Farmacologia - Prova A

Prévia do material em texto

1 Farmacologia – Prova A 
 É a doença cardiovascular mais comum. 
 Prevalência aumenta com o avanço da idade. 
 Pressão arterial elevada provoca alterações 
patológicas na vasculatura e hipertrofia do 
ventrículo esquerdo. 
 Principal causa de AVC. Principal fator de risco 
para doença arterial coronária. Principal 
contribuidor para insuficiência cardíaca, 
insuficiência renal e aneurisma dissecante da 
aorta. 
 A redução farmacológica efetiva da pressão 
arterial impede a lesão dos vasos sanguíneos e 
diminui substancialmente as taxas de morbidade e 
de mortalidade. 
 O diagnóstico de hipertensão baseia-se em medidas 
repetidas e reproduzíveis de elevação da pressão 
arterial. 
 Os riscos de lesão renal, cardíaca e cerebral 
estão diretamente relacionados com o grau de 
elevação da pressão arterial. 
 Diagnóstico depende da medida da pressão 
arterial, pois é habitualmente assintomática. 
 Fatores de risco: tabagismo, síndrome metabólica, 
obesidade, dislipidemia, diabetes, manifestação de 
lesão de órgãos terminal por ocasião do diagnóstico 
e história familiar de doença cardiovascular. 
 Fatores genéticos, estresse psíquico e fatores 
ambientais e nutricionais também contribuem 
para o desenvolvimento da hipertensão. 
 Hipertensão essencial ou primária ocorre em 
pacientes nos quais não é possível identificar 
nenhuma causa específica de hipertensão. Os 
pacientes com etiologia específica são considerados 
portadores de hipertensão secundária. 
 Algumas causas da secundária são passíveis de 
tratamento cirúrgico definitivo. Ex: coarctação 
da aorta e constrição da artéria renal. 
 A elevação da pressão arterial está associada a um 
aumento global da resistência ao fluxo sanguíneo 
por meio das arteríolas, ao passo que o débito 
cardíaco está habitualmente normal. 
 
REGULAÇÃO NORMAL 
 Pressão arterial é proporcional ao produto do fluxo 
sanguíneo pela resistência a passagem do sangue 
através das arteríolas pré-capilares. 
PA = DC X RVP 
 Pressão arterial é mantida pela regulação contínua 
do débito cardíaco e da resistência vascular 
periférica nas arteríolas, vênulas pós-capilares e 
coração. O rim contribui para a manutenção da 
regulação do volume do líquido intravascular. 
 
 Os barorreflexos mediados por nervos autônomos 
atuam em combinação com mecanismos humorais, 
inclusive sistema renina-angiotensina-aldosterona, 
coordenando a função nesses quatro locais. 
 A liberação local de substâncias vasoativas do 
endotélio vascular também pode estar envolvida na 
regulação da resistência vascular. 
 A regulação da pressão arterial nos hipertensos 
difere daquela de indivíduos sadios, visto que os 
barorreceptores e os sistemas de controle renais 
de volume-pressão sanguíneos parecem estar 
“ajustados” em um nível mais elevado de pressão 
arterial. 
 Os principais receptores do músculo liso que 
causam vasoconstrição são AT 1 (angiotensina II) e 
Pressão sistólica/diastólica (mmHg) Categoria 
< 120/80 Normal 
120-135/80-89 Pré-hipertensão 
> 140/90 Hipertensão 
140-159/90-99 Estágio 1 
>160/100 Estágio 2 
Hipertensão Arterial 
 
 
2 Farmacologia – Prova A 
 
 
alfa 1 (catecolaminas), além de histamina, endotelina, 
ativação dos canais de cálcio por voltagem, etc. 
BARORREFLEXO POSTURAL 
 Barorreflexos são responsáveis por ajustes 
rápidos e contínuos da pressão arterial, como na 
transição da postura em decúbito para ereta. 
 Os barorreceptores carotídeos são estimulados 
pelo estiramento das paredes vasculares produzido 
pela pressão interna (pressão arterial). 
 A ativação inibe a descarga simpática central, 
enquanto a redução do estiramento determina 
redução da atividade dos barorreceptores. 
 O mesmo barorreflexo atua em resposta a 
qualquer evento capaz de baixar a pressão arterial, 
incluindo redução primaria da resistência vascular 
periférica (agente vasodilatador) ou do volume 
intravascular (hemorragia ou a perda de sal e de 
água pelos rins). 
RESPOSTA RENAL 
 O rim é o principal responsável pelo controle em 
longo prazo da pressão arterial. 
 Tanto a diminuição da pressão nas arteríolas renais 
como a redução da atividade neural simpática 
estimulam a produção de renina, que aumenta a 
produção de angiotensina II. 
 Angiotensina II causa constrição direta dos 
vasos de resistência e estimulação da síntese 
de aldosterona, o que aumenta absorção renal 
de sódio e volume sanguíneo intravascular. 
 Vasopressina desempenha função na manutenção 
da pressão arterial, em virtude de sua capacidade 
de regular a reabsorção de água pelos rins 
 
