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17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 1/26 Página 1 nutrientes Reveja Vitamina C e função imunológica Anitra C. Carr 1, * e Silvia Maggini 2 1 1 Departamento de Patologia, Universidade de Otago, Christchurch, PO Box 4345, Christchurch 8140, Nova Zelândia 2 Bayer Consumer Care Ltd., Peter-Merian-Strasse 84, 4002 Basileia, Suíça; silvia.maggini@bayer.com * Correspondência: anitra.carr@otago.ac.nz; Tel .: + 643-364-0649 Recebido: 21 de setembro de 2017; Aceito: 31 de outubro de 2017; Publicado: 3 de novembro de 2017 Resumo: A vitamina C é um micronutriente essencial para o ser humano, com funções pleiotrópicas relacionadas a sua capacidade de doar elétrons. É um potente antioxidante e um cofator para uma família de biossintéticos e enzimas reguladoras de genes. A vitamina C contribui para a defesa imunológica, apoiando várias funções celulares do sistema imunológico inato e adaptativo. A vitamina C suporta epitelial função de barreira contra patógenos e promove a atividade de eliminação de oxidantes da pele, potencialmente protegendo contra o estresse oxidativo ambiental. A vitamina C se acumula nas células fagocíticas células, como neutrófilos, e podem melhorar a quimiotaxia, fagocitose, geração de oxigênio reativo espécies e, finalmente, a morte microbiana. Também é necessário para apoptose e depuração do gasto neutrófilos dos locais de infecção por macrófagos, diminuindo assim a necrose / NETose e dano potencial ao tecido. O papel da vitamina C nos linfócitos é menos claro, mas foi demonstrado que melhorar a diferenciação e proliferação de células B e T, provavelmente devido a seus efeitos reguladores de genes. A deficiência de vitamina C resulta em imunidade prejudicada e maior suscetibilidade a infecções. Por sua vez, As infecções causam um impacto significativo nos níveis de vitamina C devido ao aumento da inflamação e metabolismo requisitos. Além disso, a suplementação com vitamina C parece ser capaz de prevenir e tratar infecções respiratórias e sistêmicas. A prevenção profilática da infecção requer vitamina na dieta A ingestão de C fornece níveis plasmáticos pelo menos adequados, se não saturadores (ou seja, 100–200 mg / dia), que otimizar os níveis de células e tecidos. Por outro lado, o tratamento de infecções estabelecidas requer significativamente doses mais altas (gramas) da vitamina para compensar o aumento da resposta inflamatória e demanda metabólica. Palavras-chave: ascorbato; ácido ascórbico; imunidade; sistema imunológico; função de neutrófilos; microbiano matando; linfócitos; infecção; vitamina C 1. Introdução O sistema imunológico é uma rede multifacetada e sofisticada de órgãos especializados, tecidos, células, proteínas e produtos químicos, que evoluíram para proteger o hospedeiro de uma variedade de patógenos, como bactérias, vírus, fungos e parasitas, bem como células cancerígenas [1 1] Pode ser dividido em epitelial barreiras e constituintes celulares e humorais, inatos (não específicos) e adquiridos (específicos) imunidade [1 1] Esses constituintes interagem de maneiras múltiplas e altamente complexas. Mais da metade um século de pesquisa mostrou que a vitamina C é um participante crucial em vários aspectos do sistema imunológico sistema imunológico, particularmente a função das células imunes [2, 3] A vitamina C é um nutriente essencial que não pode ser sintetizado pelo homem devido à perda de uma chave enzima na via biossintética [4, 5] A severa deficiência de vitamina C resulta no potencial fatal https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com/journal/nutrients https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 2/26 escorbuto de doença [6] O escorbuto é caracterizado pelo enfraquecimento das estruturas colágenas, resultando em cicatrização de feridas e imunidade prejudicada. Indivíduos com escorbuto são altamente suscetíveis a infecções fatais como pneumonia [7] Por sua vez, as infecções podem afetar significativamente os níveis de vitamina C devido ao aumento da inflamação e necessidades metabólicas. Desde o início, observou-se que o escorbuto frequentemente Nutrients 2017 , 9, 1211; doi: 10.3390 / nu9111211 www.mdpi.com/journal/nutrients Página 2 Nutrientes 2017 , 9, 1211 2 de 25 epidemias infecciosas seguidas em populações [7] e casos de escorbuto foram relatados após infecção respiratória [8] Isso é particularmente aparente para indivíduos que já estão desnutridos. Embora a quantidade de vitamina C necessária para prevenir o escorbuto seja relativamente baixa (ou seja, ~ 10 mg / dia) [9], a ingestão diária recomendada de vitamina C é de até cem vezes superior ao de muitas outras vitaminas [10] Uma dieta que fornece 100–200 mg / dia de vitamina C fornece concentrações saturadas de plasma adequadas em indivíduos saudáveis e deve cobrir requisitos gerais para a redução do risco de doença crônica [11, 12] Devido à baixa capacidade de armazenamento do corpo para a vitamina hidrossolúvel, é necessária uma ingestão regular e adequada para evitar hipovitaminose C. Estudos epidemiológicos indicaram que a hipovitaminose C (vitamina C plasmática <23 µmol / L) é relativamente comum em populações ocidentais e a deficiência de vitamina C (<11 µmol / L) é a quarta principal deficiência de nutrientes nos Estados Unidos [13, 14] Existem várias razões pelas quais recomendações dietéticas de vitamina C não são atendidas, mesmo em países onde a disponibilidade e oferta de alimentos seria esperado que fosse suficiente. Estes incluem maus hábitos alimentares, fases da vida e / ou estilos de vida limitar a ingestão ou aumentar as necessidades de micronutrientes (por exemplo, tabagismo e álcool ou drogas) abuso), várias doenças, exposição a poluentes e fumaça (ativos e passivos) e fatores econômicos razões (baixo nível socioeconômico e acesso limitado a alimentos nutritivos) [15, 16] Mesmo de outra maneira indivíduos "saudáveis" em países industrializados podem estar em risco devido a fatores relacionados ao estilo de vida, como como aqueles em uma dieta ou comendo uma dieta desequilibrada, e pessoas que enfrentam períodos de excesso de estresse psicológico [15, 16] A vitamina C possui uma série de atividades que podem contribuir de maneira concebível para sua imunomodulação efeitos É um antioxidante altamente eficaz, devido à sua capacidade de doar elétrons rapidamente, protegendo importantes biomoléculas (proteínas, lipídios, carboidratos e ácidos nucléicos) de danos causados por oxidantes gerados durante o metabolismo celular normal e através da exposição a toxinas e poluentes (por exemplo, fumaça de cigarro) [17] A vitamina C também é um cofator para uma família de reguladores genéticos e biossintéticos enzimas monooxigenase e dioxigenase [18, 19] A vitamina é conhecida há muito tempo como cofator para as lisil e prolil hidroxilases necessárias para a estabilização da estrutura terciária do colagénio, e é um cofator para as duas hidroxilases envolvidas