EXERCICIOS DE CASOS CLINICOS ACROMEGALIA E HIPERPARA.

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RESOLUÇÃO DOS CASOS 1 E 2
Caso 1 – ACROMEGALIA (GRUPO 2)
Um homem de 48 anos procura atendimento médico com queixa de impotência sexual. O paciente também tem notado um menor crescimento de pelos faciais. Outro fato curioso relatado pelo paciente foi o aumento na numeração dos seus sapatos nos últimos 6 anos. Além disso, o paciente se queixou de sensação de “formigamento” nos dedos e dores articulares. No exame físico, o médico notou que o paciente apresentava feições grosseiras, espessamento da pele e nariz protuberante. A língua estava aumentada (macroglossia) e os dentes apresentavam um grande espaçamento. Ao testar os campos visuais, o médico detectou perda dos campos visuais laterais-hemianopsia bitemporal. O alargamento das mãos, pés e dedos também eram evidentes. Além disso, o fígado e o baço estavam aumentados. Nos exames laboratoriais, a glicemia em jejum foi de 150 mg/dL (ref.: 65-99 mg/dL). A concentração basal de GH foi de 10 ng/mL (Ref.: <5 ng/mL) e não diminui após a administração de uma carga oral de glicose. Imagens de ressonância magnética solicitadas pelo médico revelaram uma grande massa hipofisária expandida.
1. Qual a suspeita diagnóstica inicial?
R: A suspeite inicial de acordo com os sintomas é acromegalia, causado pela hipersecreção do hormônio do crescimento-GH em adultos. * Em cerca de 98% dos casos de acromegalia, a produção exagerada de GH está associada à presença de tumores benignos na hipófise, provenientes das células somatotróficas do lobo anterior que, devido a um defeito intrínseco, resulta na ativação de um fator de crescimento celular ou a inativação de um fator inibidor, levando ao surgimento de um adenoma. O restante dos casos (2%) está associado a mutações genéticas. 
2. Por que os níveis plasmáticos de glicose estão elevados e como estariam os níveis de insulina nesse paciente?
R: No caso do paciente os níveis de insulina estariam altos, já que o GH reduz a capitação e o uso da glicose pelos tecidos causando assim, o aumento da produção de gliose pelo fígado aumentando então a secreção de insulina. Em contrapartida um dos efeitos da hipersecreção do GH é o aumento da concentração sanguínea de glicose, já que os tecidos não conseguem capitá-la e utilizá-la em seu mecanismo de ação, temos então, que o hormônio do crescimento tem um efeito diabetogênico, com o aumento da secreção de insulina devido à alta glicemia. 
3. Além de efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, o hormônio em questão também apresenta efeitos sobre o metabolismo de lipídios e proteínas. Quais são esses efeitos?
R: Os efeitos causados pelo GH são: o aumento da quantidade de proteínas no corpo elevando a taxa de síntese dessas moléculas, além disso utiliza as reservas de gordura e poupa os carboidratos. O GH também aumenta o transporte da maioria dos aminoácidos através da membrana celular das células, com isso, a concentração de aminoácido em seu interior gera o aumento da síntese das proteínas. Além disso o GH promove o aumento da tradução do RNA para promover a síntese de proteínas pelos ribossomos e em tempos maiores estimula a transcrição do DNA no núcleo, aumentando então a formação de RNA e consequentemente promovendo uma maior síntese proteica e o crescimento. 
O hormônio do crescimento além de induzir o aumento da síntese de proteínas reduz o catabolismo das sínteses proteicas e dos aminoácidos. Então aumentando o processo de lipólise aumenta-se a conversão de ácidos graxos em acetilcoenzima A e a sua utilização como fonte de energia. Temos então que, a gordura(lipídios) é utilizada como principal fonte de energia e, juntamente, com os efeitos anabólicos proteicos do hormônio somatotrópico causa uma elevação da massa magra corporal.
4. Qual o efeito normalmente observado nos níveis plasmáticos de GH após a administração de uma carga oral de glicose? Por que não houve alteração neste paciente?
R: A resposta normal consiste na supressão dos níveis de GH para valores menores do que 2 ng/ml, ou seja, a glicose causa a diminuição nos níveis de GH no corpo. No caso do paciente não ocorre alteração pois há um tumor em sua hipófise, ou seja, o somatotrofo não responde mais ao aumento de glicose. 
5. A concentração de qual outro hormônio peptídico indutor de crescimento está possivelmente elevada neste paciente? Qual a origem (locais de síntese) desse peptídeo e quais são os seus principais efeitos?