TERAP IA ANT I -H IPERTENSIVA 
 A terapia não farmacológica é um componente 
importante do tratamento. Em alguns hipertensos 
estágio 1, a pressão arterial pode ser controlada 
com uma combinação de perda de peso (em 
pacientes com sobrepeso), restrição de sódio na 
alimentação, aumento do exercício aeróbico e 
moderação no consumo de álcool. 
 As consequências hemodinâmicas do tratamento 
prolongado com agentes anti-hipertensivos 
fornecem o motivo para os efeitos potenciais 
complementares da terapia atual com dois ou mais 
fármacos. 
 O uso simultâneo de fármacos de diferentes 
classes é uma estratégia para alcançar o 
controle eficiente de pressão arterial enquanto 
reduz os efeitos adversos relacionados à dose. 
 Monoterapia é desejável devido menor custo e 
maior adesão. No entanto, polifarmácia é usada 
porque fármacos desencadeiam mecanismos 
compensatórios limitando seus efeitos e alguns 
apresentam eficácia máxima modesta, mas 
importante redução de morbidade a longo prazo 
Farmacologia 
DIURÉT ICOS 
 Reduzem a pressão arterial por meio de depleção 
do sódio corporal, diminuição do volume sanguíneo e, 
talvez, outros mecanismos – inibidor do simporte 
Na+-Cl-. 
 Possuem efeitos anti-hipertensivos quando usados 
sozinhos e eles potencializam eficácia dos outros. 
T IAZ ID ICOS 
 O túbulo contorcido distal é aceito como o principal 
local de ação destes diuréticos, o túbulo proximal 
pode representar um segundo local de ação. 
 
Funções Ang i o tens i na I I 
Vasoconstrição em AT1 – vias eferentes 
Efeito proliferativo – aldosterona também 
Retém sódio via aldosterona 
Ativa vias inflamatórias 
Diminui disponibilidade do óxido nítrico 
Deposição de matriz 
 
Transpor te de e lé tron no TCD 
Acionado por bomba Na+ na membrana basolateral. A 
energia livre no gradiente eletroquímico é aproveitada 
pelo simporte na membrana luminal que desloca Cl- 
para célula epitelial contra gradiente eletroquímico. O 
Cl- então sai pela membrana basolateral de forma 
passiva por um canal de Cl-. 
 
 
 
3 Farmacologia – Prova A 
 Tiazídico inibe simporte Na+-Cl-, sugerindo que o local 
de ligação é compartilhado ou alterado por Na+ e Cl- 
 Expressão simporte regulada pela aldosterona. 
 Os tiazidicos aumentam a excreção de Na+ e Cl-, 
mas são apenas moderadamente eficazes, pois 
90% da carga de Na+ filtrado é reabsorvida antes 
de alcançar o TCD. Alguns também são fracos 
inibidores de anidrase carbônica e aumentam o K+. 
 A potencialização da excreção de Na+ na urina e 
causa uma queda no débito cardíaco, No entanto, o 
efeito hipotensor é mantido durante a terapia 
prolongada devido redução da resistência vascular. 
 A administração aguda de tiazida aumenta excreção 
de ácido úrico, reduzida após administração crônica. 
 Administração crônica também pode reduzir 
excreção de Ca2+ (uso em pacientes com 
osteoporose e hipercalciúria) e leve magnesúria 
(uso prolongado leva a deficiência de magnésio, 
particularmente em idosos). 
 Efeitos na hemodinâmica renal: não afeta fluxo 
sanguíneo renal e reduzem apenas variavelmente a 
taxa de filtração glomerular graças aos aumentos 
na pressão intratubular – como tiazidas atuam pós 
mácula densa, com pouca ou nenhuma influência no 
limiar renal para glicose. 
 Raramente os diuréticos tiazidicos provocam 
desordens do SNC, do GI, hema e dermatológicas. 
 Incidência de disfunçãoerétil é maior com esses 
inibidores do que com vários outros agentes anti-
hipertensivos, mas geralmente é tolerável. 
 Efeitos adversos mais graves estão relacionados 
com anormalidades do equilíbrio fluido e eletrólitos. 
 Depleção do volume extracelular, hipotensão, 
hipopotassemia, hiponatremia, hipocloremia, 
hipomagnesemia, hipercalcemia hiperuricemia e 
alcalose metabólica. 
 Inibidores da ECA e antagonistas do receptor 
da angiotensina atenuarão a perda de K+. 
 