na biossíntese de carnitina, uma molécula necessária para transporte de ácidos graxos para as mitocôndrias para geração de energia metabólica (Figura 1) [ 19]de ácidos graxos nas mitocôndrias para geração de energia metabólica (Figura 1) [19]. https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://dx.doi.org/10.3390/nu9111211 https://translate.google.com/translate?hl=pt-BR&prev=_t&sl=auto&tl=pt&u=http://www.mdpi.com/journal/nutrients 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/26 Figura 1. As atividades do cofator enzimático da vitamina C. A vitamina C é um cofator de uma família deFigura 1. As atividades do cofator enzimático da vitamina C. A vitamina C é um cofator de uma família de enzimas biossintéticas e reguladoras de genes monooxigenasee dioxigenase. Essas enzimas são envolvidos na síntese de colágeno, carnitina, hormônios catecolamínicos, por exemplo, noradrenalina e hormonas peptídicas amidadas, por exemplo, vasopressina. Essas enzimas também hidroxilam fatores de transcrição, por exemplo, fator 1α induzível por hipóxia e DNA e histonas metilados, desempenhando um papel no gene transcrição e regulação epigenética. ↑ indica um aumento e ↓ indica uma diminuição. Page 3 Nutrientes 2017 , 9, 1211 3 de 25 A vitamina C também é um cofator para as enzimas hidroxilase envolvidas na síntese da catecolamina hormônios, por exemplo, noradrenalina e hormônios peptídicos amidados, por exemplo, vasopressina, que são centrais à resposta cardiovascular à infecção grave [20] Além disso, pesquisas nos últimos 15 anos mais ou menos, descobriu novos papéis para a vitamina C na regulação da transcrição de genes e sinalização celular vias pela regulação da atividade do fator de transcrição e marcas epigenéticas (Figura 1) [ 21, 22] Por exemplo, as asparagil e prolil hidroilases necessárias para a regulação negativa da pleiotropia fator de transcrição fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α) utiliza vitamina C como cofator [21] Recente A pesquisa também indicou um papel importante da vitamina C na regulação do DNA e da histona metilação, atuando como cofator para enzimas que hidroxilam essas marcas epigenéticas [22] Nossa revisão explora os vários papéis da vitamina C no sistema imunológico, incluindo barreira integridade e função leucocitária e discute mecanismos potenciais de ação. Nós discutimos a relevância dos efeitos imunomoduladores da vitamina C no contexto de infecções e condições levando à insuficiência de vitamina C. 2. Integridade da barreira e cicatrização de feridas A pele possui inúmeras funções essenciais, cuja principal é atuar como uma barreira contra insultos externos, incluindo patógenos. A camada epidérmica é altamente celular, compreendendo principalmente queratinócitos, enquanto a camada dérmica compreende fibroblastos que secretam fibras de colágeno, os principais componente da derme [23] A pele contém concentrações milimolares de vitamina C, com níveis mais altos encontrado na epiderme do que na derme [24- 26] A vitamina C é acumulada ativamente na epiderme e células dérmicas por meio das duas isoformas 1 e 2 do transportador de vitamina C dependente de sódio (SVCT) [27], sugerindo que a vitamina tem funções cruciais na pele. Pistas sobre o papel da vitamina C na a pele provém dos sintomas do escorbuto da doença por deficiência de vitamina C, que é caracterizada sangramento nas gengivas, hematomas e cicatrização prejudicada [28., 29] Pensa-se que estes sintomas resultado do papel da vitamina C como co-fator para as enzimas prolil e lisil hidroxilase que estabilizar a estrutura terciária do colágeno (Tabela 1) [ 30] Mais pesquisas mostraram que a vitamina C pode também aumentam a expressão do gene do colágeno em fibroblastos [31- 35] Tabela 1. Papel da vitamina C na defesa imunológica. Sistema imunológico Função da vitamina C Refs. Barreiras epiteliais Melhora a síntese e estabilização do colágeno [30- 35] Protege contra danos induzidos por ROS 1 [36.- 40] Melhora a diferenciação dos queratinócitos e a síntese lipídica [41.- 45] Melhora a proliferação e migração de fibroblastos [46., 47] Reduz o tempo de cicatrização de pacientes [48., 49] Fagócitos (neutrófilos, macrófagos) Atua como antioxidante / doador de elétrons [50.- 53] Melhora a motilidade / quimiotaxia [54- 63] Melhora a fagocitose e a geração de ERO [64- 71] Melhora a matança microbiana [54 , 55, 57, 58, 70 , 72] Facilita a apoptose e a depuração [71 , 73 , 74] Diminui a necrose / NETosis [73, 75] Linfócitos B e T Melhora a diferenciação e proliferação [62 , 63, 76- 82] Melhora os níveis de anticorpos [78, 83- 85] 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/26 Mediadores inflamatórios Modula a produção de citocinas [75 , 77, 86- 94]Diminui os níveis de histamina [56., 61, 95- 101] 1 ERO, espécies reativas de oxigênio; NET, armadilha extracelular de neutrófilos. Observe que muitos desses estudos incluíram status marginal ou deficiente de vitamina C na linha de base. A suplementação em situações com status adequado de vitamina C pode não tem efeitos comparáveis. Estudos de intervenção com vitamina C em humanos (usando doses de vitamina C na dieta e em gramas) demonstrou captação aprimorada de vitamina C nas células da pele [26, 36] e maior atividade de eliminação de oxidantes Page 4 Nutrientes 2017 , 9, 1211 4 de 25 da pele [36., 37] O status antioxidante elevado da pele após a suplementação de vitamina C potencialmente proteger contra o estresse oxidativo induzido por poluentes ambientais [38 , 39] Os efeitos antioxidantes da vitamina C provavelmente aumentarão em combinação com a vitamina E [40., 102] A cultura celular e estudos pré-clínicos indicaram que a vitamina C pode melhorar a barreira epitelial funções através de vários mecanismos diferentes. Suplementação com vitamina C de queratinócitos em A cultura aprimora a diferenciação e a função de barreira através da modulação da sinalização e da biossíntese. vias, com elevações resultantes na síntese lipídica de barreira [41.