Aula 03 -Toxicocinética 2

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Toxicocinética 2 
Bruno Lemos Cons 
FASES DA INTOXICAÇÃO 
II - TOXICOCINÉTICA: 
 
Passagem da substância química/tóxica da via de exposição até à corrente sangüínea. 
 
Inicia-se com a absorção e mostra o caminho percorrido pelo agente no organismo. 
 
 
Divide-se em: 
 
• absorção 
• distribuição 
• armazenamento 
• biotransformação 
• eliminação 
O balanço destes movimentos 
condiciona a biodisponibilidade da 
substância. 
 
Biodisponibilidade: é uma medida da 
extensão de uma substância ativa que 
atinge a circulação sistêmica e está 
disponível no local de ação 
ABSORÇÃO 
As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm, em média e são 
constituídas por uma camada lipídica bimolecular, contendo em ambos os lados, 
moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. Os 
ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura 
cristalina rígida, ao contrário, em temperatura fisiológica eles têm características 
quase fluidas. 
Os fatores mais importantes envolvidos na absorção são: 
• estrutura da membrana 
• espessura da membrana 
• área de membrana disponível 
• seletividade da membrana 
• lipossolubilidade do agente 
• hidrossolubilidade do agente (coeficiente de partição óleo/água) 
ABSORÇÃO 
As membranas celulares têm espessura de 7 a 9 nm, em média e são 
constituídas por uma camada lipídica bimolecular, contendo em ambos os lados, 
moléculas de proteínas que penetram e às vezes transpõem esta camada. Os 
ácidos graxos presentes na camada lipídica não possuem uma estrutura 
cristalina rígida, ao contrário, em temperatura fisiológica eles têm características 
quase fluidas. 
Os fatores mais importantes envolvidos na absorção são: 
• estrutura da membrana 
• espessura da membrana 
• área de membrana disponível 
• seletividade da membrana 
• lipossolubilidade do agente 
• hidrossolubilidade do agente (coeficiente de partição óleo/água) 
ABSORÇÃO 
Difusão simples - a maioria dos agentes tóxicos atravessa as membranas do 
organismo por difusão simples e o grau de penetração é determinado pelo 
coeficiente de partição lipídio/água, pelo gradiente de concentração na 
membrana e pelo pKa. 
 
A proporção de um composto atravessar a membrana por difusão simples 
pode ser determinada pela lei de Fick, expressa pela seguinte equação: 
TRANSPORTE PASSIVO 
 p = proporção do composto capaz de atravessar a membrana 
k = constante de difusão 
A = área disponível para a difusão 
d = espessura da membrana 
C1 = concentração do composto no compartimento extracelular do sistema 
C2 = concentração do composto no compartimento intracelular do sistema 
ABSORÇÃO 
TRANSPORTE PASSIVO 
Filtração - passagem através dos poros da membrana, do soluto e 
solvente, a favor do gradiente de concentração, não havendo, gasto 
energético pela célula. O solvente, leva moléculas hidrossolúveis de 
pequeno tamanho, e de baixa carga elétrica do soluto. 
 
Capilares e o glomérulo renal são os principais locais de ocorrência deste 
processo de transporte por membranas; as forças responsáveis pela 
filtração são pressão osmótica e hidrostática. 
Difusão por poros, também conhecida como difusão aquosa, ocorre para 
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, 
metanol, água) e estas podem transpor a membrana através de poros, 
canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo 
de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica 
através da membrana. 
ABSORÇÃO 
TRANSPORTE ESPECIALIZADO 
Os transportes especializados são utilizados por drogas hidrossolúveis de 
maior tamanho molecular, o que os impede de transpor a membrana pelos 
processos passivos, como também são muito insolúveis em lipídios para se 
difundirem na membrana lipídica. 
Transporte ativo - esse processo caracteriza-se pelo consumo de energia, 
movimento da substância contra gradiente de concentração e a existência 
de proteínas carregadoras de moléculas, as quais apresentam seletividade 
pelas substâncias e se saturam em altas concentrações. 
ABSORÇÃO 
Difusão facilitada - a substância é transportada por um carregador, sem haver 
consumo de energia. Outra diferença com o processo de transporte ativo é que 
na difusão facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de 
concentração. 
 
