eles coletam linfa (incluindo
células e antígenos) drenando
da mucosa intestinal.
T H 17 células
(T auxiliar 17 células). Um subconjunto de
Células auxiliares CD4 + T que
produzir interleucina-17 (IL-17)
e é pensado para ser
importante na inflamação e
doenças autoimunes. Deles
geração envolve TGFβ, IL-6,
IL ‑ 23 ou IL ‑ 21, IL ‑ 1β e os
fator de transcrição rOrγt.
Finalmente, a enzima 24-hidroxilase, que é mais
abundante no rim e intestino 10 , cataboliza
1,25 (OH) 2 VD 3 ao seu metabólito inativo, ácido calcitroico,
que é excretado na bílis.
Vitamina A. A vitamina A é obtida da dieta ou
como all-trans- retinol, ésteres de retinil ou β-caroteno 11,12
(FIG. 1b) . Todo o trans- retinol é esterificado em ésteres de retinil
e armazenado no fígado, principalmente nas células estreladas 11,12 . No
os tecidos, all-trans- retinol e β-caroteno são oxidados
para all-trans -retinal por álcool desidrogenases ou curta
desidrogenase redutase em cadeia, que são onipresentes
enzimas expressas 11,12 . Todo trans- retinal é então oxidado
para todo-trans -retinóico através de um Rea- irreversível
catalisada por desidrogenases da retina (rAlDHs),
cuja expressão é rigidamente controlada. Um relacionado
metabolito do ácido 9 - cis- retinóico todo-trans- retiniano , pode
ser formado por isomerização espontânea de todos
ácido trans- retinóico ou através da oxidação de 9 - cis- retiniana
por rAlDH 13 . Contudo, o ácido 9 - cis- retinóico não foi
demonstrado ser sintetizado in vivo 13 .
Em mamíferos adultos, o rAlDH pode ser encontrado em alguns
células associadas ao intestino , incluindo epitelial intestinal
células (IECs) 14,15 e DCs associadas ao intestino, como DCs
dos adesivos de Peyer e linfonodos mesentéricos 15,16 .
Curiosamente, os CDs dos remendos de Peyer expressam
mRNA e proteína rAlDH-1, enquanto as DCs de
os linfonodos mesentéricos expressam a codificação do mrNA
rAlDH-2. Embora a relevância funcional deste
a expressão diferencial da isoforma rAlDH está atualmente
pouco claro, indica que pode haver mais de um
via ou estímulo ambiental que gera DCs
capaz de sintetizar o ácido retinóico a partir da vitamina A.
Além disso, os IECs também expressam o rAlDH-1 e podem metabolizar
vitamina A ao ácido retinóico in vitro 14 , o que indica
que eles são outra fonte potencial de ácido retinóico em
a mucosa intestinal. As contribuições relativas e in vivo
relevância dessas diferentes fontes de ácido retinóico em
o intestino ainda está para ser determinado.
Receptores nucleares para metabólitos vitamínicos
1,25 (OH) 2 VD 3 produzido localmente pode atuar sobre
células de maneira autócrina ou parácrina. No complexo
com 1,25 (OH) 2 VD 3 , o receptor nuclear de vitamina D
(VDr ) heterodimeriza com receptores nucleares do
receptor X retinóico (rXr) família - que possui três
principais isoformas: α, β e γ - e se ligam à resposta de VD 3
elementos (VDrEs) nos promotores de VD 3- responsivos
genes (FIG. 1c) .
Da mesma forma, o ácido retinóico exerce seus múltiplos efeitos por
ligação aos receptores nucleares do receptor retinóico
tor ( rAr), que também possui três isoformas principais:
α, β e γ. Estes formam heterodímeros rAr – rXr, que
interagir com elementos de resposta ao ácido retinóico (rArEs)
dentro dos promotores de resposta do ácido retinóico
genes 11,12 . As proteínas rAr são expressas ubiquamente
e também são reguladas positivamente pelo ácido retinóico 11,12 . Como homens
mencionado acima, as proteínas rXr também podem emparelhar com o VDr
proteínas ou formam homodímeros rXr – rXr, que são
receptores específicos para o ácido 9 - cis- retinóico, mas não para
ácido all-trans retinóico (doravante denominado retinóico
ácido) (embora o ácido 9 - cis- retinóico também possa sinalizar
através de heterodímeros rAr – rXr). Além disso, o rXr
proteínas são parceiras de outros receptores nucleares, como
como receptor de hormônio tireoidiano, proliferador de peroxissomo
receptor ativado (PPAr) e receptor X do fígado, entre
outros 17 . Portanto, é possível que, dada a sua com-
parceiros de ligação nuclear mon rXr, alguns ligantes, como
como 1,25 (OH) 2 VD 3 e ácido retinóico, pode antagonizar
efeitos uns dos outros 18 .
Notavelmente, o ácido retinóico também pode se ligar e sinalizar através
o receptor nuclear de PPArβ (também conhecido como PPArδ) 19 .
se a sinalização ocorre através de rAr ou PPArβ
depende da razão de ligação do ácido retinóico celular
proteínas (CrABPs) à proteína de ligação a ácidos graxos 5
(FABP5), que finalmente determina o particionamento
de ácido retinóico entre os dois tipos de receptores 19 . No
Nesse modelo, uma alta proporção de CrABP: FABP5 promove a
sinalização por 'canalização' mediada por CrABP de retinóico
ácido ao rAr, o que resulta em inibição do crescimento e
apoptose em algumas linhagens celulares, enquanto uma baixa proporção favorece
Entrega mediada por FABP5 de ácido retinóico a PPArβ e
sobrevivência nas mesmas células 19 . No entanto, embora este seja um
mecanismo potencialmente atraente para regular o retinóico
respostas ácidas, seu significado no sistema imunológico é
ainda a ser determinado.
Papel imunomodulador da vitamina D
A influência dos metabólitos da VD 3 no sistema imunológico,
particularmente de 1,25 (OH) 2 VD 3 , é conhecido há mais de
20 anos 20,21 . In vitro , 1,25 (OH) 2 VD 3 exerce uma acentuada
efeito inibitório nas células imunes adaptativas (FIG. 2) . isto
inibe a proliferação de células T 20,21 , a expressão de
leucina-2 ( Il-2 ) 21–23 e interferon-γ (IFNγ) mrNA e
proteína nas células T 24,25 e citocina mediada por células T CD8
toxicidade 26 . A diminuição na produção de Il-2 e
IFNy pela 1,25 (OH) 2 VD 3 é parcialmente mediada pela ligação
do complexo VDr – rXr para o VDrE na promoção
ers dos genes que codificam Il-2 (ref. 27) e IFNγ (ref. 28) .
O efeito antiproliferativo poderia ser explicado, pelo menos
em parte,pela diminuição da produção de Il-2, como
a recuperação é parcialmente resgatada pela adição de IL-2 exógena
(refs 21,22,29) . Esses efeitos inibitórios do 1,25 (OH) 2 VD 3
são mais pronunciados no compartimento de células T da memória
mento 30 , que é concomitante com o maior expres-
comparação de VDr em células T efetoras e de memória comparadas
com células T ingênuas 31 . Além disso, 1,25 (OH) 2 VD 3 melhora
atividade supressora inespecífica de células T, medida por
a capacidade das células T tratadas com 1,25 (OH) 2 VD 3 para suprimir
reações primárias de linfócitos mistos e citotóxicas
Respostas de células T 26 .
No geral, o resultado líquido da ação de 1,25 (OH) 2 VD 3 em
As células T é para bloquear a indução de células T auxiliares-1 (T H 1) -cell
citocinas, particularmente IFNγ, promovendo a célula H 2
respostas, um efeito mediado tanto indiretamente pela diminuição
produção de IFNγ e diretamente aprimorando a Il-4
produção 7 . A atividade de 1,25 (OH) 2 VD 3 no efetor
A diferenciação de células T é aprimorada ainda mais por seu efeito
nas DCs apresentadoras de antígenos, nas quais suprime a
síntese de Il-12, uma citocina que promove a célula TH 1
respostas 32,33 . Além disso, 1,25 (OH) 2 VD 3 também inibe
T H 17-celulares respostas, provavelmente devido, em parte, à sua capacidade
RECURSOS NATURAIS | imunologia VOluME 8 | SETEMBRO DE 2008 | 687
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inibir a produção de Il-6 e Il-23 34,35 e induzir a
diferenciação recíproca e / ou expansão do cabeçote
proteína 3 da caixa (FOXP3) + células T reguladoras (T reg ) 35–37 .
