Farmacodinâmica - Farmacologia

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K+ Dentro
 
Fora Ca
+2 Na+ 
Farmacologia 
Farmacodinâmica 
 
 Farmacodinâmica: 
 Mecanismos celulares e moleculares; 
 
 Alvos terapêuticos e farmacodinâmicos: 
 
1. Canais iônicos regulados por voltagem ou ligantes: 
 São os com maior velocidade de ação; 
 São ionotrópicos (ligantes) – abertura ou fechamento de poros; 
 Membrana. 
 
2. Acoplados à proteína G: 
 São metabotrópicos; 
 Membrana. 
 
3. (Tirosina) Quinases: 
 Membrana. 
 
4. Nucleares: 
 Agem dentro da célula, por isso são mais lentos; 
 
5. Enzimas – Livres: 
 
6. Transportadores especializados: 
 Membrana. 
 
 Canais Iônicos: 
 Moléculas proteicas especializadas para formar poros preenchidos por 
água que se estendem através das membranas; 
 Regulados por voltagem – Regulados por ligantes: 
Ex: canais de cálcio operados por reserva de cálcio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
+ + + + + + + + 
- - - - - - - - - - - + + + + + + + + 
- - - - - - - - - - - + + + + + + + + 
- - - - - - - - - - - + + + + + + + + 
- - - - - - - - - - - 
Abertura dos Canais de Sódio 
 Inicialmente o interior da célula é 
negativo e o exterior, positivo. 
 Com a entrada de Na+, ocorre uma 
despolarização, uma inversão do 
potencial de ação; 
 Caráter excitatório; 
Canais de Potássio 
 Com a saída do K+, 
ocorre uma 
repolarização, um 
retorno ao potencial de 
ação inicial; 
 Caráter inibitório; 
Canais de Cálcio 
 Com a entrada do Ca+2, 
ocorre uma 
despolarização, uma 
inversão do potencial de 
ação inicial; 
 Caráter excitatório; 
Na+ Fora 
Dentro 
Cl- 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Metabólitos acoplados a proteína G (GPCR): 
 Não são estimulados por voltagem, tem que ter um ligante; 
 Enquanto os canais iônicos apresentam 4 ou 5 segmentos 
transmembrana, a proteína G apresenta 7 unidades alfa-hélice 
transmembrana. 
 A proteína G é composta por duas subunidades, alfa e beta gama, 
onde temos bases nitrogenadas ligadas ao fosfato. 
 Em um primeiro momento ocorre a chegada de um ligante e a 
ocupação do sítio de ativação do receptor. 
 Imediatamente, ocorre a separação das subunidades alfa e beta gama 
e a substituição do GTP pelo GDP. 
 As subunidades alfa e beta gama, uma vez que foram separadas 
podem ir para dois outros tipos de alvo, onde serão desencadeados 
os eventos celulares. 
 Esses alvos das subunidades são: canais iônicos ou sistemas 
enzimáticos. 
 Existem 3 tipos de proteínas G, duas que são estimulantes, 
excitatórias, que propagam o potencial de ação e, uma proteína G 
inibitória, que não propaga nenhum estímulo. 
 
+ + + + + + + + 
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 
- - - - - - - - - - - 
+ + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 
+ + + + + + + + 
Canais de Cloro 
 Com a entrada do Cl-, ocorre 
uma hiperpolarização, um 
excesso de carga negativa 
dentro da célula 
 Caráter inibitório; 
Canais de Sódio 
 Com a entrada excessiva do 
Na+, ocorre uma 
despolarização excessiva, uma 
hiperpolarização; 
 Caráter inibitório; 
 Tipos de proteínas G: 
 
 
 
 
 
 
 
 A próxima etapa da ativação dessas proteínas G será a estimulação ou não 
de uma enzima ou a abertura ou não de um canal iônico. 
 As duas principais enzimas estimuladas pela proteína G são a adenilato 
ciclase (catalisadora de ATP em AMPc) e a fosfolipases C (Quebra 
conteúdo da membrana citoplasmática, os fosfolipídios de membrana). 
 