4 Farmacologia – Prova A 
 
 Diuréticos também reduzem a tolerância à glicose, 
e o diabetes melito latente pode ser desmascarado 
durante terapia. Também podem aumentar os 
níveis plasmáticos de HDL-colesterol, colesterol 
total e triglicerídeos totais. 
 Podem reduzir os efeitos dos anticoagulantes, 
agentes uricosúricos, sulfonilureias e insulina. 
 Existe evidência de que os diuréticos tiazídicos são 
a melhor terapia inicial para hipertensão complicada. 
 Improvável que sejam eficientes como 
monoterapia em pacientes com hipertensão 
estágio 2 (160-179mmHgx100-109mmHg). 
 Os membros da classe das tiazidas possuem efeitos 
farmacológicos semelhantes, em geral são 
intercambiáveis com ajuste da dose – não possuem 
necessariamente a mesma eficácia clínica 
 Quando são usados como monoterapia, deve-se 
considerar sua curva de dose-resposta para 
redução da pressão arterial em paciente com HAS. 
 Dose máxima diária não deve exceder 25mg de 
hidroclorotiazida ou clortalidona, evidências 
sugerem que doses maiores não são mais 
eficazes na redução da pressão arterial em 
pacientes com função renal normal. 
 São eficientes como monoterapia na proteção 
contra as complicações cardiovasculares. 
 Se redução adequada da pressão arterial não 
for alcançada com dose de 25mg deve-se 
adicionar um segundo fármaco. 
 O tratamento da hipertensão grave que não 
responde a 3 ou mais fármacos pode exigir doses 
maiores (doses de 50mg) ou diurético mais potente 
(furosemida). 
 Como o grau de perda de K+ está relacionado com 
a quantidade de Na+ liberada no túbulo distal, uma 
restrição de Na+ pode minimizar o desenvolvimento 
da hipopotassemia e alcalose. 
 Efetividade é progressivamente reduzida quando a 
taxa de filtração glomerular cai para menos de 
30mL/min – exceção metozalona. 
 A maioria dos pacientes responderá aos diuréticos 
tiazidicos com uma redução na pressão arterial em 
cerca de 4-6 semanas – esperar para mexer nas 
doses. 
 Como o efeito dos diuréticos tiazidicos é aditivo com 
o de outros fármacos anti-hipertensivos, os 
regimes combinados que incluem estes diuréticos 
são comuns e lógicos. 
 Vantagem de reduzir a retenção de sal e água que 
é comumente provocada pelos vasodilatadores e 
alguns fármacos simpatolíticos. 
D IURÉT ICOS DE ALÇA 
 Inibem a atividade do simporte Na+-K+-2Cl- no ramo 
ascendente espesso da alça de Henle. 
 A eficácia dos inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- é 
uma combinação de dois fatores: 25% da carga de 
Na+ filtrada é reabsorvida pelo ramo ascendente 
espesso e segmentos posteriores não possuem 
capacidade de reabsorção para recuperar o fluxo 
de material rejeitado. 
 Os inibidores do simporte ligam-se a este simporte 
e bloqueiam sua função, virtualmente paralisando o 
Transpor te de e l é trons na a lç a de Hen le 
O simporte Na+-K+-2Cl- captura energia livre do 
gradiente eletroquímico de Na+ estabelecido pela 
bomba basolateral de Na+ e fornece transporte “rio 
acima” de K+ e Cl- para a célula. 
As membranas luminais das células epiteliais do ramo 
ascendente possuem uma grande via de canais para 
o K+, portanto, voltagem da membrana apical é 
determinada pelo potencial de equilíbrio e está 
hiperpolarizado. Já a membrana basolateral tem uma 
grande via de canais para Cl-, de modo que a voltagem 
da membrana basolateral é menos negativa. 
A hiperpolarização da membrana luminal e a 
despolarização da membrana basolateral resultam em 
uma diferença de potencial ~10mV com o lúmen 
positivo em relação ao espaço intersticial. Assim, esse 
potencial repele os cátions e, desta forma, fornece 
uma motriz importante para o fluxo paracelular 
destes cátions no espaço intersticial. 
 