Além de seus efeitos inibitórios nas células T,
1,25 (OH) 2 VD 3 diminui a proliferação de células B, células plasmáticas
diferenciação e secreção de IgG 8,20 (FIG. 2) . Tem sido
sugeriu que o efeito de 1,25 (OH) 2 VD 3 nas células B
capacidade dos DCs, diminuindo a expressão de MHC
moléculas de classe II e CD40, CD80 e CD86
(refs 7,9,33,41) . Além disso, camundongos com deficiência de VDr têm
aumento do número de DCs maduras na drenagem da pele
linfonodos 41 . Além disso, 1,25 (OH) 2 VD 3 diminui
a síntese de Il-12 (ref 32,33) e simultaneamente
aumenta a produção de Il-10 pelos CDs 33 . A rede
AVALIAÇÕES
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17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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Células T Reg
(células T reguladoras). especializado
tipos de células T CD4 + que podem
suprimir o efetor
respostas de outros
células. Essas células fornecem uma
mecanismo crucial para a
manutenção de periféricos
auto-tolerância e são
caracterizado pelo
expressão da transcrição
caixa de cabeçote fator P3.
Lúpus sistêmico
eritematoso
(sLe). Uma doença auto-imune
em que autoanticorpos
específico para DNA, rNA ou
proteínas associadas a
ácidos nucléicos se formam imunes
complexos. Esses complexos
danificar pequenos vasos sanguíneos,
especialmente nos rins.
Pacientes com sLe geralmente
têm células B e T anormais
função, bem como erupções cutâneas,
artrite, doença renal e
sistema nervoso central
envolvimento.
Células secretoras de anticorpos
(AsCs). Células especializadas em
secretando imunoglobulinas.
Embora sejam originários de
células B ativadas, as AsCs perdem a
expressão da superfície
imunoglobulinas e outras
Marcadores de células B e regulação positiva
marcadores de células plasmáticas, como
CD138 em camundongos ou CD27 em
humanos.
Células T R 1
(Células reguladoras T tipo 1)
Uma população de reguladores
Células T que surgem no
periferia após um encontro
com antígeno na presença de
interleucina-10 (IL-10) e que
regula as respostas imunes
através da secreção de IL-10
e transformando o crescimento
fator β. Eles suprimem as células T
respostas, regule de forma
expressão de co-estimulador
moléculas e
citocinas pró-inflamatórias por
células apresentadoras de antígenos e
favorecer a produção de IgD,
IgA e IgG pelas células B.
pode ser indiretamente mediado pelo efeito que tem
na função de célula apresentadora de antígeno (APC) e / ou célula T
ajuda 38 . De fato, existem relatos conflitantes sobre
a expressão de VDr pelas células B 8,31,39 , deixando pouco claro
se o 1,25 (OH) 2 VD 3 pode atuar diretamente nas células B.
Curiosamente, 1,25 (OH) 2 VD 3 inibe a ação de
estimulou a produção de IgG pelas células B de pacientes com
lúpus eritematoso sistêmico inativo (EE), mas não a
produção espontânea de IgG por células de pacientes com
SlE ativo 40 . Assim, é possível que diferenças totalmente diferenciadas
células B de memória e / ou células secretoras de anticorpos (ASCs)
são refractários a 1,25 (OH) 2 VD 3 inibição mediada. No
Além disso, os níveis séricos de 1,25 (OH) 2 VD 3 são significativamente
diminuiu em pacientes com SlE, especialmente durante a atividade
doença 8 . Portanto, é tentador especular que uma diminuição
1,25 (OH) 2 VD 3 poderia ter um papel exacerbador
na patogênese de SlE, liberando uma fisiologia basal ou
freio 'tônico' na imunidade humoral.
As células do sistema imunológico inato também podem ser inibidas.
por 1,25 (OH) 2 VD 3 (FIG. 2) , que é conhecido por inibir
diferenciação, maturação e imunoestimulador
resultado é uma diminuição no T H respostas 1-celulares e pro-
indução da regulação T reguladora da produção de Il-10
células do tipo 1 (T r 1) 7 .
Embora 1,25 (OH) 2 VD 3 tenha principalmente inibi-
efeitos colaterais na resposta imune adaptativa, alguns
dos seus efeitos nas células imunes inatas são estimulantes.
Por exemplo, 1,25 (OH) 2 VD 3 pode estimular seres humanos
proliferação de monócitos in vitro 42 e tem sido
mostrado para aumentar a produção de Il-1 e
o peptídeo bactericida catelicidina por monócitos
e macrófagos 5,23 .
inesperadamente, apesar das potencialmente importantes
papel de 1,25 (OH) 2 VD 3 na manutenção da homeopatia imune
estase, os ratos deficientes em VDr têm uma composição normal
populações de células imunes e rejeitam alogênicos e
transplantes xenogênicos na mesma proporção que os de tipo selvagem
camundongos 43 . No entanto, para dissecar cuidadosamente os efeitos in vivo
metabolitos de VD 3 na resposta imune, será
necessário estudar o efeito de VD 3 em modelos animais
em que a deficiência de VDr é restrita a célulasT, células B
e células mielóides.
T H resposta 1-célula
Resposta de 1 célula T R
Células T efetoras ou de memória
IL-2, IFN, IL-17
Citotoxicidade
Proliferação
Proporção de células T CD4 + : CD8 +
IL-4, IL-10
T R 1 de células T e Reg -cell
geração
Células B ou ASCs
Proliferação
Produção de IgG, IgM
Célula plasmática
diferenciação
VDR
CYP24A1
1,25 (OH) 2 VD 3
Atividade das células T H
(efeito indireto)
TLR1 ou
TLR2
VDR
Monócitos e
macrófagos
IL-1
Proliferação
Cathelicidin
VDR, CYP27B1
Células dendríticas
Maturação
MHC classe II
CD40, CD80, CD86
IL-12
IL-10
VDR
Figura 2 mecanismos de imunomodulação da vitamina D. O 1,25 (OH) 2 VD 3 sistêmico ou produzido localmente exerce seus efeitos
em vários tipos de células imunes, incluindo macrófagos, células dendríticas (DCs), células T e B. Macrófagos e CDs
expressam constitutivamente o receptor de vitamina D (VDR), enquanto a expressão do VDR nas células T é apenas
ativação. Em macrófagos e monócitos, 1,25 (OH) 2 VD 3 influencia positivamente seus próprios efeitos, aumentando a
expressão do VDR e da proteína do citocromo P450 CYP27B1. Certos sinais mediados pelo receptor de pedágio (TLR) também podem
aumentar a expressão do VDR. 1,25 (OH) 2 VD 3 também induz a proliferação de monócitos e a expressão de interleucina-1
(IL-1) e cathelicidin (um peptídeo antimicrobiano) por macrófagos, contribuindo assim para respostas imunes inatas a
algumas bactérias. 1,25 (OH) 2 VD 3 diminui a maturação de CD, inibindo a regulação positiva da expressão de MHC classe II, CD40,
CD80 e CD86. Além disso, diminui a produção de IL-12 pelas DCs, enquanto induz a produção de IL-10. Nas células T,
1,25 (OH) 2 VD 3 diminui a produção de IL-2, IL-17 e interferon-γ (IFNγ) e atenua a atividade citotóxica e
proliferação de células T CD4 + e CD8 + . 1,25 (OH) 2 VD 3 também pode promover o desenvolvimento da proteína 3 da caixa da forquilha
(FOXP3) + células T reguladoras (T Reg ) e células T reguladoras 1 (T R1 ) produtoras de IL-10 . Finalmente, 1,25 (OH) 2 VD 3 bloqueiam as células B
proliferação, diferenciação de células plasmáticas e produção de imunoglobulina. ASCs, células secretoras de anticorpos.