- 45] Epitelial disfuncional função de barreira nos pulmões de animais com infecção grave pode ser restaurada pela administração de vitamina C [74] Isso foi atribuído à expressão aprimorada de proteínas de junção rígida e à prevenção de rearranjos citoesqueléticos. Estudos em animais usando o mouse knockout Gulo dependente de vitamina C indicaram que a deficiência não afetou a formação de colágeno na pele de camundongos não desafiados [103]; Contudo, após ferimento excisional de espessura total houve diminuição significativa da formação de colágeno em camundongos deficientes em vitamina C [46.] Esse achado está de acordo com um estudo anterior realizado com porquinhos-da-índia scorbutic [104] Assim, a vitamina C parece ser particularmente essencial durante a cicatrização de feridas, diminuindo também a expressão de mediadores pró-inflamatórios e melhorando a expressão de vários mediadores de cicatrização de feridas [46.] As experiências de cultura de células de fibroblastos também indicaram que a vitamina C pode alterar os perfis de expressão gênica nos fibroblastos dérmicos, promovendo a proliferação de fibroblastos e migração essencial para a remodelação de tecidos e cicatrização de feridas [46., 47] Após a cirurgia, os pacientes necessitam de ingestão relativamente alta de vitamina C para normalizar seu status plasmático de vitamina C (por exemplo, ≥ 500 mg / dia) [105] e administração de micronutrientes antioxidantes, incluindo vitamina C, para pacientes com distúrbios na cicatrização de feridas podem reduzir o tempo para o fechamento da ferida [48., 49 , 106, 107] Os leucócitos, particularmente os neutrófilos e os macrófagos derivados de monócitos, são os principais cicatrização de feridas [108] Durante o estágio inflamatório inicial, os neutrófilos migram para o local da ferida em para esterilizá-lo através da liberação de espécies reativas de oxigênio (ERO) e proteínas antimicrobianas [109] Os neutrófilos acabam sofrendo apoptose e são eliminados pelos macrófagos, resultando na resolução da resposta inflamatória. No entanto, em feridas crônicas não cicatrizantes, como as observadas em diabéticos, os neutrófilos persistem e sofrem morte celular necrótica que pode perpetuar a resposta inflamatória e dificulta a cicatrização de feridas [109, 110] Pensa-se que a vitamina C influencie vários aspectos importantes da função neutrófila: migração em resposta a mediadores inflamatórios (quimiotaxia), fagocitose e morte de micróbios e apoptose e depuração por macrófagos (ver abaixo). 3. Vitamina C e Função Leucocitária Leucócitos, como neutrófilos e monócitos, acumulam ativamente vitamina C contra uma concentração gradiente, resultando em valores 50 a 100 vezesmaiores que as concentrações plasmáticas [111- 113] Essas células acumular concentrações máximas de vitamina C em doses dietéticas de ~ 100 mg / dia [114, 115], Apesar outros tecidos do corpo provavelmente requerem maior ingestão de saturação [116 , 117] Neutrófilos se acumulam vitamina C via SVCT2 e normalmente contêm níveis intracelulares de pelo menos 1 mM [111, 118] Segue estimulação de seus neutrófilos de explosão oxidativa pode aumentar ainda mais sua concentração intracelular de vitamina C através da absorção inespecífica da forma oxidada, desidroascorbato (DHA), via glicose transportadores (GLUT) [118, 119] O DHA é rapidamente reduzido para ascender intracelularmente, para dar níveis 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 5/26 de cerca de 10 mM [119] Acredita-se que o acúmulo dessas altas concentrações de vitamina C indica funções importantes dentro dessas células. Acumulação de concentrações milimolares de vitamina C em neutrófilos, principalmente após ativação de sua explosão oxidativa, acredita-se que protege essas células contra danos oxidativos [119] A vitamina C é um potente antioxidante solúvel em água que pode eliminar numerosos oxidantes reativos e pode também regenera os importantes antioxidantes celulares e de membrana glutationa e vitamina E [120] Após a fagocitose ou a ativação com estimulantes solúveis, a vitamina C é esgotada dos neutrófilos em de maneira dependente de oxidante [50.- 53] Uma alteração no equilíbrio entre geração de oxidante e Page 5 Nutrientes 2017 , 9, 1211 5 de 25 as defesas antioxidantes podem levar a alterações em múltiplas vias de sinalização, com a pró-inflamatória fator de transcrição fator nuclear κB (NFκB) desempenhando um papel central [121] Os oxidantes podem ativar NFκB, que desencadeia uma cascata de sinalização que leva à síntese contínua de espécies oxidativas e outras mediadores inflamatórios [122, 123] Foi demonstrado que a vitamina C atenua a geração de oxidantes e Ativação de NFκB em células dendríticas in vitro e ativação de NFκB em neutrófilos isolados de Gulo séptico camundongos nocauteados [75, 124] As proteínas contendo tiol podem ser particularmente sensíveis a alterações redox dentro das células e geralmente são essenciais para a regulação das vias de sinalização celular relacionadas ao redox [125] A modulação dependente de vitamina C da sinalização celular dependente de tiol e das vias de expressão gênica foi relatado em células T [126, 127] Assim, a vitamina C poderia modular a função imunológica através da modulação de células sensíveis a redox. vias de sinalização ou protegendo diretamente componentes estruturais importantes da célula. Por exemplo, A exposição de neutrófilos a oxidantes pode inibir a motilidade das células, o que se pensa ser devido a oxidação de lipídios da membrana e efeitos resultantes na fluidez da membrana celular [63.] Os neutrófilos contêm altos níveis de ácidos graxos poliinsaturados em suas membranas plasmáticas e, portanto, melhorias na motilidade de neutrófilos observada após a administração de vitamina C (veja abaixo) pode ser concebivelmente atribuída à eliminação de oxidantes, bem como à regeneração da vitamina E [120] 3.1 Quimiotaxia de neutrófilos A infiltração de neutrófilos nos tecidos infectados é um passo inicial da imunidade inata. Em resposta a sinais inflamatórios derivados de patógenos ou hospedeiros (por exemplo, N-formilmetionil-leucil-fenilalanina (fMLP), interleucina (IL) -8, leucotrieno B4 e componente C5a do complemento), neutrófilos marginalizados literalmente enxame no local da infecção [128] A migração de neutrófilos em resposta a estímulos químicos é quimiotaxia, enquanto a migração aleatória é denominada quimiocinesia (Figura 2) Neutrófilos expressam mais de 30 receptores diferentes de quimiocinas e quimioatratores para detectar e responder rapidamente a sinais de danos nos tecidos [128] Os primeiros estudos realizados em porquinhos da índia scorbutic indicaram resposta quimiotática de leucócitos em comparação com leucócitos isolados de cobaias suplementadas com vitamina C adequada na dieta (Tabela 1) [ 54- 56, 64] Esses achados sugerem que a vitamina C A deficiência pode afetar a capacidade dos fagócitos migrarem para os locais de infecção. Pacientes com infecção grave exibem capacidade quimiotática de neutrófilos comprometida [129- 132] Acredita-se que esta 'paralisia' de neutrófilo seja devida, em parte, a níveis aumentados de mediadores imunossupressores (por exemplo, IL-4 e IL-10) durante o período anti-inflamatório resposta observada após hiperestimulação inicial do sistema imunológico [133] No entanto, é também possível que a depleção de vitamina C, que é prevalente durante infecção grave [20], pode contribuir. Estudos nas décadas de 1980 e 1990 indicaram que pacientes com infecções recorrentes tinham comprometimento quimiotaxia de leucócitos, que poderia ser restaurada em resposta à suplementação com doses de grama de vitamina C [57- 60, 65- 67] Além disso, a suplementação de neonatos com suspeita de sepse com 400 mg / dia de vitamina C melhorou dramaticamente a quimiotaxia de neutrófilos [134] As infecções recorrentes também podem resultar de distúrbios genéticos da função neutrófila, como doença granulomatosa crônica (CGD), uma doença de imunodeficiência que resulta em leucócitos defeituosos geração de ROS [135] e síndrome de Chediak-Higashi (CHS), um distúrbio autossômico recessivo raro 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/26 afetando o tráfico de vesículas [136] Embora não se esperasse que a administração de vitamina C afetar os defeitos subjacentes a esses distúrbios genéticos, pode apoiar a função de redundância mecanismos antimicrobianos nessas células. Por exemplo, pacientes com CGD mostraram melhora quimiotaxia de leucócitos após suplementação com doses de grama de vitamina C administradas enteral ou parenteralmente [137- 139] Isso foi associado à diminuição de infecções e à melhoria [137, 138] Um modelo de rato de CHS mostrou quimiotaxia neutrofílica melhorada após suplementação de vitamina C [140], e neutrófilos isolados de duas crianças com CHS mostraram quimiotaxia melhorada após suplementação com 200–500 mg / dia de vitamina C [141, 142], Apesar esse efeito não foi observado em todos os casos [140, 143] O aumento dependente da vitamina C da Page 6 Nutrientes 2017 , 9, 1211 6 de 25 Pensa-se que a quimiotaxia seja mediada em parte através de efeitos na montagem dos microtúbulos [144, 145] e pesquisas mais recentes indicaram que a vitamina C intracelular pode estabilizar microtúbulos [146]6] de vitamina C na função dos fagócitos. Foi demonstrado que a vitamina CFigura 2. Papel da vitamina C na função dos fagócitos. A vitamina C demonstrou: ( a ) aumentar os neutrófilos migração em resposta a quimioatraentes (quimiotaxia), ( b ) melhora a absorção (fagocitose) de micróbios e ( c ) estimular a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a morte de micróbios. ( d ) A vitamina C suporta a apoptose dependente da caspase, melhorando a captação e a depuração por macrófagos, e inibe a necrose, incluindo NETosis, apoiando assim a resolução da resposta inflamatória e atenuação de danos nos tecidos. A suplementação de voluntários saudáveis com doses dietéticas ou em gramas de vitamina C também demonstrou aumentar a capacidade quimiotática dos neutrófilos [61- 63, 147] Johnston et al., Propuseram que o efeito anti-histamínico da vitamina C correlacionou-se com quimiotaxia aprimorada [61] Em participantes que apresentava status inadequado de vitamina C (isto é, <50 µM), suplementação com uma fonte dietética de vitamina C 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 7/26 (fornecendo ~ 250 mg / dia) resultou em um aumento de 20% na quimiotaxia de neutrófilos [147] Além disso, suplementação de mulheres idosas com1 g / dia de vitamina C, em combinação com vitamina E, melhorada funções neutrófilas, incluindo quimiotaxia [148] Assim, membros da população em geral podem se beneficiam da função melhorada das células imunes através do aumento da ingestão de vitamina C, principalmente se apresentam status inadequado de vitamina C, que pode ser mais prevalente em idosos. No entanto, deve ser observou que ainda não é certo até que ponto a quimiotaxia melhorada ex vivo de leucócitos se traduz em função imune melhorada in vivo. 3.2 Fagocitose e morte microbiana Depois que os neutrófilos migraram para o local da infecção, eles passam a engolir a invasora patógenos (Figura 2) Vários grânulos intracelulares são mobilizados e se fundem com o fagossomo, Page 7 Nutrientes 2017 , 9, 1211 7 de 25 esvaziando seu arsenal de peptídeos e proteínas antimicrobianos no fagossomo [149] Componentes da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase se agrupam no fagossômico membrana e gerar superóxido, o primeiro de uma longa linha de ERO gerada por neutrófilos para matar patógenos. A enzima superóxido dismutase converte superóxido em peróxido de hidrogênio, que pode então ser utilizado para formar o ácido hipocloroso oxidante através da enzima do grânulo azurofílico mieloperoxidase [149] O ácido hipocloroso pode reagir ainda mais com aminas para formar oxidantes secundários conhecido como cloraminas. Esses vários oxidantes derivados de neutrófilos têm diferentes reatividades e especificidades para alvos biológicos, com grupos proteína tiol sendo particularmente suscetíveis. Neutrófilos isolados de porquinhos-da-índia escorbúticos exibem uma capacidade severamente prejudicada de matar micróbios [54, 55, 70] e estudos indicaram comprometimento da fagocitose e / ou geração de ERO em neutrófilos de animais córbicos em comparação com animais repletos de ascorbato [68- 70] Geração de ROS por neutrófilos de voluntários com status inadequado de vitamina C podem ser aumentados em 20% após suplementação com fonte alimentar de vitamina C [147] e aumentos na fagocitose e geração de oxidante foram observadas após a suplementação de idosos participantes com uma combinação de vitaminas C e E [148] Pacientes com infecções recorrentes [ 57, 58, 66, 67, 72], ou o condições genéticas CGD ou CHS [138, 139, 141, 143 , 150], prejudicaram a morte bacteriana de neutrófilos e / ou fagocitose, que podem ser significativamente melhoradas após a suplementação com gram doses de vitamina C, resultando em melhora clínica duradoura. Alguns estudos, no entanto, não mostrou melhora da atividade antifúngica ou antibacteriana ex vivo em neutrófilos isolados de Pacientes com CGD ou CHS suplementados com vitamina C [140, 151] A razão para essas diferenças não está claro, embora possa depender do nível basal de vitamina C dos pacientes, o que não é avaliado na maioria dos casos. Além disso, diferentes micróbios têm suscetibilidade variável ao oxidante e mecanismos antimicrobianos não oxidativos de neutrófilos. Por exemplo, Staphylococcus aureus é suscetível a mecanismos oxidativos, enquanto outros microrganismos são mais suscetíveis a mecanismos não oxidativos [152] Portanto, o tipo de micróbio usado para avaliar os neutrófilos ex vivo funções podem influenciar os achados. Pacientes com infecção grave (sepse) apresentam diminuição da capacidade de fagocitose e micróbios uma capacidade diminuída de gerar ROS [153] A diminuição da fagocitose de neutrófilos foi associada a mortalidade aumentada de pacientes [154] Curiosamente, Stephan et al. [ 155] observaram neutrófilos comprometidos atividade matadora em pacientes críticos antes de adquirir infecções nosocomiais, sugerindo que a própria doença crítica, sem infecção prévia, também pode prejudicar a função dos neutrófilos. Isso resultou em suscetibilidade subsequente a infecções adquiridas em hospitais. Fagocítico e oxidante prejudicados A capacidade dos leucócitos em pacientes com infecção grave foi atribuída à compensação resposta anti-inflamatória, resultando em níveis aumentados de mediadores imunossupressores, como IL-10 [133], bem como às condições hipóxicas dos locais inflamatórios, o que diminui o substrato para Geração ROS [156] Outra explicação é o maior número de neutrófilos imaturos liberados da medula óssea devido ao aumento da demanda durante infecções graves. Essas 'bandas' imaturas células têm funcionalidade reduzida em comparação com neutrófilos diferenciados [157] Assim, conflitos 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/26 os achados na infecção grave podem ser devidos à variabilidade no número total de imaturos neutrófilos em comparação com neutrófilos totalmente diferenciados ativados [158, 159] Apesar de exibir No estado basal ativado, os neutrófilos maduros de pacientes com infecção grave não geram ERO na mesma extensão que os neutrófilos saudáveis após estimulação ex vivo [160] O efeito de suplementação de vitamina C na fagocitose, geração de oxidantes e morte microbiana por leucócitos de pacientes sépticos ainda não foi explorado. 