Endocitose - é um mecanismo especial no qual a membrana celular, sofre um 
processo de invaginação, devido a variações na tensão superficial pela 
presença de macromoléculas no fluido extracelular, e engloba partículas 
líquidas (pinocitose) ou sólidas (fagocitose). 
ABSORÇÃO 
A passagem dos toxicantes através das membranas celulares, de natureza 
lipoprotéica, será determinada por suas propriedades físico-químicas. 
 
Solubilidade 
Devido à constituição lipoprotéica das membranas biológicas, as substâncias 
químicas lipossolúveis, ou seja, apolares, terão capacidade de transpô-las 
facilmente, pelo processo de difusão passiva. 
 
As substâncias hidrossolúveis não atravessam essas membranas, a não ser 
que tenham pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, através dos 
poros aquosos. 
 
ABSORÇÃO 
Coeficiente de partição óleo/água 
 
É o parâmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das substâncias 
químicas, ou seja, é dado pela relação lipossolubilidade/hidrossolubilidade. 
 
Este coeficiente é obtido ao se agitar um agente químico em uma mistura de 
solvente orgânico e água (em condições de pH e temperatura controladas). 
 
As substâncias polares, hidrossolúveis, concentram-se na fase aquosa e as 
apolares, lipossolúveis, na fase orgânica. 
 
Quanto maior for a concentração da substância na fase orgânica, maior será 
a sua lipossolubilidade. 
 
Ex.: coeficiente de partição n-octanol/água a 37 oC e pH 7,4 de algumas 
substâncias: 
 
clorpromazina = 79,7 ácido acetil salicílico = 11,7 paracetamol = 1,79 
ABSORÇÃO 
 Velocidade de transporte 
 
A passagem de substâncias através de uma membrana é influenciada pela 
espessura e área permeável da membrana, bem como por características do 
agente, como tamanho, forma molecular e coeficiente de partição 
lipídeo/água. 
 
A constante de dissociação (pKa) da substância ativa e a concentração 
hidrogeniônica (pH) do meio onde se encontra (compartimentos corporais), 
também influenciam potencialmente sua velocidade de transporte. 
Grau de ionização ou de dissociação 
 
A maioria dos agentes tóxicos comportam-se como ácidos ou bases fracas 
que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. 
 
A extensão desta ionização dependerá do pH do meio no qual a substância 
se encontra e do seu próprio pKa (logaritimo negativo da constante de 
dissociação da substância). 
 
 
ABSORÇÃO 
ABSORÇÃO 
Para bases fracas: 
 
[NI] = forma não ionizada 
[I] = forma ionizada 
 
 
 
 
 
 
 
O grau de ionização das substâncias, em diferentes pH, poderá ser obtido 
através da aplicação da equação de Henderson-Hasselbach, para ácidos 
fracos e bases fracas. 
 
Para ácidos fracos: 
 
ABSORÇÃO 
 
AS VIAS DE ABSORÇÃO: 
 
Há três vias importantes de absorção dos xenobióticos no organismo: 
 
• absorção via gastrointestinal 
 
• absorção via cutânea 
 
• absorção via respiratória. 
• Uma vez no TGI, um agente tóxico poderá sofrer absorção desde a boca até o 
reto, geralmente pelo processo de difusão passiva. 
 
• Poucas substâncias sofrem a absorção na mucosa oral, porque o tempo de 
contato é pequeno, porém estudos recentes mostram que a cocaína, a estricnina, a 
atropina e vários opióides podem sofrer absorção na mucosa bucal. 
 
• O toxicante pode sofrer também absorção na porção do TGI onde existir a maior 
quantidade de sua forma não-ionizada (lipossolúvel). 
 
• Um dos fatores que favorecem a absorção intestinal de nutrientes e xenobióticos é 
a presença de microvilosidades, que proporcionamgrande área de superfície. 
 
• A maioria dos agentes tóxicos sofrem absorção no TGI por difusão passiva, mas 
outras podem ser absorvidas por processos especiais, mais precisamente por 
transporte ativo. 
 
• Exemplo: o chumbo é absorvido por transporte ativo e utiliza o sistema que 
transporta o cálcio; o tálio é transportado pelo sistema carregador responsável pela 
absorção de ferro. 
ABSORÇÃO VIA GASTROINTESTINAL 
Fatores que interferem na absorção pelo TGI 
 
- estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absorção será favorecida 
se o estômago estiver vazio, devido ao maior contato do toxicante com a mucosa. 
 