 
 
 
5 Farmacologia – Prova A 
transporte de sal neste segmento do néfron. O 
mecanismo de bloqueio é desconhecido. 
 Os inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- também 
inibem a reabsorção de Ca2+ e de Mg2+ ao 
anular a diferença de potencial transepitelial 
que é a forma motriz dominante para 
reabsorção destes cátions 
 Os diuréticos de alça aumentam muito a excreção 
urinária de Na+ e de Cl- (até 25% da carga de Na+ 
filtrado). A anulação da diferença do potencial 
transepitelial também causa marcantes aumentos 
na excreção de Ca2+ e Mg2+, possuem fraca 
atividade inibidora da anidrase carbônica e 
aumentam a excreção urinária de K+. 
 Com o uso agudo, os diuréticos de alça aumentam a 
excreção de ácido úrico, enquanto a administração 
crônica reduz a excreção deste ácido. 
 Aumento da reabsorção de ácido úrico ou 
competição entre diurético e ácido úrico pelo 
mecanismo secretor de ácido orgânico ao túbulo 
proximal, levando a redução na secreção de 
ácido – hiperuricemia assintomática. 
 Bloqueiam a capacidade do rim em concentrar urina 
durante a hidropenia. 
 Efeitos na hemodinâmica renal: aumentam o fluxo 
sanguíneo renal e o redistribuem para o córtex 
mediano, o mecanismo é desconhecido, mas pode 
envolver as prostaglandinas. 
 Poderosos estimulantes da estimulação de 
renina. 
 Estes diuréticos, em particular a furosemida, 
aumentam de forma aguda a capacitância venosa 
sistêmica e desta forma reduzem a pressão do 
enchimento do ventrículo esquerdo. 
 Os diuréticos de alça possuem meia-vida de 
eliminação curta e não estão disponíveis 
preparações de liberação prolongada. 
 Furosemida, com sua meia-vida curta, produz 
com frequência resposta ruim quando 
administrada uma vez ao dia apenas. 
 Os efeitos adversos não relacionados com a 
eficácia do diurético são raros e a maioria dos 
efeitos adversos ocorre por causa das 
anormalidades do equilíbrio de fluido e dos eletrólitos. 
 Hiponatremia, depleção do volume do fluido 
extracelular, hipotensão, colapso circulatório, 
episódios tromboembolíticos e, em pacientes 
com doença hepática, encefalopatia hepática. 
 Aumento da excreção urinária de K+ e H+, 
provocando uma alcalose hipoclorêmica. 
 Se a captação dietética de K+ não for suficiente, 
pode surgir hipopotassemia, que pode induzir 
arritmias cardíacas. O aumento da excreção de 
Mg2+ e de Ca2+ pode provocar hipomagnesemia e 
hipocalcemia. 
 Podem provocar ototoxicidade que surge como 
zumbido, comprometimento da audição, surdez, 
vertigem e sensação de ouvido entupido nem 
sempre reversíveis. Ocorre com maior frequência 
com administração intravenosa de ácido etacrínico. 
 Podem provocar hiperuricemia, hiperglicemia, 
aumenta LDL e triglicerídeos e reduz HDL. Outros 
efeitos adversos são exantemas de pele, 
parestesias, fotossenssibilidade, depressão medula 
óssea e distúrbio do TGI. 
 Além de HAS, outros usos são edema pulmonar 
agudo e insuficiência cardíaca congestiva crônica. 
 Demonstraram reduzida morbidade e mortalidade 
com os inibidores do simporte Na+-Cl-, mas não os 
inibidores do simporte Na+-K+-2Cl-. Contudo, parece 
que os inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- reduzem 
a pressão sanguínea de modo tão eficiente quanto, 
enquanto provocam pequenas perturbações no 
perfil lipídico. 
 São menos úteis para HAS devido potência 
relativa e meia-vida curta de eliminação. 
 Diuréticos tiazidicos são agentes anti-hipertensivos 
mais eficientes do que os diuréticos de alça, como 
a furosemida e a bumetanida, em pacientes com 
função renal normal. É provável que este efeito 
esteja mais relacionado à curta duração da ação 
dos diuréticos de ação, de modo que uma única dose 
diária não provoca uma perda liquida significativa de 
Na+ por um período completo de 24 h. 
 Quando um diurético de alça é administrado2x/dia, 
a diurese aguda pode ser excessiva e provocar 
mais efeitos colaterais do que os que ocorrem com 
o diurético tiazídico mais suave de ação mais lenta. 
 São particularmente úteis em pacientes com 
azotemia ou grave edema associados a um 
vasodilatador como minoxidil. 
 
6 Farmacologia – Prova A 
 Os efeitos depletores de K+ e Mg2+ das tiazidas e 
diuréticos de alça também podem potencializar 
arritmias oriundas da toxicidade dos digitálicos. 
 