3.3 Apoptose e depuração de neutrófilos Após a fagocitose microbiana e a morte, os neutrófilos passam por um processo de morte celular chamada apoptose [161] Esse processo facilita a subsequente fagocitose e a depuração da os neutrófilos gastos a partir de locais de inflamação por macrófagos, apoiando assim a resolução de inflamação e prevenção de dano tecidual excessivo (Figura 2) Caspases são enzimas efetoras-chave Page 8 Nutrientes 2017 , 9, 1211 8 de 25 no processo apoptótico, culminando na exposição à fosfatidil serina, marcando assim as células para captação e depuração por macrófagos [162] Curiosamente, as caspases são enzimas dependentes de tiol, tornando-os muito sensíveis à inativação por ERO gerada por neutrófilos ativados [163, 164] Assim, pode-se esperar que a vitamina C proteja o processo apoptótico dependente de caspase, sensível a oxidantes após a ativação de neutrófilos. Em apoio a essa premissa, estudos in vitro mostraram que o carregamento neutrófilos humanos com vitamina C podem aumentar a apoptose mediada por Escherichia coli dos neutrófilos (Tabela 1) [ 71] Neutrófilos peritoneais isolados de camundongos Gulo com deficiência de vitamina C exibiram apoptose [75] e, em vez disso, sofreu morte celular necrótica [ 73] Esses neutrófilos deficientes em vitamina C não foram fagocitados por macrófagos in vitro e persistiram em locais inflamatórios in vivo [73] Além disso, a administração de vitamina C em animais sépticos diminuiu o número de neutrófilos em os pulmões desses animais [74] Numerosos estudos relataram apoptose de neutrófilos atenuados em pacientes com infecção grave comparado com os participantes do controle [165- 172] A apoptose tardia parece estar relacionada à severidade da doença e acredita-se estar associado a um maior dano tecidual observado em pacientes com sepse [173, 174] Neutrófilos imaturos de 'banda' liberados durante infecção grave também foram mostrou ser resistente à apoptose e teve vida útil mais longa [157] Plasma de pacientes sépticos foi encontrado para suprimir a apoptose em neutrófilos saudáveis, sugerindo que pró-inflamatória citocinas foram responsáveis pelo aumento da sobrevida in vivo de neutrófilos durante a inflamação condições [165, 174- 176] Curiosamente, foi demonstrado que a administração de altas doses de vitamina C modular os níveis de citocinas em pacientes com câncer [177] e, embora isso ainda não tenha sido avaliado em pacientes com infecção grave, poderia ser outro mecanismo pelo qual a vitamina C pode modular a função de neutrófilos nesses pacientes. Até o momento, apenas um estudo investigou o efeito da suplementação de vitamina C na apoptose de neutrófilos em pacientes sépticos [178] Intravenoso A suplementação de pacientes com cirurgia abdominal séptica com 450 mg / dia de vitamina C diminuem os níveis de proteína caspase-3 e, portanto, presume-seque tenha um efeito anti-apoptótico nos neutrófilos no sangue. Contudo, a atividade da caspase e a apoptose dos neutrófilos após a ativação foram Não avaliado. Além disso, os neutrófilos circulantes podem não refletir o status de ativação dos neutrófilos em loci de tecido inflamatório. Claramente, mais estudos precisam ser realizados para demonstrar o papel da vitamina C na apoptose de neutrófilos e remoção de loci inflamatórios. 3.4 Necrose de neutrófilos e NETose Neutrófilos que não sofrem apoptose sofrem morte celular necrótica (Figura 2) A liberação subsequente de componentes intracelulares tóxicos, como proteases, pode causar extensa dano tecidual [179, 180] Uma forma recentemente descoberta de morte por neutrófilos foi denominada NETosis. Isso resulta da liberação de 'armadilhas extracelulares de neutrófilos' (NETs) que incluem neutrófilos DNA, histonas e enzimas [181] Embora tenha sido proposto que os NETs compreendam um método de morte microbiana [182, 183], eles também foram implicados em danos nos tecidos e órgãos 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/26 fracasso [184, 185] As histonas associadas à NET podem atuar como proteínas de padrão molecular associadas a danos, ativar o sistema imunológico e causar mais danos [186] Pacientes com sepse ou que continuam desenvolver sepse, têm níveis significativamente elevados de DNA livre de células circulantes, o que se pensa indicar formação de NET [184, 187] Estudos pré-clínicos em camundongos knockout para Gulo, deficientes em vitamina C, indicaram NETosis aprimorado nos pulmões de animais sépticos e aumento do DNA livre de células circulantes [75] Os níveis desses marcadores foram atenuados em animais suficientes em vitamina C ou em animais deficientes administrados vitamina C (tabela 1) Os mesmos pesquisadores mostraram que a suplementação in vitro de neutrófilos com NETosis induzido por éster de forbol atenuado de vitamina C [75] Administração de doses de grama de vitamina C para pacientes sépticos por quatro dias, no entanto, não pareceu diminuir níveis circulantes de DNA sem células [188], embora a duração do tratamento possa ter sido muito curta para veja um efeito sustentado. Deve-se notar que o DNA sem células não é específico para o DNA derivado de neutrófilos, como também pode derivar de tecido necrótico; no entanto, a associação de proteínas específicas de neutrófilos Page 9 Nutrientes 2017 , 9, 1211 9 de 25 enzimas, como a mieloperoxidase, com o DNA podem potencialmente fornecer uma indicação de sua fonte [184] O fator de transcrição HIF-1α facilita a sobrevivência de neutrófilos em locos hipóxicos através do atraso apoptose [189] Curiosamente, a vitamina C é um cofator para as enzimas dioxigenase contendo ferro que regulam os níveis e a atividade do HIF-1α [190] Essas enzimas hidroxilase diminuem Atividade de HIF-1α, facilitando a degradação do HIF-1α expressamente constituído e diminuindo ligação de coativadores de transcrição. Em camundongos Gulo knockout com deficiência de vitamina C, a regulação positiva de HIF-1α foi observado em condições normóxicas, juntamente com apoptose neutrofílica atenuada e depuração por macrófagos [73] O HIF-1α também foi proposto como um regulador da geração NET por neutrófilos [191], fornecendo, portanto, um mecanismo potencial pelo qual a vitamina C poderia diminuir Geração de NET por essas células [75] 3.5 Função linfocitária Assim como os fagócitos, os linfócitos B e T acumulam vitamina C em altos níveis via