Exemplo: Alimentos com elevado teor gorduroso como o leite podem facilitar a 
absorção de substâncias lipossolúveis; 
 
- concentração enzimática e acidez: estes sucos digestivos, seja por sua acidez 
iônica, seja por ação enzimática, podem provocar mudanças na atividade ou na 
estrutura química do agente, alterando assim a velocidade de absorção. 
 
 Ex.: o pH estomacal das crianças possui menor acidez que o dos adultos. Com um 
desenvolvimento maior de microrganismos, principalmente a Escherichia coli, 
bactéria que reduz, no estômago, o nitrato a nitrito. 
 
 Como as crianças possuem dietas ricas em nitratos, estes serão reduzidos a 
nitritos, que são absorvidos pela mucosa estomacal, que pode gerar 
metemoglobinemia; 
 
- motilidade intestinal: a alteração do tempo de esvaziamento gástrico e da 
motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poderá aumentar ou diminuir o 
tempo de contato do agente tóxico com a mucosa e, consequentemente, a absorção 
nesse local.; 
 
 
• ABSORÇÃO VIA CUTÂNEA 
A pele é um órgão formado por múltiplas camadas de tecidos e contribui com 
cerca de 10% de peso corpóreo. 
 
No estado íntegro, a pele constitui uma barreira efetiva contra a penetração de 
substâncias químicas exógenas. 
 
A pele é formada por duas camadas, a epiderme que é a camada mais externa da 
pele a derme, que é formada por tecido conjuntivo e onde se encontram vasos 
sangüíneos, nervos, folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas. Estes 
três últimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio externo. 
 
As substâncias químicas podem ser absorvidas, principalmente, através das 
células epidérmicas ou folículos pilosos. 
Absorção transepidérmica 
 
As substâncias lipossolúveis penetram por difusão passiva através dos lipídios 
existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absorção 
indiretamente proporcional à viscosidade e volatilidade do agente. 
 
As substâncias polares, de baixo peso molecular, penetram através da superfície 
externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. 
 
A absorção transepidérmica é o tipo de absorção cutânea mais freqüente, devido 
ao elevado número de células epidérmicas existente, embora não seja uma 
penetração muito fácil para os toxicantes. 
 
Absorção transfolicular 
 
A absorção nessa região é menos significativa do que a transepidérmica. Algumas 
substâncias químicas podem penetrar pelos folículos pilosos, alcançando 
rapidamente a derme. 
 
É uma penetração fácil para os agentes químicos, uma vez que eles não 
necessitam cruzar a região córnea. Qualquer tipo de substância química, seja ela 
lipo ou hidrossolúvel, ionizada ou não, gás ou vapor, ácida ou básica e metais pode 
penetrar pelos folículos.. 
• TIPOS DE ABSORÇÃO VIA CUTÂNEA 
Fatores que interferem na absorção cutânea 
 
1. Fatores relacionados ao organismo 
 
superfície corpórea: a superfície corpórea total no homem é maior do que na mulher 
(média de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64 a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode 
aumentar a absorção transepidérmica no homem (maior superfície de contato com o 
xenobiótico); 
 
volume total de água corpórea: quanto maior o volume aquoso corpóreo, maior a 
hidratação da pele e consequentemente, a absorção cutânea. Quando comparado à 
mulher, o homem possui maior volume aquoso total, extra e intracelular, o que 
favorece a absorção cutânea. 
 
Este fato deve ser considerado, também, quando se compara mulheres grávidas e 
não grávidas. As gestantes apresentam maior volume aquoso corpóreo e, em 
conseqüência, maior hidratação do extrato córneo. Isto possibilita maior absorção 
cutânea de xenobióticos; 
 
queimaduras químicas e/ou térmicas: apenas as leves ou moderadas, já que as 
severas destroem totalmente o tecido, formando uma crosta de difícil penetração; 
 
pilosidade: nas áreas em que existem pêlos, a absorção cutânea pode ser 3,5 a 13 
vezes maior do que nas regiões glabras. 
 
 
 
Fatores que interferem na absorção cutânea 
2. Fatores ligados à presença de outras substâncias na pele 
 
vasoconstritores: estes vão reduzir a absorção cutânea, devido à diminuição da 
circulação sangüínea; 
 
água: a pele tem normalmente 90 g de água por grama de tecido seco. O contato 
prolongado com água pode aumentar a hidratação da pele em 3 a 5 vezes, o que 
resultará em um aumento na permeabilidade cutânea em até 3 vezes; 
 
agentes tensoativos: os sabões e detergentes são substâncias bastante nocivas 
para a pele. Eles provocam alteração na permeabilidade cutânea, alterando, 
principalmente, a absorção de substâncias hidrossolúveis, devido às modificações 
que provocam na estrutura do filamento de queratina; 
 
solventes orgânicos: estes aumentam a absorção cutânea para qualquer tipo de 
agente químico, pois removem lipídios e lipoproteínas presentes no extrato córneo, 
tornando-o poroso e menos seletivo. 
 