IN IB IDORES DA ECA 
 Na década de 1960, descobriram os fatores que 
potencializam a bradicinina são uma família de 
peptídeos que inibem a cininase II, uma enzima que 
inativa a bradicinina. Depois, foi estabelecido que a 
ECA e a cininase II são a mesma enzima que catalisa 
tanto a síntese da angiotensina II quanto a 
destruição da bradicinina. 
 O efeito dos inibidores da ECA consiste em inibir a 
conversão da angiotensina I em angiotensina II ativa. 
A inibição da produção de AngII reduzirá a pressão 
sanguínea e potencializará a natriurese. 
 Como aumentam os níveis de bradicinina há estímulo 
da biossíntese de prostaglandinas. Elas aumentam 
em 5 vezes os níveis circulantes do regulador 
natural das células-tronco, que pode contribuir para 
os efeitos cardioprotetores dos inibidores da ECA. 
 Inibidores da ECA aumentam a liberação de renina 
e a taxa de formação de AngI ao interferir na 
retroalimentação negativa. A angiotensina I 
acumulada é desviada para vias metabólicas 
alternativas, resultando na produção aumentada de 
certos peptídeos como a Ang(1-7). 
 Três grandes grupos: 
 Os que contém sulfidrila – captopril; 
 Os que contém dicarboxila – enalapril; 
 Os que contém fósforo – fosinopril. 
 Inibidores da ECA são depurados principalmente no 
pelo rim, logo, é necessário reduzir dose desses 
fármacos em pacientes com comprometimento 
renal. 
 Exceção: fosinopril e espirapril que possuem 
eliminação hepática e renal equilibradas. 
 A elevação da atividade da renina plasmática torna 
pacientes hiperresponsivos à hipotensão induzida 
por inibidores da ECA, e as doses iniciais de todos 
os inibidores da ECA devem ser reduzidas em 
pacientes com níveis plasmáticos altos de renina. 
 Embora captopril e enalapril sejam indistinguíveis 
com relação à eficácia e segurança anti-
hipertensiva, existem estudos que relatam que o 
captopril possui um efeito mais favorável sobre a 
qualidade de vida. 
 CAPTOPRIL 
 Administrado via oral, sofre rápida absorção e 
possui biodisponibilidade de 75%. 
 A biodisponibilidade é reduzida em 25-30% com 
alimentos, por isso deve ser administrado 1 hora 
antes das refeições. 
 Concentrações plasmáticas máxima são 
alcançadas em 1 hora, fármaco depurado 
rapidamente, com meia-vida de 2h – maior 
parte é eliminada na urina. 
 Dose oral varia de 6,25-150mg, 2-3 vezes ao 
dia. A maioria dos pacientes não deve receber 
doses diárias superiores a 150mg. 
 ENALAPRIL 
 Pró-fármaco hidrolisado por esterases no 
fígado, produzindo enalaprilate, um potente 
inibidor da ECA. 
 Sofre rápida absorção quando administrado via 
oral com biodisponibilidade de 60% que não é 
reduzida pela presença de alimento. 
 O enalapril apresenta meia-vida de 3h, 
enquanto o enalaprilate tem meia-vida de 11h 
devido sua forte ligação à ECA. 
 A dose oral varia de 2,5-40mg/dia em dose 
única ou fracionada. 5mg/dia é uma dose 
apropriada para iniciar tratamento de HAS. 
 A inibição da ECA diminui a resistência vascular 
sistêmica e as pressões arteriais média, diastólica 
e sistólica em diversos estados hipertensivos. 
 Exceção: aldosteronismo primário. 
 A queda prolongada da pressão arterial sistêmica 
em indivíduos tratados com inibidores da ECA é 
acompanhada de uma redução da resistência 
 