SVCT [192, 193] O papel da vitamina C nessas células é menos claro, embora a proteção antioxidante tenha sido sugerido [194] Estudos in vitro indicaram que a incubação de vitamina C com linfócitos promove a proliferação [76, 77], resultando na geração aprimorada de anticorpos [ 78] e também fornece resistência a vários estímulos de morte celular [195] Além disso, a vitamina C parece ter um importante papel na diferenciação do desenvolvimento e maturação das células T imaturas (Tabela 1) [ 76 , 79] Semelhante efeitos proliferativos e de diferenciação / maturação foram observados com amostras maduras e imaturas. células assassinas naturais, respectivamente [196] Estudos iniciais em porquinhos-da-índia mostraram atividade mitótica aumentada de sangue periférico isolado linfócitos após tratamento intraperitoneal de vitamina C e anticorpo humoral aprimorado níveis durante a imunização [82- 85] Embora um estudo de intervenção em humanos tenha relatado associações positivas entre os níveis de anticorpos (imunoglobulina (Ig) M, (Ig) G, (Ig) A)) e vitamina C suplementação [85], outro não [ 62] Em vez disso, Anderson e colegas de trabalho mostraram que e suplementação intravenosa de doses baixas de grama C de vitamina C em crianças com asma e voluntários saudáveis melhoraram a transformação de linfócitos, uma medida ex vivo da indução de mitogênio proliferação e aumento de linfócitos T (Tabela 1) [ 62, 63, 81] Administração de vitamina C para também foi demonstrado que as pessoas idosas aumentam a proliferação linfocitária ex vivo [80], uma descoberta confirmada usando combinações de vitamina C com vitaminas A e / ou E [148, 197] A exposição a produtos químicos tóxicos pode afetam a função linfocitária, tanto a atividade natural das células assassinas quanto as respostas blastogênicas dos linfócitos os mitógenos das células T e B foram restaurados aos níveis normais após a suplementação de vitamina C [198] Embora os estudos em humanos mencionados acima sejam encorajadores, é evidente que mais estudos de intervenção são necessários para confirmar esses achados. 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 10/26 Pesquisas recentes em camundongos do tipo selvagem e nocaute do Gulo indicaram que a administração parenteralde 200 mg / kg de vitamina C modulou a imunossupressão de células T reguladoras (Tregs) observadas em sepse [89] A administração de vitamina C aumentou a proliferação de Treg e inibiu os efeitos negativos imunorregulação de Tregs inibindo a expressão de fatores específicos de transcrição, antígenos, e citocinas [89] Os mecanismos envolvidos provavelmente dependem dos efeitos reguladores dos genes de vitamina C [79, 89, 199, 200] Por exemplo, pesquisas recentes implicaram vitamina C na produção epigenética através de sua ação como cofator para as dioxigenases contendo ferro que hidroxilam DNA metilado e histonas [22, 201] O hidroxilato das enzimas de translocação dez-onze (TET) resíduos de metilcitosina, que podem atuar como marcas epigenéticas por si só, além de facilitar remoção dos resíduos metilados, um processo importante na regulação epigenética [202] Preliminares As evidências indicam que a vitamina C pode regular a maturação das células T através de mecanismos epigenéticos que envolvem os TETs e a desmetilação da histona [79, 199, 200] É provável que a sinalização celular e a regulação gênica funções da vitamina C, através da regulação de fatores de transcrição e marcas epigenéticas, desempenham papéis importantes suas funções de regulação imunológica. Page 10 Nutrientes 2017 , 9, 1211 10 de 25 3.6 Mediadores inflamatórios As citocinas são importantes moléculas de sinalização celular secretadas por uma variedade de células imunes, ambas inatas e adaptativo, em resposta a infecção e inflamação [1 1] Eles compreendem uma ampla gama de moléculas, incluindo quimiocinas, interferons (IFNs), ILs, linfocinas e TNFs, que modulam ambos os e respostas imunes baseadas em células e regulam a maturação, crescimento e capacidade de resposta de populações de células. As citocinas podem provocar respostas pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias e a vitamina C parece modular citocinas sistêmicas e derivadas de leucócitos de maneira complexa. Incubação de vitamina C com linfócitos do sangue periférico diminuiu lipopolissacarídeo (LPS) induzida por citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IFN-γ, e aumentoda produção anti-inflamatória de IL-10, sem afetar os níveis de IL-1β [77] Além disso, in vitro a adição de vitamina C aos monócitos do sangue periférico isolados de pacientes com pneumonia diminuiu a geração das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6 [86] No entanto, outro estudo encontrou que o tratamento in vitro de monócitos do sangue periférico com vitamina C e / ou vitamina E aumentou Geração de TNF-α estimulada por LPS, mas não afetou a geração de IL-1β [87] Além disso, a incubação de vitamina C com fibroblastos humanos e murinos infectados por vírus melhorou a geração de antivirais IFN [91- 93] Suplementação de voluntários humanos saudáveis com 1 g / dia de vitamina C (com e sem vitamina E) mostrou aumentar a IL-10, IL-1 e TNF-α derivadas de células mononucleares do sangue periférico após estimulação com LPS [87, 94] Assim, o efeito da vitamina C na geração de citocinas parece depender do tipo de célula e / ou estimulante inflamatório. Pesquisas recentes indicaram que tratamento com vitamina C da micróglia, macrófagos residentes de origem mielóide no sistema nervoso central atenua a ativação das células e a síntese das citocinas pró-inflamatórias TNF, IL-6, e IL-1β [90] Isso é indicativo de um fenótipo anti-inflamatório. Estudos pré-clínicos usando camundongos knockout para Gluo destacaram os efeitos moduladores de citocinas do camundongos knockout para Gulo, deficientes em vitamina C, infectados pelo vírus influenza síntese das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1α / β nos pulmões e diminuição da produção da citocina antiviral IFN-α / β [88] A administração de vitamina C a camundongos Gulo com peritonite polimicrobiana resultou em diminuição da síntese das citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-1β por neutrófilos isolados [75] Outro estudo em camundongos Gulo sépticos administrou 200 mg / kg A vitamina C parenteral demonstrou diminuição da secreção das citocinas inibidoras TGF-β e IL-10 por Tregs [89] Neste estudo, também foi observada secreção atenuada de IL-4 e secreção aumentada de IFN-γ, sugerindo efeitos imunomoduladores da vitamina C na sepse. No geral, a vitamina C parece normalizar geração de citocinas, provavelmente através de seus efeitos reguladores de genes. A histamina é um mediador imune produzido por basófilos, eosinófilos e mastócitos durante a resposta imune a patógenos e estresse. A histamina estimula a vasodilatação e aumenta 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 11/26 permeabilidade capilar, resultando nos sintomas alérgicos