3. Fatores ligados às condições de trabalho (exposição ocupacional) 
tempo de exposição; 
 
temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4 a 3 vezes na 
velocidade de penetração cutânea para cada 10oC de aumento na temperatura. 
• ABSORÇÃO VIA RESPIRATÓRIA, PULMONAR OU INALATÓRIA 
Muitas intoxicações ocupacionais são decorrentes da aspiração de substâncias 
contidas no ar. 
 
A superfície pulmonar total é de aproximadamente 90 m2, a superfície alveolar 
de 50 a 100 m2 e o total de área capilar é cerca de 140 m2. 
 
O fluxo sangüíneo contínuo exerce uma ação de dissolução muito boa e muitos 
agentes químicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmões. 
 
Os agentes passíveis de sofrerem absorção pulmonar são os gases e vapores e 
os aerodispersóides. Estas substâncias poderão ser absorvidas, tanto nas vias 
aéreas superiores, quanto nos alvéolos. 
Vias aéreas superiores (VAS) 
 
Em algumas situações, a substância pode ser absorvida na mucosa nasal, evitando 
sua penetração até os alvéolos. 
 
A retenção parcial ou total dos agentes no trato respiratório superior, está ligada à 
hidrossolubilidade da substância. Quanto maior a sua solubilidade em água, maior 
será a tendência de ser retido no local. Contudo, há a possibilidade da ocorrência 
de hidrólise química, originando compostos nocivos, tanto para as vias aéreas 
superiores quanto para os alvéolos. 
 
Ex.: tricloreto de fósforo + H2O -> HCl + CO2; 
 dióxido de enxofre (SO2) + H2O -> ácido sulfúrico. 
 
Os produtos formados, além dos efeitos irritantes, favorecem também a absorção 
deles ou de outros agentes pela mucosa já lesada. 
 
Assim, nem sempre, a retenção de gases e vapores nas vias aéreas superiores é 
sinônimo de proteção contra eventuais efeitos tóxicos. 
 
Fatores que interferem na absorção via respiratória 
Alvéolos 
 
Nos alvéolos pulmonares duas fases estão em contato, uma gasosa formada pelo 
ar alveolar e outra líquida representada pelo sangue. 
 
Essas duas fases são separadas por uma barreira dupla: o epitélio alveolar e o 
endotélio capilar. 
 
 Diante de um gás ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas maneiras 
diferentes: como um veículo inerte, ou como meio reativo. 
 
 Em outras palavras, o agente tóxico pode dissolver-se simplesmente por um 
processo físico ou, ao contrário,combinar-se quimicamente com elementos do 
sangue. 
 
No primeiro caso tem-se a dissolução do toxicante no sangue e no segundo caso, a 
reação química. 
Fatores que interferem na absorção via respiratória 
MATERIAL PARTICULADO 
EXEMPLOS DE AGENTES TÓXICOS DE VIA RESPIRATÓRIA 
 
- irritantes primários: 
-> vias aéreas superiores: amoníaco, ácido crômico, ác. clorídrico, ac. fluorídrico e 
outros 
 
-> v.a .s e tecido pulmonar: halógenos (Br2, Cl2, I2), dimetilsulfato, ozonio, cloreto de 
enxofre, tricloreto de fósforo e outros 
 
alvéolos pulmonares: tricloreto de arsênico, dióxido de nitrogênio, fosgênio e outros. 
 
- irritantes secundários: sulfeto de hidrogênio e fosfina 
 
- asfixiantes simples ou mecânicos: etileno, acetileno, nitrogênio, metano e 
etano, propano, propileno e outros. 
 
- asfixiantes bioquímicos: monóxido de carbono, cianeto, agentes 
metahemoglobinizantes 
 
- anestésicos e narcóticos: éter etílico, hidrocarbonetos parafínicos (propano a 
decano), cetonas alifáticas, alcoois alifáticos (etílico, propílico, butílico e amílico), 
ésteres (que se hidrolizam a ácidos orgânicos e alcoois.) 
DISTRIBUIÇÃO 
 
Uma vez na corrente sanguínea, ou seja, uma vez absorvido, seja por via 
cutânea, digestiva ou respiratória, o agente tóxico está disponível para ser 
distribuído pelo organismo e alcançar o seu “sitio de ação” ou “sítio alvo”. 
 