 
7 Farmacologia – Prova A 
periférica total, com participação variável de 
diferentes leitos vasculares. 
 Aumentam fluxo sanguíneo através vasodilatação 
das arteríolas aferentes e eferentes. Ocorre um 
aumento do fluxo sanguíneo renal sem aumento da 
TFG; assim, a fração de filtração é reduzida. 
 Provocam uma dilatação arteriolar sistêmica, e 
aumentam a complacência das artérias de grande 
calibre, contribuindo para uma redução de pressão 
sistólica. 
 A secreção de aldosterona é reduzida, mas não 
gravemente comprometida, mantida em níveis 
adequados por outros estímulos esteroidogênicos, 
como o ACTH e o K+. 
 Isoladamente, os inibidores da ECA normalizam a 
pressão arterial em 50% dos pacientes com 
hipertensão leve a moderada. Em 90% desses, 
obtém-se um controle associando inibidor da ECA 
com um bloqueador dos canais de cálcio. 
 Os diuréticos aumentam resposta anti-hipertensiva 
aos inibidores da ECA, tornando a pressão arterial 
dependente da renina. 
 Inibidores da ECA são de grande utilidade, devido à 
sua eficácia e perfil muito favorável dos efeitos 
adversos, aumentando, assim, a aderência do 
paciente ao tratamento. 
 Os efeitos colaterais metabólicos durante a terapia 
a longo prazo com inibidores da ECA são raros. Eles 
não alteram concentrações plasmáticas de ácido 
úrico ou de Ca2+ e podem melhorar sensibilidade à 
insulina e diminuir os níveis de colesterol. 
 Pode ocorrer uma queda abrupta da pressão 
arterial após a primeira dose de um inibidor da ECA 
em indivíduos com ARP elevada (dosagem de renina). 
 Entre 5-20% dos pacientes tem tosse seca e 
incomoda; mediada pelo acumulo de bradicinina, 
substância P e/ou prostaglandinas nos pulmões. O 
antagonismo do tromboxano, AAS e suplementação 
de ferro reduzem a tosse. 
 Redução da dose ou troca para um BRA é 
eficiente. Após interrupção, desaparece em 4 
dias. 
 Podem causar hiperpotassemia em pacientes com 
insuficiência renal ou diabetes, em uso de diuréticos 
poupadores de K+, suplementos de K+, bloqueadores 
de betarreceptores ou AINES. 
 A angiotensina II, ao produzir constrição da arteríola 
eferente, ajuda a manter filtração glomerular 
adequada quando a pressão de perfusão renal está 
baixa. A inibição da ECA pode induzir insuficiência 
renal aguda em pacientes com estenose bilateral da 
artéria renal, estenose da artéria em um único rim 
remanescente. 
 Deve ser suspenso assim que diagnosticada a 
gravidez, pois podem causar hipotensão fetal. 
 Em algumas ocasiões, provocam exantema 
maculopapular, que pode causar prurido, pode 
desaparecer de modo espontâneo ou com anti-
histamínicos. 
 Em 0,1-0,5% dos pacientes induzem rápido edema 
no nariz, na garganta, na boca, glote, laringe, lábios 
e /ou língua. Uma vez interrompida a administração, 
o angioedema desaparece em poucas horas; 
durante esse período vias aéreas devem ser 
protegidas. Devem-se administrar epinefrina, um 
anti-histamínico e/ou glicocorticoide. 
 Indivíduos afro-americanos correm risco 4,5 
vezes maior. 
 Os antiácidos podem diminuir a biodisponibilidade dos 
inibidores da ECA; os AINES (incluindo AAS) podem 
reduzir resposta anti-hipertensiva. 
 Um inibidor da ECA constitui o agente inicial 
preferido no tratamento em indivíduos com 
nefropatia diabética. 
 As consequências endócrinas da inibição da 
biossíntese de angiotensina II são importantes. 
Esses inibidores atenuam elevação de 
concentrações de aldosterona em resposta à 
D iabetes me l i to e IRC 
Em pacientes com diabetes melito tipo 1 e nefropatia 
diabética, o captopril impede ou retarda a progressão 
da doença renal. Essa proteção é definida por 
alterações na excreção de albumina, também 
observada com lisinopril. Efeito independente da 
redução da pressão arterial. Também pode diminuir a 
progressão de retinopatia em pacientes com DM1. 
Elevação da pressão capilar glomerular provoca lesão 
glomerular, os inibidores da ECA reduzem esse 
parâmetro ao diminuir a pressão arterial e ao dilatar 
as arteríolas eferentes renais. 
Como angiotensina II é um fator de crescimento, a 
redução dos seus níveis infra-renais pode atenuar 
ainda mais o crescimento das células mesangiais e a 
produção de matriz. 
 
 
 
8 Farmacologia – ProvaA 
perda de Na+, o papel normal da aldosterona em 
opor-se à natriurese induzida por diuréticos 
encontra-se reduzido – aumenta eficácia dos 
diuréticos. 
 O uso de altas doses de diuréticos em conjunto, 
pode levar a uma redução excessiva da pressão 
arterial e à perda de Na+ em alguns pacientes. 
 A diminuição da produção de aldosterona pelos 
inibidores da ECA também influencia a homeostasia 
do K+. Elevação clinica insignificante do nível sérico 
de K+ em pacientes com função renal normal, mas 
pode ocorrer uma considerável retenção de K+ em 
alguns outros com insuficiência renal. 
 Diuréticos poupadores de K+, AINEs, 
suplementos de K+ e antagonistas dos 
receptores B-adrenérgicos aumentam o 
potencial desenvolvimento de hiperpotassemia, 
pois são fármacos capazes de provocar 
retenção de K+. 
 Em alguns pacientes com doença renal pré-
existente, a filtração glomerular pode diminuir com 
uso de inibidor da ECA. É necessário equilibrar o 
risco potencial de comprometimento reversível da 
TFG induzido por fármacos versus a inibição da 
progressão da doença renal. 
 A resposta à dose inicial é uma função da atividade 
da renina plasmática antes do tratamento. A 
possibilidade de uma acentuada queda inicial da 
pressão arterial é o motivo pelo qual se utiliza uma 
pequena dose para iniciar a terapia. 
 Com a continuação do tratamento, é observada 
uma queda progressiva da pressão arterial que, 
na maioria dos pacientes, não alcança um valor 
máximo durante várias semanas. 
 Os pacientes caucasianos jovens e de meia-idade 
têm maior probabilidade de responder aos inibidores 
da ECA; os afro-americanos idosos são mais 
resistentes ao efeito hipotensor desses fármacos. 
 