688 | SETEMBRO DE 2008 | VOluME 8 www.nature.com/reviews/immunol
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Ingênuo
Célula T
Ingênuo
Célula B
Ácido retinóico
Ácido retinóico
Ácido retinóico
Efetor de tripa ou
célula T com efetor de memória
T H 17 célula
TGFβ + IL-6
+ IL-23 +/- IL-1β
GALT
MALTE
IgA
IgAuma b
Ajuda com células T BAFF
ABRIL
Flora comensal,
Ligantes TLR, TSLP
iNOs / NO
TGFβ, CD40L
TGFβ
IgM e IgD
L-selectina
ASC
RORγt
AVALIAÇÕES
17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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Papel imunomodulador da vitamina A
Efeitos nos subconjuntos de células imunes adaptativas. Vitamina A
metabolitos também podem afetar alguns aspectos da adaptação
resposta imune positiva (FIG. 3) . ácido retinóico aumenta
citotoxicidade 44 e proliferação de células T 45 , esta última
provavelmente mediado, pelo menos em parte, aprimorando a Il-2
secreção e sinalização nas células T 45 . Consistente com um
papel in vivo da vitamina A na função das células T, vitamina A-
camundongos deficientes apresentam defeitos na atividade das células T. H 46 . Um possível
mecanismo para essa observação é que, na definição de
deficiência de vitamina A, o ácido retinóico não compete
1,25 (OH) 2 VD 3 para suas ligações nucleares comuns
rXr e, portanto, os efeitos inibitórios
de 1,25 (OH) 2 VD 3 sobre a função de células T (incluindo T H -cell
atividade) não são compensados pelo ácido retinóico.
ácido retinóico pode inibir a proliferação de células B 47,48 ,
embora também tenha sido encontrado para melhorar a atividade das células B
em determinadas condições 49,50 . Além disso, retinóico
O ácido inibe a apoptose das células B. Esses efeitos são medi-
através da ligação dos metabólitos da vitamina A aos
receptores rAr 51 .
Notavelmente, foi relatado que um conjunto distinto de
metabolitos da vitamina A classificados como retro-retinóides podem
também afetam funções gerais de linfócitos, como células B
proliferação 52 e ativação e proliferação de células T 52 .
14-hidroxi-retroretinol (14Hrr) tem um efeito positivo
proliferação, enquanto o anidrorretinol bloqueia as células B
proliferação e induz apoptose nas células T 53 . retro-
retinóides não sinalizam através de rAr ou rXr e, como
14Hrr e anhydroretinol podem antagonizar-se mutuamente
efeitos, sugeriu-se que eles pudessem competir por
um receptor comum, ainda desconhecido 53 .
ácido retinóico também pode modular a apresentação do antígeno
exercendo efeitos diretos na função DC. Para a prova-
Por exemplo, o ácido retinóico aumenta a expressão da matriz
metaloproteinases, aumentando assim a migração de
DCs infiltrantes de tumor nos linfonodos drenantes,
que têm o potencial de aumentar as células T específicas do tumor
respostas 54 . Além disso, na presença de inflamação,
estímulos estimuladores, como fator de necrose tumoral ( TNF),
ácido retinóico aumenta a maturação de DC e antígeno-
capacidade de apresentação, os quais são efeitos mediados
Ácido retinóico
Indução de tripa induzida
célula T reguladora
Medula óssea,
sites de
inflamação
Derivado naturalmente do timo
célula T reguladora que ocorre
IgG
IFNγ
IL-4
CCR7
FOXP3 FOXP3
Figura 3 | Efeitos dos metabólitos da vitamina A na imunidade da mucosa intestinal. a | Além de regular positivamente a expressão
de receptores-homing intestinal, ácido retinóico, também tem sido relatado para promover T-helper 2 (T H 2) -cell diferenciação. Além disso,
O ácido retinóico bloqueia a diferenciação das células T helper 17 ( TH 17) e induz a proteína 3 da caixa da forquilha (FOXP3) + reguladora
Células T (T Reg ) na presença de fator de crescimento transformador-β (TGFβ) por meio de regulação reciprocamente negativa
receptor órfão-γt (RORγt) e indução da expressão de FOXP3 em células T, respectivamente. O ácido retinóico também melhora a
Indução induzida por TGFβ de células T Reg e induz a expressão do receptor intestinal tanto na ocorrência natural quanto induzida
Células T Reg . T H diferenciação 17-célula requer TGFp, interleucina-6 (IL-6), IL-23 e, em humanos, a IL-1β. b | Células B ativadas em
tecidos linfóides não mucosos, como linfonodos periféricos e baço, tornam-se principalmente células secretoras de anticorpos IgG +
(ASCs) e lar da medula óssea e locais de inflamação. Por outro lado, as células B ativadas nas mucosas associadas
tecidos linfóides (MALT) dão origem a IgA + ASCs. No MALT (incluindo o tecido linfóide associado ao intestino; GALT), TGFβ e
O ligante CD40 (CD40L) é essencial para a geração de respostas IgA dependentes de células T, enquanto o BAFF (ativação de células B
fator) e APRIL (um ligante indutor de proliferação) são importantes para respostas de IgA independentes de células T. APRIL é induzido
por sinais do receptor Toll-like (TLR), flora comensal e linfopoietina estromal do timo (TSLP). Óxido nítrico induzível
A sintase (iNOS), que também é regulada por sinais TLR e flora comensal, produz óxido nítrico (NO), permite a correta
Sinalização de TGFβ e induz a produção de APRIL e BAFF por células dendríticas. Assim, iNOS e NO são essenciais para
respostas de IgA dependentes e independentes de células T. No GALT, o ácido retinóico pode contribuir diretamente para a
diferenciação de IgA + ASCs independentes de células T (e provavelmente também dependentes de células T) . Além disso, o ácido retinóico pode
contribuir indiretamente para respostas de IgA dependentes e independentes de células T, induzindo a expressão de iNOS.
RECURSOS NATURAIS | imunologia VOluME 8 | SETEMBRO DE 2008 | 689
Page 6
pelos receptores rXr 55 . No entanto, deve-se notar que
As DCs pré-tratadas com ácido retinóico podem aparentemente armazenar
esse metabólito 50 , que, quando liberado, poderia finalmente
agir diretamente nas células T e / ou outras células e contribuir
ao resultado final de uma resposta imune.Os metabólitos da vitamina A também modulam mais especificamente
aspectos funcionais da resposta imune, como a
T H 1-t H equilíbrio 2-celular e a diferenciação de T reg células
e T H células 17 (Fig. 3a) . A deficiência de vitamina A se correlaciona
com diminuição T H respostas de células-2 56 e, por outro lado,
suplementação de vitamina A bloqueia a produção de
T H citocinas 1 de células in vitro e in vivo 57,58 . Esses efeitos
de vitamina A em T H 1-t H diferenciação 2-célula são medica-
por ácido retinóico. De fato, o ácido retinóico promove TH 2
diferenciação celular induzindo a expressão do gene IL4 59 .
Além disso, o ácido retinóico bloqueia a expressão do
O regulador mestre de 1 célula T H aposta e induz a célula H 2
promover fatores de transcrição, como GATA3 (GATA-
proteína de ligação 3), fator de ativação de macrófagos (MAF)
e transdutor de sinal e ativador da transcrição 6
(STAT6) 57,60 . Curiosamente, a suplementação de vitamina A
foi correlacionada com um aumento na gravidade da doença em um
modelo de rato de asma, enquanto a deficiência de vitamina A
Note-se que esse efeito é observado apenas quando
ácido retinóico é usado sobre um certo limiar de concentração
ção 68 . De fato, baixas concentrações de ácido retinóico parecem
ser necessário para a diferenciação de células TH 17 68 . Então, retinóico
ácido tem um duplo papel na manutenção da tolerância imunológica
: favorece a indução de células T reg e pode simular
bloquear ou melhorar a diferenciação de células TH 17,
dependendo da sua concentração.
Efeitos nos isotipos de imunoglobulina. Um importante
característica das células B ativadas é sua capacidade de sofrer
troca de classe de imunoglobulina e dar origem a diferentes
diferentes isotipos de anticorpos. T H 1- e t H citocinas 2-celulares
influenciar diferencialmente a troca de classe de anticorpos: o
T H citocina uma célula-IFNy promove a comutação para IgG2a
e IgG3, enquanto que a citocina Il-4 de células HT induz
a produção de IgG1 e IgE e suprime a
geração de IgG2b e IgG3 (ref. 72) . DCs também podem
modular a ativação de células B e a troca de classe de anticorpos
ing 73 , o que poderia ocorrer indiretamente, influenciando
T H -cell diferenciação 74 . No entanto, os CDs também podem diretamente
promover a indução de iso- imunoglobulina específica
tipos. DCs residentes em GAlT induzem eficientemente a geração
AVALIAÇÕES
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17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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Linfóide associado ao intestino
tecido
(GALT). Estrutura linfóide
associado ao intestino
mucosa, incluindo
criptopatches, isolados
folículos linfóides, Peyer
manchas e ceco e cólon
remendos.