 Estas duas expressões designam o local (tecido de um dado órgão) onde o 
agente tóxico vai exercer sua ação nociva. 
 
A velocidade e a extensão de distribuição de um agente tóxico no organismo 
depende de dois fatores principais: 
 
• fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão; 
 
• facilidade que tem o agente tóxico para atravessar a membrana capilar e 
atingir as células de um determinado tecido. 
DISTRIBUIÇÃO 
A extensão da distribuição dependerá do fluxo sangüíneo, da velocidade de 
difusão nas interfaces sangue-tecido, sendo dependente do KOW, ionização, 
permeabilidade da membrana e da afinidade do tecido pelo composto. 
 
A distribuição do toxicante, ocorre de maneira não uniforme, devido a 
afinidade por diferentes tecidos e presença de membranas. 
 
FATORES LIGADOS À SUBSTÂNCIA 
 
Afinidade Química do Agente – o agente alcança o seu sítio alvo, que é o 
órgão ou tecido onde exercerá sua ação tóxica, mas, poderá, também, se 
ligar a outros constituintes do organismo, concentrando-se em algumas partes 
do corpo. 
Exemplo 1: monóxido de carbono para o qual o sangue representa, tanto o 
local de concentração quanto o de ação tóxica. 
 
Exemplo 2: Pb é armazenado nos ossos e atua nos tecidos moles. 
 
Os agentes tóxicos nos locais de concentração estão em equilíbrio com sua 
forma livre no sangue e, quando a concentração sangüínea diminui, o agente 
que está concentrado em outro tecido é liberado para a circulação e daí pode 
atingir o sítio de ação. 
 
 
 
FATORES LIGADOS AO ORGANISMO 
 
fluxo sangüíneo – quanto maior a irrigação de um órgão, maior será o contato do 
toxicante com o mesmo. 
 
- fígado, os rins e baço, recebem ~ ¾ do fluxo sangüíneo -> acumular os 
agentes tóxicos. 
 
conteúdo de água ou lipídio de órgãos e tecidos – 
- Substâncias lipossolúveis como solventes orgânicos e compostos 
organomercuriais, terão preferência por tecidos ricos em gordura como o SNC. 
- Compostos inorgânicos ionizáveis e solúveis em água, preferencia, nos rins 
como, o mercúrio inorgânico. 
 
biotransformação do agente tóxico – Pode biotransformar alguns agentes 
tóxicos em derivados de maior lipossolubilidade. 
Exemplo, DDE (diclorodifenileteno), oriundo do DDT (diclorodifeniletano). 
 
integridade do órgão – a lesão de um órgão interfere na sua ação. 
 
Mercúrio inorgânico, tem afinidade pelo tecido renal, danificando o néfron, 
causando oligúria ou anúria, dificultando sua eliminação, concentrando mais sua 
deposição renal. 
AFINIDADE POR DIFERENTES TECIDOS 
 
Ligação às proteínas plasmáticas 
 
Proteínas do plasma podem se ligar a constituintes endógenos (ex.: ácidos graxos, 
triptofano, hormônios, bilirrubinas, etc.) 
 
A principal proteína, sob o ponto de vista da ligação a xenobióticos, é a albumina. 
 
Ex.: os fármacos de caráter ácido, ligam-se em um único sítio de albumina, 
possivelmente, ao nitrogênio do aminoácido terminal, que é, no homem, o ácido 
aspártico. 
 
O elevado peso molecular das proteínas plasmáticas impede que o complexo 
toxicante – proteína plasmática atravesse as membranas dos capilares. 
 
No entanto, esta ligação é reversível (geralmente feita por pontes de hidrogênio, 
forças de van der Waals, ligação iônica) e, à medida que o agente livre se difunde 
através da membrana capilar, a fração ligada se dissocia das proteínas tornando-se 
apta para ser distribuída. 
 
Efeitos tóxicos severos podem aparecer quando há um deslocamento anormal dos 
xenobióticos de seus sítios de ligação protéica. 
 
 
condições patológicas - algumas doenças podem alterar: 
- conformação do sítio de ligação na proteína, 
- Alterar o pH do plasma 
- Provocar a ionização do complexo agente-proteína 
- Modificar a quantidade de proteínas plasmáticas. 
 
concentração do agente - quanto maior a concentração do fármaco no plasma, 
maior a ligação protéica. 
 