clássicos de coriza e olhos. Estudos porquinhos-da-índia, um modelo animal que requer vitamina C, indicaram que a depleção de vitamina C é associados a níveis circulantes aumentados de histamina e suplementação dos animais com vitamina C resultou em diminuição dos níveis de histamina [56., 95- 98] Foi encontrada geração aumentada de histamina aumentar a utilização de vitamina C nesses animais [96] Consistente com os estudos em animais, estudos de intervenção com vitamina C oral (125 mg / dia a 2 g / dia) e vitamina C intravenosa (7,5 g infusão) relataram níveis reduzidos de histamina [61, 99- 101], que foi mais aparente em pacientes com alergia em comparação com doenças infecciosas [101] Embora a vitamina C tenha sido proposta para 'desintoxicar' a histamina [96, 97], os mecanismos precisos responsáveis pela diminuição in vivo da histamina Atualmente, os níveis após a administração de vitamina C são desconhecidos. Além disso, os efeitos da vitamina C suplementação nos níveis de histamina não é observada em todos os estudos [203] 4. Condições de insuficiência de vitamina C Numerosas condições ambientais e de saúde podem afetar o status da vitamina C. Nesta seção, discutimos exemplos que também têm um vínculo com a imunidade prejudicada e aumento da suscetibilidade à infecção. Por exemplo, exposição à poluição do ar contendo oxidantes, como ozônio Page 11 Nutrientes 2017 , 9, 1211 11 de 25 e dióxido de nitrogênio, podem afetar o equilíbrio oxidante-antioxidante dentro do corpo e causar oxidação estresse [204] O estresse oxidativo também pode ocorrer se as defesas antioxidantes estiverem prejudicadas, o que pode ser o caso quando os níveis de vitamina C são insuficientes [205] A poluição do ar pode danificar o fluido do revestimento do trato respiratório e aumentar o risco de doença respiratória, principalmente em crianças e idosos [204 , 206] quem é em risco de imunidade prejudicada e insuficiência de vitamina C [14, 204] A vitamina C é um radical livre limpador que pode eliminar radicais superóxido e peroxil, peróxido de hidrogênio, ácido hipocloroso, poluentes atmosféricos oxidantes [207 , 208] As propriedades antioxidantes da vitamina C permitem proteger os pulmões células expostas a oxidantes e danos mediados por oxidantes causados por vários poluentes, metais pesados, pesticidas e xenobióticos [204, 209] A fumaça do tabaco é um poluente subestimado em muitas partes do mundo. Tanto fumantes quanto fumantes passivos têm níveis mais baixos de vitamina C plasmática e leucocitária do que não fumantes [10, 210, 211], em parte devido ao aumento do estresse oxidativo e à menor ingestão e maior rotatividade metabólica de vitamina C em comparação com não-fumantes [10, 211- 213] As concentrações séricas médias de vitamina C em descobriu-se que adultos que fumam são um terço mais baixos do que os de não fumantes, e Recomenda-se que os fumantes consumam 35 mg / dia adicionais de vitamina C para garantir que haja ácido ascórbico suficiente para reparar danos oxidantes [10, 14] Os níveis de vitamina C também são mais baixos em crianças e adolescentes expostos à fumaça ambiental do tabaco [214] Pesquisa em deficiência de vitamina C cobaias expostas à fumaça do tabaco indicaram que a vitamina C pode proteger contra proteínas dano e peroxidação lipídica [213, 215] Em fumantes passivos expostos à fumaça ambiental do tabaco, suplementação de vitamina C reduziu significativamente as concentrações plasmáticas de isoprostano e F2, uma medida de estresse oxidativo [216] O uso do tabaco aumenta a suscetibilidade a infecções bacterianas e virais [ 217, 218], no qual vitamina C pode desempenhar um papel. Por exemplo, em um estudo de base populacional, o risco de desenvolver doença obstrutiva das vias aéreas foi significativamente maior naqueles com a menor vitamina C plasmática concentrações (26 µmol / L) em comparação com nunca fumantes, um risco que diminuiu com o aumento da vitamina C concentração [219] Indivíduos com diabetes correm maior risco de infecções comuns, incluindo influenza, pneumonia e infecções nos pés, associadas a aumento da morbimortalidade [220 , 221] Várias alterações relacionadas à imunidade são observadas na obesidade que contribuem para o desenvolvimento de diabetes tipo 2. Um fator importante é a inflamação persistente de baixo grau do tecido adiposo em obesos indivíduos, que desempenham um papel na progressão para resistência à insulina e diabetes tipo 2, e que não está presente no tecido adiposo de indivíduos magros [222, 223] O tecido adiposo é infiltrado por macrófagos pró-inflamatórios e células T, levando ao acúmulo de citocinas pró-inflamatórias como interleucinas e TNF-α [224 , 225] Foi observada uma diminuição nos níveis plasmáticos de vitamina C 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 12/26 em estudos sobre diabetes tipo 2 [18, 226] e uma das principais causas do aumento da necessidade de vitamina C no tipo 2 acredita-se que o diabetes seja o alto nível de estresse oxidativo causado pela hiperglicemia [10, 227, 228] Foram relatadas correlações inversas entre as concentrações plasmáticas de vitamina C e o risco de diabetes, concentrações de hemoglobina A1c (um índice de tolerância à glicose), jejum e pós-prandial glicose no sangue e estresse oxidativo [219, 229- 232] Meta-análise de estudos intervencionistas indicou que a suplementaçãocom vitamina C pode melhorar o controle glicêmico no diabetes tipo 2 [233] As pessoas idosas são particularmente suscetíveis a infecções devido à imunosenescência e à diminuição função celular imune [234] Por exemplo, infecções virais comuns, como doenças respiratórias, que geralmente são autolimitantes em jovens saudáveis, podem levar ao desenvolvimento de complicações como pneumonia, resultando em aumento da morbimortalidade em idosos. Uma vitamina C média mais baixa foi observado em idosos de vida livre ou institucionalizados, indicado pela redução da concentração plasmática concentrações de leucócitos [10, 235, 236], o que é preocupante porque baixas concentrações de vitamina C (<17 µmol / L) em idosos (75 a 82 anos) são fortemente preditivos de mortalidade por todas as causas [237] As doenças agudas e crônicas predominantes nessa faixa etária também podem ter um papel importante a redução das reservas de vitamina C [238- 240] A institucionalização, em particular, é um agravante fator nessa faixa etária, resultando em níveis plasmáticos de vitamina C ainda mais baixos do que nos não institucionalizados pessoas idosas. Vale ressaltar que idosos hospitalizados com infecções respiratórias agudas Page 12 Nutrientes 2017 , 9, 1211 12 de 25 demonstrou que se saem significativamente melhor com a suplementação de vitamina C do que aqueles que não recebem a vitamina [241] A diminuição da vigilância imunológica em indivíduos com mais de 60 anos também resulta em maior risco de câncer, e pacientes com câncer, particularmente aqueles em tratamento contra câncer, comprometem o sistema imunológico, diminuem