 
 ATP AMPc Fosfolipídios de membrana DAG/IP3 
 
 A partir dos 2º mensageiros é que uma série de eventos vai se desencadear 
até a consequência disso, que é o efeito celular. 
 Tanto o AMPc quanto o DAG e o IP3 vão ativar outras enzimas, as 
proteínoquinases específicas e, a ativação dessas enzimas irá causar efeitos 
nas células, tecidos, órgãos e sistemas. 
 Alguns desses eventos são: a secreção de alguma substância, a contração 
e relaxamento de musculatura, diferenciação celular, crescimento etc. 
Ex: Por que a glicose é utilizada para casos em desintoxicação por álcool? Por 
que descargas de adrenalina apontam uma melhora súbita nesses casos? 
Quando reconhecidas pela proteína G, essas moléculas ativam a adenilato 
ciclase, que convertem ATP em AMPc, o AMPc irá ativar uma série de 
proteínoquinases que irá desencadear uma série de eventos como o aumento 
da lipólise, diminuição da produção de glicogênio e a glicólise. 
 Receptores ligados à quinases: 
 São mediadores proteicos, citocinas, fatores de crescimento e diferenciação 
celular, transcrição gênica, hormônios etc. 
 As quinases são as que causam fosforilação e desencadeiam transcrição e 
tradução. Por isso esses alvos são mais lentos. 
 Dependendo do receptor da tirosina quinase, se for muito estimulado, ele 
pode desencadear uma cascata de eventos e dessensibilizar (perda de 
sensibilização) de um receptor acoplado à proteína G. 
 
R R 
GS 
GQ 
GI - + 
Estimulatórias Inibitória 
Acoplamento Negativo 
2º Mensageiro 2º Mensageiro 
 Receptores Nucleares: 
 Veremos mais para frente; 
 São os receptores dos hormônios esteroides, glicocorticoides. 
 É o único presente no interior da célula. Então o fármaco 
necessariamente, tem que penetrar na célula para encontrar o seu 
receptor, o que torna os fármacos para esse tipo de alvo, os mais 
lentos. 
 “Dedos de Zinco” – São os domínios de ligação do DNA; 
 
 Farmacodinâmica e o mecanismo de ação dos fármacos: 
 Temos que pensar que existem dois componentes importantes para o 
reconhecimento do fármaco. O próprio fármaco, que é uma 
micromolécula e o nosso próprio organismo, que é uma 
biomacromolécula. 
 Um dos pontos chaves para o efeito do fármaco é que ele seja 
reconhecido pelo seu alvo. E, cada classe terapêutica tem sua 
estrutura química comum, o chamado grupo farmacofórico. 
 As estruturas fundamentais de determinado grupo terapêutico, as 
estruturas que as diferenciam, são o grupo farmacofórico. 
 O fármaco, ao ser reconhecido por seu alvo receptor, pode bloquear o 
efeito (antagonismo) ou estimular o efeito (mimetismo). 
 
 Conceitos relacionados as inovações terapêuticas: 
 Break Throught (Inovação/Revolução farmacológica); 
 Me-better; 
 Me- too; 
 
 Reconhecimento do fármaco pelo organismo depende: 
 Forma e tamanho; 
 Esteroquímica; 
 Distribuição eletrônica; Biomacromolécula; 
 Grupos funcionais; 
 Ressonância e efeitos indutivos; 
 Conformação geométrica; 
 
 Farmacodinâmica e o mecanismo de ação dos fármacos: 
 Os receptores determinam em grande parte as relações quantitativas 
entre a dose ou concentração de um fármaco e seu efeito 
farmacológico; 
 Os receptores são responsáveis pela seletividade e especificidade de 
um fármaco; 
 Os receptores medeiam as ações tanto dos agonistas quanto dos 
antagonistas; 
 Como a maioria dos fármacos interagem com proteínas ou centros 
catalíticos enzimáticos, a sequência de resíduos de aminoácidos, a 
“fenda” tridimensional, os “microambientes inigualáveis” serão 
determinantes na interação química junto ao receptor. 
 As interações químicas devem ser fracas e reversíveis: ligação por 
hidrogênio, iônicas, Van der Waals e hidrofóbicas. 
 O fármaco é pequeno e irá interagir com uma pequena porção do 
receptor. 
 
 Estereoquímica e conformação molecular: 
 Isomeria química e isomeria óptica; 
 Ex: Talidomida – Isômero teratogênico; 
 Exs: Ketamina e aspartamo (adoçantes) – também possuem isômeros. 
 