ANTAGONISTAS RECEPTOR AT1 
 Os bloqueadores dos receptores de angiotensina II 
ligam-se ao receptor AT1 com alta afinidade. 
Embora a ligação dos BRAs ao receptor AT1 seja 
competitiva, a inibição das respostas biológicas à 
angiotensina II é geralmente insuperável. 
 O antagonismo insuperável dos BRAs pode ser 
decorrente da cinética de dissociação lenta dos 
compostos do receptor AT1. Tem a vantagem 
teórica de bloqueio prolongado e duradouro, 
mesmo com níveis elevados de ligante endógeno 
e em caso de omissão das doses dos fármacos. 
 BRAs inibem potentemente e de modo seletivo a 
maioria dos efeitos biológicos da angiotensina II: 
contração do músculo liso vascular, respostas 
pressoras rápidas e lentas, secreção de 
aldosterona, liberação de vasopressina, liberação de 
catecolaminas pelas suprarrenais, aumento 
neurotransmissão noradrenérgica, aumento tônus 
simpático, alterações da função renal e hipertrofia 
e hiperplasia celulares. 
 Ao antagonizar os efeitos da angiotensina II, esses 
agentes relaxam o músculo liso e, dessa maneira, 
promovem vasodilatação, aumentam excreção 
renal de água e sal, reduzem o volume plasmático e 
diminuem a hipertrofia celular. 
 Existem dois subtipos distintos de receptores de 
angiotensina II. 
 AT1: localiza-se predominantemente no tecido 
vascular e miocárdico, bem como no cérebro, 
rim e células da zona glomerulosa das 
suprarrenais, que secretam aldosterona. 
 ATI2: encontrado na medula suprarrenal, no rim 
e no SNC e pode desempenhar papel no 
desenvolvimento vascular. 
 Como receptor ATI media inibição da liberação 
renina por retroalimentação, a concentração 
de renina e angiotensina II estão aumentadas no 
 
BRAs X i n i b i dores da ECA 
BRAs reduzem ativação dos receptores AT1 com mais 
eficiência que inibidores da ECA, pois esses reduzem a 
biossíntese, mas não inibem as vias alternativas de 
geração da angiotensina II sem ECA. Enquanto, como os 
BRAs bloqueiam o receptor AT1, as ações da AngII 
através desses receptores são inibidas. 
BRAs permitem ativação do receptor AT2. Os 
inibidores da ECA aumentam liberação de renina, mas 
bloqueiam conversão de AngI em AngII. Os BRAs 
também estimulam liberação de renina, mas há 
aumento dos níveis circulantes de AngII, com os 
receptores AT1 bloqueados, esses níveis aumentados 
são disponíveis para ativar AT2. 
Os inibidores da ECA podem aumentar mais os níveis 
de Ang(1-7) do que os BRAs. 
Inibidores da ECA aumentam os níveis de vários 
substratos da ECA, incluindo a bradicinina e Ac-SDKP. 
 