Lâmina intestinal pequena
propria
Tecido conjuntivo entre
o epitélio intestinal
e o músculo intestinal
camada de mucosas, que contém
vários mielóides e linfóides
células, incluindo macrófagos,
células dendríticas, células T e
Células B.
teve o efeito oposto, que foi associado a um
diminuir em T H citocinas 2-celulares 61 . Foi proposto
que o ácido retinóico exerce seu efeito promotor de células H 2
indiretamente através da modulação de APCs 62 . Contudo,
O ácido retinóico também pode atuar diretamente nas células T para induzir
T H diferenciação de células-2 57,60 através das proteínas RAR 57 .
Vários tipos de células T que possuem imunoglobulina dominante
efeitos moduladores foram descritos. Ao melhor
caracterizadas são células T reg que expressam a transcrição
fator FOXP3. Embora transformar o fator de crescimento β
(TGFβ) impulsiona a geração de células T reg induzidas em
periféricos 63 , foi recentemente demonstrado por
vários grupos em que esse processo pode ser significativamente
aumentada pelo ácido retinóico 64,65 (FIG. 3a) . Além disso, os CDs
do tecido linfóide associado ao intestino (GAlT) ou pequenas
A lâmina própria intestinal também melhora a diferenciação das células T reg
de maneira dependente do ácido retinóico 16,66 . Notavelmente,
um estudo recente indicou que macrófagos e não
As CD são responsáveis pela indução de células T reg no intestino.
lâmina própria interna 67 , e que os CDs estão envolvidos principalmente
na indução de T H 17 células neste local 67,68 . As razões
pois esses resultados aparentemente discrepantes não são claros. No
Além de induzir FOXP3, o ácido retinóico também melhora
receptores de tripa nas células T reg , visando esses
células da mucosa intestinal 65,66 . A contribuição relativa de
células T reg intestinais geradas in situ, tanto para a via oral quanto para a periférica
a tolerância ainda está para ser determinada.
A diferenciação de T reg células e T H 17 células é
regulado reciprocamente por sinais de citocinas 69 . Exposição de
as células T CD4 + ativadas apenas no TGFβ induzem as células T reg ,
Considerando que a combinação de TGFβ com Il-6, Il-1β e
Il-23 ou Il-21 bloqueiam a indução de FOXP3 e induzem
T H diferenciação celular 17- 69,70 . No entanto, a exposição ao CD4 + T
células ao ácido retinóico juntamente com TGFβ e Il-6 nega
o efeito promotor de células TH 17 da Il-6, melhorando a
indução de células T reg e bloqueando a indução de retina
receptor órfão-γt relacionado ao receptor de ácido óico (rOrγt), um
factor de transcrição chave para T H diferenciação celular 17- 64,71 .
IgA + ASCs quando cultivadas com células B ativadas
in vitro 75,76 . Várias citocinas e outros fatores bioativos
estão envolvidos na capacidade dos DCs residentes no GAlT de
induzir IgA + ASCs, incluindo TGFβ1 (refs 16,67,74,77) ,
Il-6 (refs 75,76) , APrIl (um indutor de proliferação
ligante) 78 e óxido nítrico 79 .
DCs residentes em GAlT e lâmina própria também con-
homenagem à geração de IgA + ASCs por um mecanismo
dependendo, pelo menos em parte, do ácido retinóico 68,76 (FIG. 3b) .
A presença de ácido retinóico induz com eficiência IgA
secreção por espleno ativado por lipopolissacarídeo (lPS)
citos 80 ou por estimulada por LPS de células B cultivadas com baço
CD 68 . Contudo, a presença de ácido retinóico durante o
a ativação de células B purificadas não é suficiente para transmitir
esses efeitos 68,76 . secreção de IgA induzida por ácido retinóico
requer Il-5 (refs 76,80) ou Il-6 (refs 75,76) ,
conhecidos por possuir um papel adjuvante geral na
Produção de IgA 73,81,82 . De fato, tanto o ácido retinóico quanto a Il-6
são necessários para os DCs residentes no GAlT induzirem
Produção de IgA por células B humanas e de camundongos in vitro 75,76 .
Camundongos com falta de vitamina A diminuíram o número de
ASCs IgA + na lâmina própria do intestino delgado 76,83 , consistindo
com um papel in vivo para o ácido retinóico na mucosa intestinal
Respostas de IgA. Além disso, a administração oral de um
O agonista do rAr aumenta significativamente os níveis séricos de IgA
ratos 84 . Curiosamente, a exposição ao ácido retinóico juntos
com Il-6 ou Il-5 não é suficiente para induzir IgA + ASCs
de células B ingênuas ativadas in vitro na ausência de
CD 76 . Portanto, é provável que os DCs forneçam alguma
sinais necessários de sobrevivência e diferenciação de células B que
não são específicos de tecido.
Recentemente, foi demonstrado que o óxido nítrico induzível
( iNOS ; também conhecido como NOS2A) e óxido nítrico são
crucial para a geração de IgA + ASCs 79 . Curiosamente,
o promotor do gene iNOS contém um campo que é
diretamente ativado pelo ácido retinóico ligado ao seu
Receptor heterodimérico rArα – rXr 85 . Além disso, intra-
administração peritoneal de ácido retinóico ou de
690 | SETEMBRO DE 2008 | VOluME 8 www.nature.com/reviews/immunol
Page 7
O agonista do rAr melhora a expressão de iNOS induzida por lPS
em vários órgãos e aumenta os níveis plasmáticos de nitrato
e nitrito em ratos 86 . Portanto, o ácido retinóicotambém pode
contribuir indiretamente para a secreção de IgA induzindo iNOS
e expressão de óxido nítrico.
Precursores de retinóides na dieta (que incluem
ésteres de β-caroteno e retinil) são absorvidos pelo intestino
lúmen e pode ser metabolizado para produzir ácido retinóico
nas CEI 14 e nas CD que residem perto do centro germinativo
tres nos remendos de Peyer 15 . A proximidade dos remendos de Peyer
à flora bacteriana intestinal e a outras fontes potenciais
ácido retinóico e citocinas, como IECs, poderiam ajudar
explicar a predominância da troca de classe IgA que
ocorre nos remendos de Peyer em comparação com o mesentérico
linfonodos 87 . Consistente com o papel da vitamina A em
produção intestinal de IgA, ratos ou camundongos empobrecidos de vitamina A
diminuíram os níveis de IgA total nas lavagens intestinais
e diminuição das respostas IgA específicas do antígeno mucoso,
que se correlaciona com a diminuição da proteção contra
infecções e toxinas bacterianas orais 56,88,89 . Além disso,
suplementação de vitamina A impede o declínio da IgA
níveis observados em camundongos desnutridos 58 . Além de
um efeito direto nas ASCs, deve-se considerar que
deficiência de vitamina A também pode diminuir a secreção de IgA
no intestino, reduzindo a expressão do polímero
receptor de imunoglobulina, levando a uma diminuição da
secreção de IgA dimérica no lúmen intestinal 88,89 . Além disso,
embora camundongos deficientes em vitamina A tenham diminuído
de IgA + ASC no intestino delgado 76,83 , seus níveis séricos
Os níveis de IgA são normais 76 , o que indica que os retinóides
não são absolutamente necessários para gerar IgA + ASCs em
capacidade nas células T ativadas do mouse 92–96 e mouse e
células B humanas 68,76 , enquanto linfócitos ativados por
DCs de camundongos de linfonodos periféricos preferencialmente
adquirir receptores de retorno à pele 95,96 .