 Acetilcolina – isômeros, devido a mudança geométrica, mudam a 
seletividade do fármaco. 
 Receptores nicotínicos – (LI – LH) Presentes nas placas motoras e SNA; 
 Receptor de canal iônico. 
 
 Receptores muscarínicos – (LI – LH – VW) Presentes no SNA e periférico. 
 Receptor acoplado à proteína G. 
 
 Indústria farmacêutica: Mudança Quiral – relançamento do fármaco já existentes, porém na forma 
mais pura. Seu enantiômero mais puro. 
Ex: Omeprazole e Esomeprazole. 
 
 Interações fármaco-alvo: 
 Pequenas moléculas capazes de se ligar ao receptor causando ou não a 
sua ativação fisiológica: o agonismo e o antagonismo. 
 Quando tratamos de alvos fisiológicos e suas funções reguladoras não é 
proveitoso associar terminologia agonista e antagonista. 
 “Nenhum fármaco é totalmente específico em suas ações. O aumento de 
sua dose pode afetar alvos diferentes do principal e causar efeitos 
colaterais.” 
 
 Relações farmacodinâmicas e as interações fármaco-receptor: 
 Existem duas formas de mensurarmos a afinidade fármaco-receptor e 
a consequência dessa afinidade. 
 O fármaco não cria nada, ele só altera a condição fisiológica já 
existente. Essa condição pode ser de bloqueio (antagônica) ou de 
imitar a fisiologia (agonismo ou mimetismo). 
 Existem dois tipos de agonistas, o agonista total ou pleno (eficácia de 
100%) e o agonista parcial (eficácia menor que 100%). 
 Existem duas formas de mensurar essa relação: afinidade (ligação/ 
concentração, ou seja, quanto de fármaco se liga ao receptor) e a 
curva dose/efeito, dose/resposta, analisa a consequência do fármaco 
no alvo. 
 São duas etapas importantes, a primeira é a ligação do fármaco ao 
receptor, que só ocorre caso haja afinidade e a consequência da 
ligação, o efeito. 
 Fármacos de eficácia 0 – fármacos de bloqueio, os antagonistas. 
 
 Agonistas parciais podem exercer função de antagonista se muito 
aumentado no organismo. Isso ocorre pois ele compete com o 
agonista total, diminuindo/bloqueando o efeito total. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Agonistas e antagonistas: 
 Agonista Total: Resposta de 100% 
 Agonista Parcial: Resposta menor que 100% 
 Antagonista: Resposta = 0, bloqueio. 
 
 Agonista total na presença de um antagonista: 
 Existem dois tipos de antagonismo: 
o Antagonista competitivo/reversível: 
o Antagonista não-competitivo/irreversível: 
 
 
 
 
 
 
Agonista Total 
Adiciona um 
antagonista 
100% 100% 
Dose 
Resposta 
 Agonista Total + Antagonista Competitivo: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Agonista Total + Antagonista Não-Competitivo: 
 
 
 
 
 
 
 Agonista Parcial + Antagonista: 
 
 
 
 
 
 
 Agonista Inverso: 
 
 
 
 
100% 
100% 
Ocorre o deslocamento da curva 
para a direita, porém sem declínio 
da curva. 
Ocorre o deslocamento da curva 
para a direita com declínio da 
curva. 
Ocorre a modificação do receptor, 
e por isso torna-se impossível 
voltar aos 100%. 
 
O perfil da curva dose x resposta do 
agonista parcial é semelhante ao da curva 
agonista total na presença do antagonista 
não-competitivo. Mas o agonista parcial 
exibe uma competição com o agonista total 
pela ocupação do sítio dos receptores.” 
100% 
0 
Droga de efeito negativo; 
Causam o efeito inverso ao esperado; 
 
Ex: Benzodiazepínicos são agonistas parciais 
enquanto o GABA é um agonista total – 
modulação alostérica de potencial. 
Flumazenil é um antagonista, que anula o 
efeito e o b-carboina é um agonista inverso. 
Todos atuam no mesmo receptor. 
 
Potência é a inclinação da curva, já a eficácia é a capacidade de chegar a 100%. 
O índice terapêutico é a relação da dose tóxica / dose eficaz. Quanto mais distantes as 
curvas de toxidade e eficácia, mais seguro é o fármaco.