R: Possivelmente a concentração do hormônio liberador de hormônio de crescimento (GHRH) está elevada neste paciente. O GHRH é sintetizado pelo hipotálamo, que estimula a secreção de hormônio de crescimento pela adeno-hipófise. Portanto, seus principais efeitos é intensificar a secreção de GH e expressão do gene GH. 
Além do GHRH temos também o IGF-1 (somatomedina), produzido no fígado em resposta a GH e insulina. Os efeitos incluem aumento da síntese proteica, aumento da glicemia sanguínea, aumento da produção de colágeno, aumento no número e tamanho de células. - Existe IGF-2 que é produzida em feto, mas não é regida pelo GH.
6. Como você explicaria a origem das dores articulares?
R: O GH estimula a produção da proteína no fígado que se chama fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), que é importante na regulação do eixo somatotrófico pela retroalimentação negativa sobre o hipotálamo, inibindo a liberação de GHRH e consequentemente a hipófise, inibindo liberação de GH, isso ocorre junto com a somatostatina. O IGF-1 media os efeitos anabólicos do GH, como o aumento da síntese proteica e uma maior lipólise, agindo na redução da adiposidade e no aumento da massa magra do corpo, além disso, também age no crescimento e na remodelação dos ossos e diminui os níveis de glicose no sangue.
Mesmo sendo muito similar com a insulina, o IGF-1 não é muito presente no fígado e no tecido adiposo como ela, sendo mais comum no músculo esquelético, onde estimula a diferenciação celular.
No caso deste paciente de 48 anos, o excesso de GH leva a níveis elevados de IGF-1, não conseguindo realizar a retroalimentação negativa. Dessa forma, essa proteína em excesso atua causando dores articulares através de dois mecanismos: o endócrino, onde irá promover o crescimento da cartilagem articular e dos ligamentos periarticulates; e o mecânico, que partindo da deformação ossea favorece traumas intra-articulares (meniscos e ligamentos) de repetição com conseqüente formação de cicatrizes, cistos e osteófitos, piorando essa deformação por um ciclo vicioso (trauma-regeneração-trauma), ou seja, as dores ocorrem com o crescimento da cartilagem e espessamento ósseo há compressão de nervos. 
7. Como seria a manifestação clínica dessa alteração hormonal na infância ou na puberdade?
R: Durante a infância e até ter sido completada a puberdade, as lâminas epifisiais cartilagíneas não se encontram ossificadas, ou seja, ainda não estão fechadas, o que possibilita o crescimento linear. Portanto, o início da hipersecreção de GH nesse período está relacionado ao gigantismo hipofisário. As manifestações clínicas são estatura muito alta e longas extremidades superiores e inferiores, mas sem muitas deformidades ósseas; língua aumentada e mais rugosa; pelo corporal áspero; coração dilatado; edema de tecidos moles; nervos periféricos espessados; cefaleia e problemas de visão; retardo da puberdade ou disfunções sexuais; entre outros.
8. O que causou as alterações nos campos visuais laterais? Explique.
R: O tumor na hipófise comprimiu o quiasma óptico(região onde os nervos ópticos dos olhos direito e esquerdo se cruzam perto da glândula pituitária),causando a hemianopsia bitemporal.
9. Qual anormalidade hormonal poderia explicar a impotência sexual e o menor crescimento de pelos faciais? Qual(is) a(s) possível(is) causa(s) dessa alteração nesse paciente?
R: A acromegalia causa na maioria dos homens impotência sexual e menor crescimento de pelos faciais, pois ocorrer a redução da produção de testosterona ou a hiperprolactinemia em alguns tumores produtores de GH.
No primeiro caso, níveis séricos baixos de testosterona(T) e da proteína ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) são fatores de risco para síndrome metabólica (SM). A síndrome metabólica é um importante fator de risco independente para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares (DCV) na população geral, associada principalmente ao aumento da resistência à insulina, diminuição do desejo sexual, da produção da testosterona e disfunção erétil.
Outra possível causa, é a hiperprolactinemia que pode ocorrer em alguns tumores produtores de GH que co-secretam prolactina. A prolactina exerce um efeito inibitório sobre a secreção de GNRH, esse pode ser um dos fatores responsáveis pela disfunção sexual (menor secreção de GnRH implica em menor secreção de gonadotrofinas e menor produção de androgênios pelos testículos).
Também pode ocorrer a compressão de células vizinhas, como os gonadotrofos, responsáveis pela produção e secreção de gonadotrofinas. Ou o tumor pode estar comprimindo o sistema porta e impedindo que neuro-hormônios hipotalâmicos (como o GnRH) cheguem até a adeno-hipófise.