o status da vitamina C e aumentam o risco de desenvolver sepse [242, 243] Pacientes hospitalizados, em geral, têm status mais baixo de vitamina C do que o geral população [244] 5. Vitamina C e infecção Um sintoma importante do escorbuto da doença por deficiência de vitamina C é a acentuada suscetibilidade a infecções, particularmente do trato respiratório, sendo a pneumonia uma das mais freqüentes complicações do escorbuto e uma das principais causas de morte [7] Pacientes com infecções respiratórias agudas, como tuberculose pulmonar e pneumonia, diminuíram as concentrações plasmáticas de vitamina C em relação à assuntos de controle [245] Administração de vitamina C em pacientes com infecções respiratórias agudas retorna os níveis plasmáticos de vitamina C ao normal e melhora a gravidade dos sintomas respiratórios [246] Casos de infecções pulmonares agudas demonstraram rápida depuração das radiografias de tórax após a administração de vitamina C intravenosa [247, 248] Essa depuração de neutrófilos, dependente de vitamina C, de os pulmões podem ser devidos a apoptose aumentada e subsequente fagocitose e depuração da os neutrófilos gastos pelos macrófagos [73] Estudos pré-clínicos de animais com pulmão induzido por sepse lesões indicaram que a administração de vitamina C pode aumentar a depuração do líquido alveolar, melhorar barreira epitelial broncoalveolar e atenuar o seqüestro de neutrófilos [74], tudo essencial fatores para a função pulmonar normal. A metanálise indicou que a suplementação de vitamina C com doses de 200 mg ou mais diariamente é eficaz para melhorar a gravidade e a duração do resfriado comum e a incidência do resfriado comum se também exposto ao estresse físico [249] Suplementação de indivíduos que apresentava um status inadequado de vitamina C (ou seja, <45 µmol / L) também diminuía a incidência de frio [203] Surpreendentemente, poucos estudos avaliaram o status da vitamina C durante o resfriado comum [ 250] Reduções significativas nos níveis de vitamina C dos leucócitos e na excreção urinária da vitamina foi relatado ocorrer durante episódios comuns de resfriado, com os níveis retornando ao normal após a infecção [251- 254] Essas mudanças indicam que a vitamina C é utilizada durante o resfriado comum infecção. A administração de doses de grama de vitamina C durante o episódio de resfriado comum melhorou declínio nos níveis de vitamina C nos leucócitos, sugerindo que a administração de vitamina C pode ser benéfica para o processo de recuperação [251] 17/06/2020 Vitamina C e função imunológica https://translate.googleusercontent.com/translate_f 13/26 Efeitos benéficos da vitamina C na recuperação foram observados na pneumonia. Em idosos hospitalizados por pneumonia, que estavam determinados a ter níveis muito baixos de vitamina C, administração de vitamina C reduziu a pontuação dos sintomas respiratórios nos pacientes mais graves [246] Em outros pacientes com pneumonia, baixas doses de vitamina C (0,25-0,8 g / dia) reduziram a internação em 19% em comparação com nenhuma suplementação de vitamina C, enquanto o grupo com doses mais altas (0,5-1,6 g / dia) reduziu a duração em 36% [255] Houve também um efeito positivo na normalização de radiografia de tórax, temperatura e taxa de sedimentação de eritrócitos [255] Como a vitamina C profilática A administração também parece diminuir o risco de desenvolver infecções respiratórias mais graves, como como pneumonia [256], é provável que os baixos níveis de vitamina C observados durante infecções respiratórias sejam uma causa e uma conseqüência da doença. 6. conclusões No geral, a vitamina C parece exercer uma infinidade de efeitos benéficos nas funções celulares da o sistema imunológico inato e adaptativo. Embora a vitamina C seja um potente antioxidante que protege corpo contra os desafios oxidativos endógenos e exógenos, é provável que sua ação como cofator para inúmeras enzimas biossintéticas e reguladoras de genes desempenha um papel fundamental em sua imunomodulação efeitos A vitamina C estimula a migração de neutrófilos para o local da infecção, melhora a fagocitose e geração de oxidantes e morte microbiana. Ao mesmo tempo, protege o tecido do hospedeiro do excesso Page 13 Nutrientes 2017 , 9, 1211 13 de 25 dano, aumentando a apoptose e a depuração de neutrófilos pelos macrófagos e diminuindo os neutrófilos necrose e NETose. Assim, é aparente que a vitamina C é necessária para o sistema imunológico montar e manter uma resposta adequada contra patógenos, evitando danos excessivos ao hospedeiro. A vitamina C parece ser capaz de prevenir e tratar infecções respiratórias e sistêmicas por melhorando várias funções das células imunes. A prevenção profilática da infecção requer vitamina C da dieta ingestões que forneçam pelo menos níveis plasmáticos adequados, se não saturados (ou seja, 100–200 mg / dia), que otimizar os níveis de células e tecidos. Por outro lado, o tratamento de infecções estabelecidas requer significativamente doses mais altas (grama) da vitamina para compensar o aumento da demanda metabólica. Estudos epidemiológicos indicam que a hipovitaminose C ainda é relativamente comum na populações, e a deficiência de vitamina C é a quarta principal deficiência de nutrientes nos Estados Unidos. Unidos. Os motivos incluem ingestão reduzida combinada com reservas limitadas de corpos. Ocorrem necessidades crescentes devido à poluição e tabagismo, combate a infecções e doenças com ação oxidativa e inflamatória componentes, por exemplo, diabetes tipo 2, etc. Garantir a ingestão adequada de vitamina C através da dieta ou via suplementação, principalmente em grupos como idosos ou indivíduos expostos a fatores de risco para insuficiência de vitamina C, é necessária para a função imunológica adequada e resistência a infecções. Agradecimentos: Agradecemos a Mark Hampton por revisar criticamente o manuscrito e a Deborah Nock (Medical WriteAway, Norwich, Reino Unido) pelo suporte à escrita médica e assistência editorial em nome da Bayer A Consumer Care Ltd. ACC é beneficiária do Conselho de Pesquisa em Saúde da Nova Zelândia Sir Charles Hercus Bolsa de Pesquisa em Saúde. Contribuições dos autores: ACC e SM conceberam e escreveram a revisão, e o ACC tinha a responsabilidade principal para o conteúdo final. Conflitos de interesse: A SM é empregada pela Bayer ConsumerCare Ltd., fabricante de multivitaminas e escreveu a seção 'Condições de insuficiência de vitamina C'. O ACC recebeu financiamento, como Líder de Opinião Principal, Bayer Consumer Care Ltd. Referências 1 Parkin, J .; Cohen, B. Uma visão geral do sistema imunológico. Lancet 2001 , 357, 1777–1789. [CrossRef] 2) Maggini, S .; Wintergerst, ES; Beveridge, S .; Hornig, DH Suporte para vitaminas e oligoelementos selecionados função imune fortalecendo barreiras epiteliais e respostas imunes celulares e humorais. Br. J. Nutr. 2007 , 98, S29-S35. [CrossRef] [ PubMed] 3) Webb, AL; Villamor, E. 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