 Ex.: fenitoína. Se a concentração deste anticonvulsivante for muito elevada no 
plasma a ligação protéica aumenta mais do que o esperado e a fração livre 
disponível para a distribuição e ação é pequena. Neste caso o efeito terapêutico 
pode não ser alcançado. 
 
pH - para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligação às proteínas. 
 
idade - a concentração de algumas proteínas plasmáticas é alterada com a idade. 
Volume de Distribuição 
 
É um parâmetro toxicocinético que indica a extensão de sua distribuição. 
 
VD = dose (mg) / concentração plasmática (mg/L) 
 
Os compostos que se ligam fortemente com as proteínas ou que são muito 
lipofílicos, possuem concentrações muito baixas no plasma, indicando que o 
xenobiótico distribui-se a vários compartimentos do organismo e encontra-se em 
baixa concentração no plasma. 
 
 Ao contrário, para uma substância com VD relativamente pequeno, a maior fração 
permanece no plasma, provavelmente, como resultado da fixação protéica. 
 
 
Tecido adiposo 
 
Os xenobióticos armazenam-se nesse local através da simples dissolução física nas 
gorduras neutras do tecido. 
 
Assim, um agente tóxico, com elevado coeficiente de partição óleo/água, pode ser 
armazenado no tecido adiposo em grande extensão e isto diminuirá a sua 
biodisponibilidade (concentração disponível para atingir o sítio alvo). 
 
O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivíduo obeso e 20% de um magro. 
 
Possibilidade de um aumento súbito da concentração do agente tóxico no sangue e 
no sítio de ação, devido a uma rápida mobilização das gorduras. 
Tecido ósseo 
 
O tecido ósseo pode servir como local de armazenamento de flúor, chumbo, 
cádmio e estrôncio. 
 
As mudanças ocorrem entre a superfície óssea e o líquido que está em contato com 
ela. A superfície óssea possui cristais de hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. 
 
O toxicante poderá penetrar na superfície do cristal, de acordo com o seu tamanho e 
sua carga molecular. 
 
exemplo, o fluoreto (F-) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila (OH-) e o 
chumbo e estrôncio no lugar do cálcio. 
 
O chumbo não é nocivo para os ossos, mas o flúor pode provocar fluorose óssea e 
o estrôncio radioativo, osteossarcoma e outras neoplasias. 
 
Esse armazenamento não é irreversível. O agente tóxico pode ser liberado por ação 
descalcificante óssea, e se no lugar do cálcio o osso contiver um toxicante, este 
será deslocado para a corrente sangüínea, aumentando a sua concentração 
plasmática e por troca iônica. 
 
Barreira Hematoencefálica 
 
A barreira hematoencefálica,, é um local menospermeável do que a maioria de 
outras áreas do corpo. E possui três mecanismos de exclusão: 
 
• as células endoteliais dos capilares do SNC são muito finas e encontram-se 
unidas e não deixam poros aquosos entre elas. 
 
• os capilares do SNC são circundados pelos astrócitos (tecido conectivo glial), o 
que impõe uma película a mais a ser transposta; 
 
• a concentração protéica no fluido intersticial do SNC é a mais baixa de todo o 
organismo. 
 
Por ser uma área pobre em proteínas, o agente tóxico não usa a ligação protéica 
para aumentar a distribuição dentro do SNC. 
 
A forma livre estará apta para entrar no cérebro, desde que seja lipossolúvel. A 
velocidade de entrada no SNC é proporcional ao coeficiente de partição óleo/água 
da substância. 
 
A barreira hematoencefálica não desenvolvida nos recém nascidos, toxicidade de 
substâncias químicas em recém-nascidos. 
 
“Barreira” Placentária 
 
A placenta é o resultado de várias camadas celulares interpostas entre a circulação 
fetal e materna. 
 
- proteger o feto contra a passagem de substâncias nocivas provenientes do 
organismo materno. 
- troca de nutrientes (O2, CO2, etc.). 
 