10. Qual molécula produzida pelo hipotálamo poderia ser terapeuticamente útil nesse paciente?
R: A somatostatina, que atua nas células somatotróficas, inibindo a ação do GH através do bloqueio da ação do GHRH. 
 Caso 2 – HIPERPARATIREOIDISMO (GRUPO 3)
Paciente de 62 anos, sexo masculino, foi admitido no serviço de emergência com dor severa na região lombar. A análise da urina revelou hematúria e o raio X mostrou um cálculo localizado no ureter esquerdo. O cálculo foi expulso espontaneamente e a análise revelou que se tratava de oxalato de cálcio. O paciente relata letargia, poliúria, polidipsia e dor difusa e profunda pelo corpo. Exames laboratoriais foram conduzidos para determinar a concentração plasmática de cálcio total = 12,3 mg/dl (V.R.: 8,6 - 10,6 mg/dl); fosfato = 1,9 mg/dl (V.R.: 2,5 - 4,5 mg/dl); creatinina = 1,5 mg/dl (V.R.: 0,7 - 1,2 mg/dl); albumina = 4,8 mg/dl (V.R.: 3,8 - 4,5 g/dl). A excreção urinária de cálcio foi de 390 mg/dia (V.R.: 25-300 mg/dia) e a osmolalidade da primeira urina da manhã não excedeu 290 mOsm/Kg H20.
1-Quais os principais órgãos de regulação do metabolismo de cálcio? Quais são os principais hormônios envolvidos nessa regulação e quais são os seus efeitos sobre esses órgãos?
R: Os principais órgãos de regulação do metabolismo de Cálcio são: os rins, o intestino e os ossos, os hormônios envolvidos são: 
	O hormônio da paratireoide (PTH): O PTH é produzido pelas glândulas paratireóides, que estão localizadas na face posterior da glândula tireóide, na região do pescoço, elas respondem a alterações mínimas na concentração de cálcio iônico no sangue. É a partir dessas variações que é aumentada ou diminuída a secreção de PTH no sangue. Esse hormônio afeta acelerando a remoção de cálcio dos ossos por dois processos, o de estimular a osteólise e o de estimular a ressorção do osso completamente mineralizado pelos osteoclastos. Além disso, afeta também o processo de excreção renal de cálcio, pois aumenta a reabsorção nos túbulos renais após a primeira filtragem. Se não fosse o efeito do PTH sobre os rins, a perda contínua de Cálcio na urina provocaria grande queda nos níveis sanguíneos e também nos ossos e isso poderia acarretar graves disfunções no organismo. 
	A calcitonina: que é um hormônio secretado pela glândula tireóide. Seus efeitos são mais notáveis em humanos jovens, ainda em fase de crescimento, pois atua principalmente nos ossos. A elevação da concentração do cálcio iônico no sangue é o principal estímulo para a secreção de calcitonina. Seu efeito se dá imediatamente a partir da redução das atividades absortivas dos osteoclastos, favorecendo a deposição de cálcio em vez da sua absorção. A calcitonina ocasiona a diminuição da formação de novos osteoclastos e o aumento da atividade de osteoblastos, o que vem a somar neste processo de redução de cálcio no sangue. Além disso exerce algum efeito nos intestinos a fim de diminuir a concentração de cálcio no sangue, e nos túbulos renais exerce algum efeito oposto ao do PTH, nesses casos raramente são levados em consideração.
	A vitamina D ativada: atua na mucosa intestinal estimulando a formação de uma proteína ligante do cálcio, a qual facilita a difusão deste elemento para a circulação sanguínea e também tem efeito na excreção renal de cálcio, diminuindo-a, embora esse efeito seja fraco e sem grande importância na regulação da concentração dessa substância. Também é importante para manter o suprimento de cálcio para a formação óssea e o crescimento; acelera a ressorção óssea. 
2-Qual a relação entre PTH e vitamina D? Como você poderia diferenciar a hipercalcemia causada por excesso de PTH e a hipercalcemia relacionada a um excesso de vitamina D?
R: A vitamina D está associada intimamente ao PTH no metabolismo de cálcio e este serve de indicador no caso de deficiência. Níveis inadequados da vitamina D[25(OH)D₃] implicam diminuição do cálcio sérico pela redução da absorção intestinal desse mineral, que ocasiona hiperestimulação da glândula paratireoide à liberar PTH, a fim de elevar a reabsorção renal e óssea de cálcio. Além disso, no caso de deficiência de vitamina D, existe um aumento compensatório na secreção do PTH, o que estimula o rim a produzir mais a vitamina D ativada [1,25-(OH)2-D₃], mantendo estável o nível desta vitamina no organismo.