Como as DCs residentes no GAlT imprimem linfócitos
com um fenótipo intestinal? Há mais de 25 anos
foi demonstrado que ratos que sofrem de ambos os
deficiências calóricas e de vitamina A exibiram comprometimento
migração de linfócitos mesentéricos ativados recentemente
para a mucosa do intestino delgado 97 . Mal proteico-calórico
nutrição sem deficiência de vitamina A não afetou
migração de linfócitos 97 . Transferência adotiva
demonstrou que a migração de linfócitos prejudicada
foi observado somente quando os linfócitos doados foram
de proteínas deficientes calóricas e vitamina A
ratos e não quando as células do tipo selvagem foram transferidas para
deficiente em proteínas calóricas e em vitamina A
destinatários 97 . Isso sugere que a deficiência de vitamina A
afetou principalmente a capacidade migratória de linfócitos, mas não
os tecidos alvo 97 . Mais recentemente, foi descrito que
ratos com depleção de vitamina A tiveram uma diminuição acentuada na
número de células IgA + ASCs e CD4 + T no íleo 83 .
A base molecular para essas observações foi recentemente
determinado em um estudo que mostrou que camundongos empobrecidos
A vitamina A diminuiu o número de efetores e
células T de memória na mucosa intestinal, mas não em outros lugares 15 .
O ácido retinóico do metabolito da vitamina A foi suficiente
induzir a expressão de α 4 β 7 -integrina e CCr9 por
células T ativadas, mesmo na ausência de CD 15 . Bloqueio
receptores de ácido retinóico da família rAr significativamente
diminuiu a indução da expressão de α 4 β 7 -integrina por
AVALIAÇÕES
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17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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Manchas colônicas
estruturas semelhantes a Peyer
manchas espalhadas
em todo o cólon. Eles
foram implicados no
geração de imunológico colônico
respostas.
outros compartimentos da mucosa.
Metabólitos vitamínicos e orientação dos linfócitos
Embora os linfócitos ingênuos migrem principalmente através
órgãos linfoides secundários, linfócitos efetores e de memória
os linfócitos adquirem moléculas de "tráfego" que os dotam
com capacidade de migrar para selecionar tecidos extralinfóides
processos e a locais de inflamação. Do extralinfóide
compartimentos, mucosa gastrointestinal e pele
são as duas superfícies principais do corpo expostas ao ambiente
antígenos centrais e também são os dois tecidos paradigmáticos
para os quais adesão específica ao tecido e quimioatraente
receptores (também conhecidos como receptores de retorno)
caracterizado em detalhes. Por exemplo, efetores e mem-
linfócitos orais que migram para o intestino delgado requerem
expressão da α 4 β 7 -integrina e CC-quimiocina
receptor 9 ( CCr9 ), enquanto aqueles que migram para a pele
dependem da expressão de ligantes para E- e P-selectina
e CCr4 ou CCr10 (ref. 73) (FIG. 4a) . Tem sido
demonstrou que o microambiente linfoide
em que os linfócitos são ativados determina o conjunto
dos receptores de retorno que eles adquirem - por exemplo,
As células T ativadas nos linfonodos que drenam a pele adquirem
receptores de retorno à pele, enquanto os ativados em
o GAlT adquire receptores intestinais 90 . No
microambiente linfoide, as DCs são essenciais para
ativação eficiente de células T 91 . Vários grupos mostraram
que DCs dos adesivos de Peyer e da linfa mesentérica
nós são suficientes para induzir a expressão de α 4 β 7 -
integrina e CCr9 e, portanto, imprimir o intestino
Células T por DC residentes em GAlT, o que mostra que retinóico
ácido é essencial para a capacidade de impressão intestinal do
CD 15 . Consistentemente, CDs residentes no GAlT, ao contrário dos CDs
de outros tecidos, expressam as enzimas rAlDH, que
são essenciais para a biossíntese do ácido retinóico 15 . Juntos,
Esses resultados indicam que o ácido retinóico é essencial para a
impressão de células T intestinais.
Embora a deficiência de vitamina A diminua o número
de células T e B na lâmina própria do intestino delgado 15,76,83,97 ,
não afeta a migração de linfócitos para o cólon 97 .
Analogamente, DCs residentes no GAlT imprimem células T e B
com capacidade de retorno ao intestino delgado, mas eles
não induzir células T de retorno ao cólon 93 . Portanto, retinóico
ácido não é necessário nem suficiente para imprimir colonização
linfócitos de retorno. Os sinais moleculares que são
responsável pelo retorno dos linfócitos ao cólon e
as razões pelas quais a migração de células T para este compartimento
é controlado de maneira diferente do retorno ao intestino delgado
ainda precisam ser determinados.
em relação à migração de ASCs, tem sido
postou que o CCr10 pode ter um papel na localização de
IgA + ASCs para o cólon, glândulas mamárias e provavelmente
para outros compartimentos da mucosa 73 (FIG. 4b) . no entanto
atualmente não está claro como a expressão de CCr10 é induzida
por ASCs. relatórios recentes indicam que IgA + ASCs
pode adquirir expressão de CCr10 em adesivos colônicos ou
nos linfonodos ilíacos após imunização retal 98
e que a expressão desse receptor também pode ser
induzida por 1,25 (OH) 2 VD 3 em humanos ASC 39 . Contudo,
1,25 (OH) 2 VD 3 não induz a expressão em CCR10
RECURSOS NATURAIS | imunologia VOluME 8 | SETEMBRO DE 2008 | 691
Page 8
L-selectina
Ingênuo ou central
célula T de memória
Ácido retinóico
Efetor ou efetor-
célula T de memória
1,25 (OH) 2 VD 3
+ IL-12
uma
b
Ácido retinóico
CCR7
CCR4
CCR10
L-selectina
α 4 β 7 -integrina baixa
α 4 β 7 -integrina baixa
α 4 β 7 -integrina oi
α 4 β uma integrina?
α 4 β 7 -integrina oi
Pele (pós-entrada?)
Pele, locais de inflamação
Intestino delgado
P- e E-
ligantes de selectina
Retinóico
ácido
Retinóico
ácido
Célula B ingênua
CCR7
CXCR4
CXCR5 IgM e IgD
?
Medula óssea,
sites de
inflamação
Intestino delgado
?
CCR9
CCR7
CXCR4
CCR7
CXCR4
IgA
IgG
IgG
IgA
Célula B de memória ASC
α 4 β uma integrina?α 4 β 7 -integrina oi
CXCR4
CXCR3
CCR9
CCR9
AVALIAÇÕES
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https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez%3FDb%3Dgene%26Cmd%3DShowDetailView%26TermToSearch%3D3695,3676%26ordinalpos%3D9%26itool%3DEntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum
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17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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α 4 β 7 -integrina +/–
α 4 β uma integrina
Outras mucosas
tecidos
? Retinóico
ácido ?
?
CCR10
CCR7
CXCR4
IgA
CCR10IgA
α 4 β 7 -integrina +/–
α 4 β uma integrina
Figura 4 | Funções de ácido retinóico e 1,25 (OH) 2 VD 3 no retorno de linfócitos específicos do tecido. a | Ácido retinóico produzido por
células dendríticas residentes em tecido linfóide associado ao intestino (GALT) e provavelmente por outras células, como células epiteliais intestinais,
potentemente induz a expressão do intestino-homing receptores α 4 β 7 integrina e receptor 9 (CCR9) CC-quimiocina por activada
Células T CD4 + e CD8 + . O ácido retinóico também bloqueia a indução de receptores de retorno à pele pelas células T, incluindo CCR4 e
ligantes para E- e P-selectina. As células T efetoras e de memória exibem plasticidade em seu comprometimento com o retorno: células T com retorno à pele
podem tornar-se células T do intestino grosso e vice-versa se forem reestimuladas com ou sem ácido retinóico, respectivamente. No
presença de interleucina-12 (IL-12), 1,25 (OH) 2 VD 3 (principal metabolito circulante da vitamina D 3 (VD 3 )) induz a expressão de
CCR10 associado à pele por células T humanas (mas não de camundongo). Contudo, 1,25 (OH) 2 VD 3 bloqueia a indução de ligantes da E-selectina
e, portanto, inibe o retorno à pele. Portanto, é possível que 1,25 (OH) 2 VD 3 induza a expressão de CCR10 após as células T se encontrarem
a pele para retê-los na epiderme (na qual o ligante CCR10 CCL27 é expresso). 1,25 (OH) 2 VD 3 também antagoniza a
a regulação positiva dos receptores de tripa, enquanto o ácido retinóico reciprocamente bloqueia a indução da expressão de CCR10 por
1,25 (OH) 2 VD 3 . b | Como as células T, as células B também exibem plasticidade em seu comprometimento com o retorno e podem adquirir ou perder
potencial de retorno ao intestino quando reativado com ou sem ácido retinóico, respectivamente. O ácido retinóico induz a expressão de
α 4 β 7 integrina e de CCR9 em culas B activadas e células secretoras de anticorpos (ASC). Não se sabe se o ácido retinóico altera
o retorno das células B e ASCs para outros tecidos, como a medula óssea ou os locais de inflamação. ASCs nos tecidos da mucosa
(principalmente IgA + ASCs) também expressam o CCR10, embora não esteja claro onde e como esse receptor é regulado positivamente por essas células.