A maioria dos xenobióticos que se difundem através da placenta o fazem por 
difusão passiva. 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Conjunto de alterações químicas (ou estruturais) que as substâncias sofrem 
no organismo, geralmente, ocasionadas por processos enzimáticos, com o 
objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolúveis. 
(Detoxificação ou 
metabolização) 
LIPOFILICIDADE Absorção Eliminação 
Reabsorvidas Hidrofílica 
Velocidade 
de difusão 
Solubilidade em 
água - Excreção 
Compostos 
Lipofílicos 
• Fácil absorção 
• Excreção dificultada 
Compostos 
hidrofílicos 
• Precária absorção 
• Fácil excreção 
Substância lipofílica deve ser transformada em um composto mais 
polar 
MECANISMOS DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
• Produz metabólitos com 
atividade igual ou maior que 
o precursor 
Ativação ou 
Bioativação 
• Produto resultante é menos 
tóxico que o precursor Desativação 
A biotransformação pode ocorrer em qualquer órgão ou tecido, 
mas na maioria das vezes ocorre no fígado (microssômicas ou 
citosólicas) 
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
•Natureza da reação (oxidação, redução, hidrólise) 
•Sequência de ocorrência 
Catalizadas por enzimas 
biotransformadoras 
FASE I – PRÉ-SINTÉTICAS 
(PREPARATÓRIA) 
Modificam a estrutura química – adição de grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, 
- COOH) 
FASE II – REAÇÕES DE 
CONJUGAÇÃO 
Substratos endógenos das reações de conjugação interagem com grupos 
funcionais próprios das moléculas ou oriundos da fase I, após a 
introdução ou exposição. 
Compostos polarizados e hidrossolúveis 
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www.sistemanervoso.com 
CITOCROMO P450 – Hemoproteína com átomo de Fe em 
seu núcleo 
Forma reduzida – ligado ao CO 
Recebe elétrons de outras fases 
da reação, se reduz e se liga ao 
oxigênio e ao agente tóxico, 
promovendo a oxidação do 
composto 
FASE I 
Oxidação: 
Perda de e- 
 - Adição de oxigênio 
- Remoção de H 
Ex.: desidrogenação 
alcoólica, desaminação 
* CITOCROMO P450 
 
Redução: 
Ganha e- 
- Catalisadas por 
redutases microssômicas 
e citosólicas 
- Podem gerar ativação ao 
invés de detoxificação 
* NADPH dependente, 
CitP450 redutase 
Hidrólise: 
Adição de molécula de 
água, rompendo a 
molécula 
 
 
 
FASE II 
Quanto mais ionizado estiver um ácido orgânico no pH do 
meio, mais rapidamente ele será excretado pelos rins. 
Ionização 
Reações de conjugação 
Aumento do 
tamanho 
molecular 
Maior 
polaridade 
Maior 
ionização 
Maior 
excreção 
Menor 
toxicidade 
Momento dipolo (grau de polaridade) – distância entre 
o centro geométrico de todas as cargas + e - 
Baixo – simetria maior 
(ionização dificultada) 
Alto – simetria menor 
(maior ionização) 
Conjugação com aminoácidos 
-Ligação peptídica entre grupo amino e grupo carbonila do xenobiótico 
- Sistema renal reconhece o composto como um aa. e o excreta 
Conjugação com sulfato 
-envolve uso de ATP, formando o PAPS (3-fosfoadenosina-5-
fosfosulfato), forma ativa do sulfato (ao invés do íon sulfato) 
- Sulfoquinase – cede sulfato ao xenobionte, formando o conjugado 
-Produtos: SO3 (sulfato ácido) e NHSO3 (sulfamato) - pH fisiológico 
são ionizados e excretados pelos rins 
Conjugação com ácido glicurônico 
-Forma ativa: ácido uridino difosfato glicurônico (UDPGA) – doa ác. 
Glicurônico 
- reação catalisada pela transglicuronilase ou glicuroniltransferase 
- conjugados (glicurônicos ou glicuronídeos) muito polares. 
Metilação 
-Transferência do grupo metila a um grupo funcional hidroxila, amina 
ou sulfidrila 
- Detoxificação do arsênico. 
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO 
•Cit P450 recém-nascidos: 20% a 50% da atividade dos adultos 
• Idosos – atividade CitP450 diminuída, fluxo sanguíneo e eficiência nos sist. Renal e hepático 
menores 
Idade 
• Fêmea: menor capacidade hepática em biotransformar alguns xenobióticos 
Sexo (gênero) 
•Base da toxicidade seletiva 
•Diferenças interespecíficas e intraespecíficas (suscetibilidade genética) 
Espécie 
• Sensibilização ou indução de receptores enzimáticos 
Dose e frequencia da exposição 
•Pode alterar a atividade do Cit P450. 
•Deficiências vitamínicas reduzem a velocidade de biotransformação (vitaminas estão envolvidas 
na regulação do CitP450) 
•Redução na síntese enzimática 
Estado nutricional 
•Principalmente doenças hepática 
•Distúrbios cardiovasculares (diminuição do fluxo sanguíneo) 
Estado Patológico 
Inibição e indução enzimática 
Os xenobióticos que penetram no organismo são, excretados através da urina, 
bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras secreções, sob forma inalterada ou 
modificada quimicamente. 
 