A diferença está nos níveis séricos do PTH intacto e nos níveis séricos de vitamina D em sua forma ativada elevada; a maioria dos casos de hipercalcemia é decorrente de hiperparatireoidismo primário(HTP), que ocorre pela liberação de PTH em excesso pelas glândulas paratireoides. Esse excesso ocorre devido à dilatação de uma ou mais glândulas paratireoides ou por um crescimento (geralmente não cancerígeno) em uma das glândulas. O hiperparatireoidismo primário causado pela hipersecreção de PTH tende a causar a elevação do cálcio plasmático aumentando a absorção renal e intestinal de cálcio; mobilizando rapidamente o cálcio e fosfato ósseos à reabsorção óssea; aumentando a reabsorção tubular distal de cálcio e estimulando a conversão da Vitamina D à sua forma mais ativa, o calcitriol (que aumenta o percentual de cálcio alimentar absorvido pelo intestino). Já no caso da hipercalcemia cauda pelo excesso de Vitamina D, acontece geralmente pela intoxicação desse componente vitamínico (nesse caso os níveis séricos de PTH intacto estarão normais ou abaixo do recomendado), esse excesso pode ser causado por altas concentrações de vitamina de endógena [1,25-(OH)2-D₃], que ocorre por causa da desregulação a enzima alfa 1 hidroxilase presente nas células tumorais (no caso endógeno a intoxicação acontece por causa de um adenoma nas glândulas paratireoides). A vitamina D exógena em doses farmacológicas provoca reabsorção óssea excessiva, bem como aumento da reabsorção intestinal de cálcio, causando hipercalcemia e hipercalciúria. 
3-Qual a causa provável de hipercalcemia neste paciente?
R: A causa provável é o hiperparatireoidismo primário, pois seus níveis de cálcio estão acima do ideal, o nível sérico de fosfato está abaixo do ideal e além disso a excreção foi acima do normal, esses dados nos informa que os níveis de PTH estão muito altos no paciente, ou seja, temos uma hipersecreção de PTH neste paciente, e o responsável por essas disfunções é esse hormônio.
4-Como você explica os cálculos renais?
R: Com o aumento do PTH no organismo temos o aumento da filtração de cálcio livre da corrente sanguínea pelos rins, quando esse íon em excesso chega aos rins, em seu formato livre, ele é em parte reabsorvido e/ou excretado, já no caso do íon de cálcio que não sofre esse processo acontece dele se ligar a outras substâncias (oxalato, entre outras) formando cristais e por fim os cálculos renais. 
5-Como você explica a poliúria, a polidipsia e a baixa osmolaridade da urina? (dica: veja o conceito de diurese osmótica e, adicionalmente, o efeito do cálcio sobre a ação do ADH).
R: No caso do paciente isso ocorre, pois, há substâncias nos pequenostubos dos rins que interferem na reabsorção de água, e isso causa a diurese osmótica que é o mecanismo que o organismo tem para tentar retirar esses solutos não reabsorvidos a partir da excreção excessiva de água que acaba causando a poliúria e a sede excessiva.
 O ADH é um hormônio antidiurético que é secretado pelo aumento da osmolaridade do plasma, esse aumento gera o estímulo do hipotálamo para a produção de ADH na tentativa de corrigir essa alteração da concentração sanguínea. O ADH então libera vasopressinas que vai fazer com que os ductos coletores se tronem permeáveis a água e assim impedindo que a água seja eliminada pelo ducto coletor. No caso do paciente o nível de osmolaridade plasmática não foi o suficiente para gerar o estímulo que liberaria a secreção de ADH, isso então gera a baixa osmolaridade da urina onde a concentração de água é maior que a do soluto. 
6-Após a remoção cirúrgica de uma das quatro paratireoides, onde se encontrava um adenoma, os níveis de cálcio plasmático caíram drasticamente para 6 mg/dl. O que você acha que pode ter acontecido? Como estariam os níveis de PTH e fosfato nesse momento?
R: Quando o adenoma foi retirado temos a interrupção abrupta do excesso de liberação de cálcio na corrente sanguínea, que anteriormente era causado pela hipersecreção de PTH, e como o cálcio interfere na secreção de PTH a sua baixa nos níveis plasmáticos irá fazer com que o hormônio seja inibido e diminua a sua concentração no organismo e em contrapartida aumente os níveis de fosfato, até que ocorra a regularização de cálcio nos valores adequados pelas outras glândulas saudáveis.