692 | SETEMBRO DE 2008 | VOluME 8 www.nature.com/reviews/immunol
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Alérgico experimental
encefalomielite
(eAe). Um modelo experimental
da doença humana múltipla
esclerose. Doença auto-imune
é induzido em experimento
animais por imunização com
mielina ou peptídeos derivados
da mielina. Os animais
desenvolver uma doença paralítica
com inflamação e
desmielinização no cérebro e
medula espinhal.
Diabetes tipo 1
Uma doença auto-imune crônica
que é caracterizado pelo
Destruição mediada por células T
células β (que secretam insulina)
no pâncreas. Pacientes com
desenvolver diabetes tipo 1
hiperglicemia e pode
desenvolver diabetes associado
complicações em múltiplos órgãos
sistemas, devido à falta de
insulina. Diabetes em não obesos
ratos diabéticos é um modelo de
diabetes tipo I.
Aterosclerose
Um distúrbio crônico da
parede arterial caracterizada por
ASCs murinos in vitro e camundongos deficientes em VDr
números normais de CCr10 + IgA + ASCs 39 , que indicam
indica que 1,25 (OH) 2 VD 3 pode não ser necessário para
a indução da expressão de CCr10 pelas células B in vivo ,
pelo menos em ratos.
Os linfócitos trópicos teciduais gerados in vitro retêm
plasticidade acentuada; células T homing da pele podem ser
voltadas para as células T do intestino grosso e vice-versa, se forem
reestimulada com ou sem DCs residentes no GAlT,
respectivamente 95,96 . Da mesma forma, células B ativadas anteriormente
pode ser reeducado e adquirir ou perder o intestino
potencial quando são reestimulados com ou sem
ácido retinóico, respectivamente 76 . A diminuição de α 4 β 7 -
expressão de integrina e CCr9 observada nas células T e B
ativados na ausência de ácido retinóico pode
ser um mecanismo de diferenciação padrão. No entanto, é
Também é possível que outros fatores possam contribuir ativamente
para a regulação negativa da expressão do receptor intestinal
por linfócitos. Como o rAr e o VDr devem formar
heterodímeros com rXr para sinalizar, é possível que
1,25 (OH) 2 VD 3 poderia antagonizar ativamente os efeitos de
ácido retinóico, competindo pela mesma parte nuclear
nº 18 . Consistente com essa possibilidade, 1,25 (OH) 2 VD 3
bloqueia a regulação positiva induzida por ácido retinóico de
receptores intestinais em células T humanas 6,99 . Contudo,
se esse antagonismo do ácido retinóico por 1,25 (OH) 2 VD 3
tem um papel regulador na impressão de tripas
linfócitos in vivo permanece desconhecido.
Além de imprimir um fenótipo de tripa
em linfócitos, ácido retinóico e residente em GAlT
DCs também bloqueiam a regulação positiva do retorno à pele
receptores CCr4 e ligantes para P e E-selectina por
Células T 15,95 . Portanto, a aquisição de um homing de pele
fenótipo pode ser o caminho padrão para células T
ativação na ausência de ácido retinóico ou quando rAr
sinalização é bloqueada 100 . No entanto, como VD 3 , bem como
1,25 (OH) 2 VD 3 pode ser sintetizado na pele 101 , é con-
possível que, como o ácido retinóico no intestino, 1,25 (OH) 2 VD 3
pode ter um papel recíproco na impressão de linfócitos
retorno à pele. De acordo com esta possibilidade,
recentemente foi demonstrado que 1,25 (OH) 2 VD 3 sinergiza
com Il-12 para induzir a expressão de agentes associados à pele
CCr10 por células T humanas 6 . No entanto, também foi mostrado
que 1,25 (OH) 2 VD 3 realmente bloqueia a regulação positiva de
ligantes para a E-selectina 6,99 ea expressão de fucosil-
transferase-VII (ref. 99) , uma enzima essencial para a
Finalmente, 1,25 (OH) 2 VD 3 também pode afetar os leucócitos
migração através do bloqueio da síntese de quimiocinas no efetor
sites. Por exemplo, 1,25 (OH) 2 VD 3 diminuiu a expressão
de CCl2, CCl3, CXCl10 e subsequente monócito
infiltração na encefalomielite autoimune experimental
(EAE) 103 . Da mesma forma, um análogo de 1,25 (OH) 2 VD 3 diminuiu
a produção das quimiocinas CCl2, CCl5, CXCl10
e consequente T H 1 de infiltrao de células em não-obesos dia-
camundongos betic (NOD), um modelo de diabetes tipo 1 104 .
Efeitos das vitaminas antioxidantes na imunidade
Sabe-se há mais de 30 anos que alguns
vitaminas com propriedades antioxidantes, incluindo vitaminas
min A, vitamina B6 (piridoxina), vitaminaC (ascórbica
ácido) e particularmente vitamina E, têm propriedades protetoras
efeitos em modelos animais de aterosclerose e isquemia
lesão por reperfusão (IRI) 2–4 . A vitamina E refere-se coletivamente
oito compostos relacionados (tocoferóis e tocoferóis)
rienóis), dos quais o α-tocoferol tem a maior
disponibilidade e é o 105 melhor caracterizado . Vitamina
E diminui a liberação de espécies reativas de oxigênio em
monócitos 106 e a expressão de CD11b e muito
antígeno tardio 4 (VlA4), diminuindo assim o monócito
adesão ao endotélio 106 . A vitamina E também bloqueia
liberação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo
Il-1, Il-6, TNF e a quimiocina Il-8, por monócitos
e macrófagos 107,108 . Além disso, a vitamina E impede
a regulação positiva das moléculas de adesão vasculares
molécula de adesão celular 1 (VCAM1) e intercelular
molécula de adesão 1 (ICAM1) no endotélio
induzida pela lipo-proteína de baixa densidade oxidada (lDl) 109
e Il-1β 110 , bem como a regulação positiva da E-selectina
e algumas quimiocinas 108 . espécies reativas de oxigênio
a via do fator nuclear κB (NF-κB) 106 , que
inicia muitos eventos pró-inflamatórios. Portanto,
o efeito antioxidante terapêutico dessas vitaminas
poderia ser explicado, pelo menos em parte, por sua capacidade de
diminuir a ativação de NF-κB.
A vitamina E também pode atuar diretamente nas células T, diminuindo
Produção de IFNγ 111 e CD95l (também conhecido como FASl) 112
expressão, ajudando a diminuir a inflamação
e danos nos tecidos imunomediados. Esses efeitos sobre
macrófagos e células T são considerados importantes
para o efeito protetor da vitamina E em modelos animais
da aterosclerose 108.113 e IRI 114.115 . Consistente com um
papel fisiológico potencial da vitamina E na prevenção
AVALIAÇÕES
17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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dano endotelial que
induz gradualmente depósitos de
colesterol, detritos celulares,
cálcio e outras substâncias.
Esses depósitos acabam levando
formação de placas e
rigidez arterial.
Lesão por isquemia-reperfusão
(IrI). Danos celulares causados
pelo retorno do suprimento de sangue
a um tecido após um período de
suprimento sanguíneo inadequado. o
ausência de oxigênio e
nutrientes provoca celular
danos, de modo que a restauração
do fluxo sanguíneo resulta em
inflamação.
síntese de ligantes de selectina 102 . Isso foi correlacionado com
diminuição do retorno das células T à pele inflamada em um
modelo de hipersensibilidade de contato induzida pela oxazolona 99 .
Embora esses dados indiquem que 1,25 (OH) 2 VD 3 possa
bloquear o retorno à pele, deve-se notar que essas experiências
foram realizados sem suplementação de Il-12,
potencialmente poderia neutralizar o efeito negativo de
1,25 (OH) 2 VD 3 na expressão de ligantes de E-selectina
e homing da pele. Também é possível que 1,25 (OH) 2 VD 3
induz a expressão de CCr10 pelas células T depois de terem
alojados na pele para aumentar sua retenção nesse tecido.