Basicamente existem três classes de excreção: 
• eliminação através das secreções, tais como a biliar, sudorípara, lacrimal, 
gástrica, salivar, láctea; 
 
• eliminação através das excreções, tais como urina, fezes e catarro; 
 
• eliminação pelo ar expirado. 
 
 
O processo mais importante para a Toxicologia é a excreção urinária 
EXCREÇÃO 
Excreção urinária 
 
Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco (os rins recebem 25% 
deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de 40 Å enquanto o de 
outros tecidos medem cerca de 4 Å). 
 
Os glomérulos filtram substâncias lipossolúveis ou hidrossolúveis, ácidas ou 
básicas, e de peso molecular menor do que 60.000 daltons. 
 
 As substâncias, após serem filtradas pelos glomérulos, podem permanecer no 
lúmem do túbulo e serem eliminadas, ou então, podem sofrer reabsorção passiva 
através da membrana tubular. Isto dependerá de alguns fatores, tais como o 
coeficiente de partição óleo/água; o pKa da substância e o pH do meio. 
 
As substâncias de caráter alcalino são eliminadas na urina ácida e as substâncias 
ácidas na urina alcalina. Como as substâncias se ionizarão, tornam-se 
hidrossolúveis e a urina é, em sua maior parte, formada de água. 
 
. 
 
Excreção pela bile 
 
O fígado tem uma posição vantajosa na remoção de substâncias exógenas do 
sangue, principalmente, daquelas absorvidas pelo trato gastrintestinal. 
 
O sangue proveniente do trato gastrintestinal, passa inicialmente pelo fígado, e 
somente depois entra na circulação sistêmica. No fígado parte do xenobiótico pode 
ser biotransformado e os metabólitos ou mesmo o produto inalterado podem ser 
secretados pela bile no intestino. 
 
Existem três sistemas de transporte ativo para a secreção de substâncias 
orgânicas na bile: para substâncias ácidas, básicas e neutra. 
Uma vez secretado no intestino, os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou 
excreção pelas fezes. 
 
 
É o chamado ciclo entero-hepático, e a morfina é um exemplo típico de xenobiótico que 
apresenta esse ciclo. Ela é conjugada com ácido glicurônico nofígado e o glicuronídio de 
morfina é secretado pela bile no intestino. Neste local, pela ação da enzima α-glicuronidase, a 
morfina é liberada e reabsorvida. O glicoronídio que não for lisado será excretado pelas fezes. 
Excreção por outras vias 
 
Secreção sudorípara já é conhecida há alguns anos. Desde 1911 sabe-se que 
substâncias tais como iodo, bromo, ácido benzóico, ácido salicílico, chumbo, arsênio, 
álcool, etc., são excretadas pelo suor. O processo parece ser o de difusão passiva e 
pode ocorrer dermatites em indivíduos suscetíveis. 
 
Secreção salivar é significativa para alguns xenobióticos. Os lipossolúveis podem 
atingir a saliva por difusão passiva e os não lipossolúveis podem ser eliminados na 
saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular, através de filtração. 
 
 
Secreção de xenobióticos no leite, pois este acaba sendo ingerido por recém-
nascidos. Geralmente as substâncias apolares sofrem difusão passiva do sangue 
para o leite e como esta secreção é mais ácida (pH = 6,5) do que o sangue, os 
compostos básicos tendem a se concentrarem nesse líquido. Substâncias eliminadas 
pelo leite: DDT, PCB (bifenil policlorados), chumbo, mercúrio, arsênio, álcool. 
Excreção pelas fezes e catarro 
 Os toxicantes encontrados nas fezes correspondem à fração ingerida e não absorvida 
ou então ao agente tóxico que sofreu secreção salivar, biliar ou gástrica. 
 
As partículas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela 
expectoração no trato gastrintestinal e, se não forem reabsorvidas, serão, também, 
excretadas pelas fezes