De fato, porque os queratinócitos expressam o ligante CCr10
Ligante 27 da quimiocina CC (CCl27), foi proposto
que a regulação positiva da CCr10 pode promover o tráfico de células T
e / ou retenção na epiderme 6 .
aterosclerose, camundongos hiperlipidêmicos deficientes
na proteína de transferência de α-tocoferol, importante
para transportar α-tocoferol e para impedir sua
degradação, apresentam aterosclerose mais grave 116 .
Recentemente, foi demonstrado que a vitamina C previne a oxidação
danos durante a reperfusão de isquemia em ratos 117 e
humanos 4 . Notavelmente, foi demonstrado que a vitamina C, mas não a
A vitamina E impediu a adesão de leucócitos ao micro-
endotélio vascular em modelos de hamster oxidativo
estresse endotelial induzido pela fumaça do cigarro ou oxidado
LDL 118.119 . Diferenças na lipofilicidade podem potencialmente
ter um impacto na distribuição e / ou localização de
vitaminas C e E e são parcialmente responsáveis pelas
efeito essencial dessas vitaminas. Portanto, é possível que
suplementação combinada de vitaminas C e E poderia
RECURSOS NATURAIS | imunologia VOluME 8 | SETEMBRO DE 2008 | 693
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Artrite reumatoide
Um distúrbio imunológico
que é caracterizado por
poliartrite simétrica, freqüentemente
progredindo para incapacitante
deformação após anos de
sinovite. Está associado a
ativação imune sistêmica,
com a presença de
reagentes de fase aguda no
sangue periférico e com
Fator reumatóide
(imunoglobulinas específicas para
IgG), que formam imune
complexos que são depositados
em muitos tecidos.
Doença inflamatória intestinal
(IBD). Uma condição crônica
do intestino que é
caracterizado por grave
inflamação e mucosa
destruição. O mais comum
formas em seres humanos são ulcerativas
colite e doença de Crohn,
que se acredita serem
T helper 2 ( TH 2) - e TH 1 do tipo
doenças, respectivamente.
No entanto, a interleucina-23 e
As células TH 17 também recentemente
demonstrou estar envolvido em
a patologia da DII.
Doença enxerto contra hospedeiro
oferecer benefícios sinérgicos. O antioxidante e / ou anti-
papel aterogênico de outras vitaminas, como vitamina B6 e
vitamina K, é menos bem documentada e um pouco contro-
versial, com evidências a favor de 120.121 e contra 122 a
papel protetor para essas vitaminas na aterosclerose.
Por fim, deve-se notar que muitos dos incentivos
resultados em modelos animais não foram consistentemente
traduzido em benefício terapêutico significativo no controle
conduziu ensaios clínicos de suplementação vitamínica para o pré-
prevenção de doenças cardiovasculares e IRI 121 . Portanto,
resta determinar se as vitaminas antioxidantes
provará ser útil para o tratamento e / ou prevenção
dessas doenças em seres humanos.
Metabolitos da vitamina na imunoterapia
Vitamina D. Dado que o 1,25 (OH) 2 VD 3 tem uma fisiologia
função protetora do meio ambiente em atenuar ou limitar
respostas imunes patogênicas no nível celular, uma
pode prever que interferir com seus efeitos poderia
descartar hipersensibilidade ou autoimunidade 7 . Consistente
Com essa idéia, os níveis séricos de 1,25 (OH) 2 VD 3 são freqüentemente
diminuiu em pacientes com diabetes tipo I 123 e SlE 8.124 ,
e 1,25 (OH) 2 VD 3 estão inversamente correlacionados com
atividade da doença em pacientes com artrite reumatóide 125 .
Além disso, a deficiência de VD 3 acelera a inflamação intestinal.
ção em ratinhos IL-10 deficientes, que se desenvolvem inflamatória
doença intestinal 126 . A deficiência de VD 3 também pode predispor a
diabetes tipo I 7.127 . No entanto, embora crianças com raquitismo
(normalmente causada pelo suprimento insuficiente de vitamina
D) tem uma incidência mais alta de diabetes do que o VD 3 - suficiente
crianças 7 , eles também são mais suscetíveis à infecção 7.128 ,
o que sugere que VD 3 também pode ser importante para pro-
respostas imunes efetivas. Esse efeito pode ser parcialmente
mediada pela capacidade de 1,25 (OH) 2 VD 3 para aumentar a
capacidade bactericida de macrófagos 5,23 .
Dadas suas propriedades imunomoduladoras,
1,25 (OH) 2 VD 3 ou seus análogos podem ser usados clinicamente
para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes
doenças. Administração de 1,25 (OH) 2 VD 3 ou de um
logue impediu proteinúria e vida útil prolongada
em um modelo de mouse do SlE 129.130 experimental . Além disso,
1,25 (OH) 2 VD 3 impediram o EAE em camundongos 103,131,132 , um
efeito dependente dos receptores Il-10 e Il-10
sinalização 132 . Como 1,25 (OH) 2 VD 3 em combinação com
glicocorticóides induzem as células T r 1 produtoras de Il-10 133 ,
É possível que 1,25 (OH) 2 VD 3 exerça sua terapêutica
efeito tic, pelo menos em parte, através da geração de T r 1
células. No entanto, a indução de células T FOXP3 + reg também pode
desempenham um papel importante 35–37 . Outros modelos de experimen-
auto-imunidade fundamental na qual 1,25 (OH) 2 VD 3 mostrou
benefício terapêutico incluem insulite em camundongos NOD 127 ,
tatite 34 e artritereumatóide 7.134 . 1,25 (OH) 2 VD 3 pode
também bloqueiam a hipersensibilidade ao contato cutâneo 99 , um efeito
que poderia ser mediado em parte, bloqueando a indução
Foi proposto que 1,25 (OH) 2 VD 3 também poderia
ser usado como adjuvante na terapia imunomoduladora
em transplante. 1,25 (OH) 2 VD 3 e um 1,25 (OH) 2 VD 3
O análogo prolongou a sobrevivência de alomas cardíacas
enxertos 138.139 e diminuíram as taxas de rejeição de aloenxertos
e aumento da sobrevida em um modelo de transplante de fígado em ratos
ção 140 e em ilhéu pancreático de rato totalmente incompatíveis
transplantes 141 . Além disso, um analógico de 1,25 (OH) 2 VD 3
forneceu proteção significativa contra enxerto contra
doença do hospedeiro (DECH) em ratos 142 . Além disso, 1,25 (OH) 2 VD 3
e um análogo de 1,25 (OH) 2 VD 3 impediu significativamente
rejeição crônica do aloenxerto em um modelo de rato de trans-
plantio 143 e rejeição crônica do aloenxerto atrasada
modelo de camundongo de transplante aórtico 139 .
Curiosamente, polimorfismos no VDr estão associados
com maior incidência de DECH em pacientes
submetidos a transplante de medula óssea 144 , que
indica que 1,25 (OH) 2 VD 3 também pode ter um papel
suprimir respostas imunes alorreativas em humanos.
De acordo com essa possibilidade, 1,25 (OH) 2 VD 3
a suplementação demonstrou ter um benefício
efeito, melhorando a função aloenxerto do rim humano
transplantes 145 , o que é especialmente relevante considerando
insuficiência renal está associada a diminuição
1,25 (OH) 2 VD 3 síntese 146.147 . Importante, embora
1,25 (OH) 2 VD 3 ajuda a prevenir a rejeição de transplantes,
parece não interferir significativamente na proteção
respostas imunes contra patógenos 148 . Portanto,
É possível que, uma vez que 1,25 (OH) 2 VD 3 induza uma
limiar imunomodulador estático, não exerce
imunossupressão adicional.
Embora 1,25 (OH) 2 VD 3 possa ser um potencialmente útil
agente imunomodulador para uso clínico, pode causar
alguns efeitos adversos graves, em particular a indução
de hipercalcemia e reabsorção óssea 7 . Portanto,
vários esforços de desenvolvimento de medicamentos visam encontrar
1,25 (OH) 2 VD 3 análogos que exercem imunomodulação
sem causar hipercalcemia significativa 7 . De fato,
administração a longo prazo de um análogo de 1,25 (OH) 2 VD 3
reduziu eficientemente os níveis séricos de Il-2 e IgG em
camundongos sem efeitos colaterais adversos significativos 149 , e alguns
1,25 (OH) 2 VD 3 análogos foram utilizados com sucesso em
modelos de doenças auto-imunes, como EAE, para diminuir
as doses dos medicamentos imunossupressores convencionais 7 .
Estes resultados indicam que os análogos 1,25 (OH) 2 VD 3 podem
uma alternativa eficaz e mais segura ao 1,25 (OH) 2 VD 3 para
modulação imune.
Vitamina A. Dado o papel crucial do ácido retinóico na
imprimindo uma capacidade de retorno ao intestino nas células T e B 15,76 ,
bem como o seu potencial para promover a diferenciação de
IgA + ASCs 76,80 , não surpreende que a vitamina A defina
ciência está associada ao comprometimento imunológico intestinal
respostas 56,88,89 e aumento da mortalidade associada
AVALIAÇÕES
17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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(GVHD). Uma resposta imune
montado contra o destinatário
de um aloenxerto por
doador imunocompetente
Células T derivadas de
o enxerto. Normalmente, é visto em
o contexto de alogênico
Transplante de medula óssea.
expressão da receptora homing da pele por linfoma
cytes 99 . Consistente com seu papel anti-inflamatório, um
O analógico 1,25 (OH) 2 VD 3 foi usado com sucesso como
terapia para psoríase 135,136 . No entanto, deve ser apontado
destacaram que a aplicação tópica de 1,25 (OH) 2 VD 3 na pele
também tem o potencial de desencadear dermatites alérgicas por
crescentes T H 2 respostas mediadas por células 137 .
com infecções gastrointestinais e respiratórias 150 .
Por outro lado, a suplementação de vitamina A se correlaciona com
uma diminuição significativa na diarréia e mortalidade
em crianças infectadas ou desnutridas pelo HIV 76,151,152 .
Portanto, o ácido retinóico ou os agonistas da rAr podem ser
usado para direcionar respostas das células T e B ao intestino
mucosa para fins de vacinação.
694 | SETEMBRO DE 2008 | VOluME 8 www.nature.com/reviews/immunol
Page 11
Além disso, dado que o ácido retinóico pode potencializar a
Indução mediada por TGFβ de células T reg enquanto antagonista
ing a diferenciação de pró-inflamatórias T H 17 células 64 ,
tratamento com ácido retinóico em conjunto com TGFβ pode ser
uma estratégia útil para gerar células T reg no tratamento da inflamação
patologias matemáticas que afetam não apenas o intestino, mas
também tecidos periféricos. De fato, ácido retinóico e rAr-
agonistas têm sido utilizados com sucesso em alguns modelos de
inflamação auto-imune, como EAE 153.154 , adjuvante
artrite 155.156 e nefrite experimental 157 . retinóides
também foram utilizados com sucesso no tratamento da psoríase 158 e
eles são eficazes no tratamento e / ou prevenção de contatos
dermatite em camundongos e seres humanos 159,160 . Nestes modelos,
efeitos terapêuticos correlacionados parcialmente com a indução
ção de t H respostas 2-celulares 153 e a diminuição da expressão de
α 4 β
1 -integrina nas células T efetoras 157 , mas o papel do retinóicoácido na indução de células T reg e na inibição de
As células TH 17 nessas configurações ainda não foram avaliadas.
Observações finais
Embora 1,25 (OH) 2 VD 3 exerça claramente imunomodulação,
tory actividade in vitro e in vivo , a sua fisiológica relativa
papel na manutenção da tolerância imunológica e na formação
respostas imunes ainda não é clara. Além disso, como retinóico
ácido e 1,25 (OH) 2 VD 3 podem potencialmente antagonizar
efeitos uns dos outros 6,18,99 , será importante dissecar
a interação entre 1,25 (OH) 2 VD 3 , ácido retinóico e
outros mecanismos de imunomodulação in vivo .
1,25 (OH) 2 VD 3 pode regular positivamente o CCr10 em seres humanos
Células T e ASCs 6,39 ao bloquear a expressão de
receptores de retorno da pele e do intestino 6,99 . No entanto, o in vivo
relevância dos efeitos de 1,25 (OH) 2 VD 3 no CCr10
expressão por células T que estão se infiltrando na pele e
por IgA + ASCs que estão migrando para a lâmina intestinal pro-
ainda está por determinar. Além disso, embora
DCs residentes em GAlT aumentam a secreção de IgA e induzem
linfócitos efetores do homing intestinal ex vivo , será
importante determinar a contribuição relativa in vivo
DCs versus outras fontes potenciais de ácido retinóico em
intestino (como IECs) e para determinar se há
são mecanismos de impressão independentes do ácido retinóico
um fenótipo de tripa. Além disso, como residente do GAlT
As DCs também podem melhorar a diferenciação de TGFβ-
células T reg induzidas , será necessário determinar a
cenários in vivo em que DCs residentes no GAlT e
ácido retinóico promove células T efetoras ou supressoras
respostas. Nessa mesma linha, será importante
estudar a contribuição desses recursos in situ gerados
células T reg intestinais em comparação com suas contrapartes sistêmicas
na manutenção da tolerância imunológica no intestino e
locais extra-intestinais.
Além dos efeitos antioxidantes das vitaminas C e E
demonstradas em modelos animais de cardio-
vascular e IRI, faltam informações publicadas
informações sobre o impacto dessas e de outras vitaminas, como
vitamina B6 e K 120-122 , no sistema imunológico adaptativo
e em outras situações inflamatórias, como autoimune
doenças. se essas vitaminas oferecerão uma terapêutica
benefício no cenário de doenças cardiovasculares humanas,
A IRI e outras patologias continuam incertas.
Embora muitas questões em aberto permaneçam, há
os metabolitos da vitamina A e D ou seus análogos
potencial para ser usado em contextos clínicos para tratamento
benefício peutico. Em particular, será importante avaliar
o impacto da utilização de análogos 1,25 (OH) 2 VD 3 como adjuvante
terapêuticaimunomodulatória importante no cenário de
doenças imunológicas e em receptores de transplante. Também será
importante determinar os efeitos líquidos do ácido retinóico ou
rAr-agonistas sintéticos, especialmente no intestino, onde
esses agentes parecem ter um papel no aumento da imunidade
respostas. A capacidade dos metabolitos da vitamina A de promover
células T do intestino grosso podem melhorar as estratégias de mucosa
vacinação ou ajuda na diminuição da imunidade patogênica por
potencializando a indução de células T reg .
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Este artigo relata que 1,25 (OH) 2 VD 3 é
sintetizado por DCs dérmicas e induz CCR10
expressão por células T humanas, presumivelmente
aumentando seu epidermotropismo.
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especificidade nas células T. Immunity 21 , 527-538 (2004).
Este artigo relata pela primeira vez que retinóicos
ácido é necessário e suficiente para induzir
receptores de tripa nas células T. Também é mostrado
que as DCs associadas ao intestino podem metabolizar a dieta
vitamina A em ácido retinóico, o que explica sua
capacidade de imprimir linfócitos intestinais.
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população de CD103 + mucosas induz Foxp3 +
reguladoras via TGF-β- e ácido retinóico-
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Este artigo mostra que CD103 + DCs de
linfonodos mesentéricos induzem células T Reg por um
mecanismo envolvendo TGF β e ácido retinóico.
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resultado de crescimento da ativação alternativa de dois
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Este artigo demonstra que o sistema intracelular
relação entre a ligação do ácido retinóico celular
proteína de ligação (CRABP) e proteína de ligação a ácidos graxos
(FABP) determina se o ácido retinóico age
através de receptores nucleares RAR ou PPAR β ,
que se traduz como funcional distinto
resultados.
20. Lemire, JM, Adams, JS, Sakai, R. e Jordan, SC
1a, 25-di-hidroxivitamina D 3 suprime a proliferação
e produção de imunoglobulina por humanos normais
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AVALIAÇÕES
17/06/2020 Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D são o centro das atenções
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D 3 (calcitriol). J. Clin. Investir. 74 , 1451-1455 (1984).
As referências 20 e 21 estão entre os primeiros relatórios
demonstrar claramente que 1,25 (OH) 2 VD 3 pode
exercer um poderoso efeito imunomodulador sobre
Células T e B ex vivo .
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