 
9 Farmacologia – Prova A 
antagonismo dos receptores AT1. As 
consequências clínicas do aumento dos efeitos 
da angiotensina II sobre AT2 são desconhecidas. 
 A biodisponibilidade oral é geralmente baixa (exceto 
irbesartano), enquanto a ligação às proteínas é alta. 
 CANDESARTANO CILEXETILA 
 Pró-fármaco inativo, totalmente hidrolisado à 
forma ativa, o candesartano, durante absorção 
pelo TGI. 
 Eliminação renal (33%) e excreção biliar (67%). 
 Depuração plasmática afetada pela insuficiência 
renal, mas não pela hepática leve a moderada. 
 Dose diária total de 4-32mg. 
 EPROSARTANO 
 Meia-vida plasmática varia de 5-9 horas. 
 Depuração plasmática afetada pela insuficiência 
renal e hepática. 
 Dose recomendada é de 400-800mg/dia. 
 IRBESARTANO 
 Mia-vida é de 11-15h. 
 Eliminação renal (20%) e excreção biliar (80%). 
 Depuração plasmática não é afetada pelas 
insuficiências renal ou hepática leve a moderada 
 Dose 150-300mg/dia. 
 LOSARTANO 
 14% de uma dose oral são convertidos em EXP 
3174, que é mais potente do que o losartan 
como antagonistas dos receptores AT1. 
 Depuração renal e hepática, é afetada pela 
insuficiência hepática, mas não pela renal. 
 Dose diária total de 25-100mg. 
 Antagonista competitivo do receptor A2 de 
tromboxano, atenuando agregação plaquetária. 
 Todos os BRAs são aprovados para o tratamento 
de hipertensão. Além disso, o irbesartano e o 
losartan são aprovados para nefropatia diabética, 
o losartan está aprovado para profilaxia do 
acidente vascular encefálico. 
 BRAs também estão disponíveis em doses fixas 
combinadas com hidroclorotiazida e anlodipino. 
 Losartan mostrou-se tão eficaz quanto o captopril 
na melhora dos sintomas e melhora na redução de 
mortalidade. 
 São renoprotetores no diabetes melito, em parte 
graças aos mecanismos independentes da pressão 
arterial. Assim, são considerados por alguns 
especialistas fármacos de escolha a proteção renal 
de pacientes diabéticos. 
 Os efeitos adversos dos inibidores da ECA, que 
resultam das funções relacionadas com 
angiotensina II também são observadas. 
 Hipotensão, hiperpotassemia e redução da 
função renal. 
 A incidência de angioedema e tosse é muito menor 
que dos inibidores da ECA. 
 Tem potencial teratogênico e devem ser 
interrompidos na gravidez. 
 Em pacientes cuja pressão sanguínea ou função 
renal depende muito do SRA, os BRAs podem 
provocar hipotensão, oligúria, azotemia progressiva 
ou insuficiência renal aguda. 
 Podem causar hiperpotassemia em pacientes com 
doença renal em uso de suplementos de K+ ou 
diuréticos poupadores de K+. 
 Aumentam o efeito hipotensor de outros agentes 
hipertensivos, efeito desejável que pode exigir 
ajuste de dose. 
 O efeito completo dos antagonistas dos receptores 
AT1 sobre a pressão arterial tipicamente só é 
observado cerca de 4 semanas após o inicio da 
terapia. 
 Combinação de um inibidor da ECA e um antagonista 
do receptor AT1 não é recomendada para o 
tratamento de hipertensão. 
 
ANTAGONISTAS CANA IS DE CA 2+ 
 Os canais de Ca2+ sensíveis à voltagem medeiam a 
entrada do Ca2+ extracelular nos miócitos 
musculares lisos e cardíacos e nas células do nodo 
sinoatrial (SA) e do nodo atrioventricular (AV) em 
resposta a despolarização elétrica. 
 Ca2+ deflagra o processo de contração. 
 Os bloqueadores da entrada de Ca2+, inibem a 
função dos canais de Ca2+. No músculo liso vascular, 
essa ação resulta em relaxamento, particularmente 
nos leitos arteriais. 
 Exercem seus efeitos por meio de sua ligação com 
a subunidade alfa1 dos canais de Ca2+ do tipo L, 
reduzindo o fluxo de Ca2+ através do canal. 
 Três mecanismos distintos podem ser responsáveis 
pela contração das células musculareslisas 
vasculares: 
 
 
10 Farmacologia – Prova A 
 Canais de Ca2+ sensíveis à voltagem se abrem 
em resposta à despolarização da membrana, e 
o Ca2+ extracelular desloca-se ao longo de seu 
gradiente eletroquímico para dentro da célula. 
 Contrações induzidas por agonistas, que 
ocorrem sem despolarização da membrana, 
resultam da estimulação da via Gq-PLC-IP3, 
levando à liberação de Ca2+ intracelular do 
retículo sarcoplasmático – influxo adicional de 
Ca2+ extracelular. 
 Canais de Ca2+ operados por receptores 
permitem a entrada de Ca2+ extracelular em 
resposta à ocupação dos receptores. 
 Aumento de Ca2+ citosólico > aumento da ligação do 
Ca2+ à calmodulina > complexo Ca2+-calmodulina ativa 
cadeia leve de miosina cinase > fosforilação miosina 
cinase > interação entre actina e miosina > 
contração do músculo liso. 
 Os antagonistas de canais de Ca2+ inibem os 
canais de Ca2+ dependentes de voltagem 
 No interior do miócito cardíaco: Ca2+ liga-se à 
troponina > alivia efeito inibitória da troponina sobre 
aparelho contrátil > interação produtiva da actina e 
miosina > contração. 
 Assim, os bloqueadores de canais de Ca2+ 
podem produzir efeito inotrópico negativo 
(diminui a força de contração, diminuindo o 
débito cardíaco). 
 Todos os bloqueadores de Ca2+ relaxam o músculo 
liso arterial, mas exercem um efeito pouco evidente 
sobre a maioria dos leitos venosos e, portanto, não 
afetam de forma significativa a pré-carga cardíaca 
 O maior grau de vasodilatação periférica observado 
com as diidropiridinas é acompanhado de um 
aumento suficiente do tônus simpático, mediado por 
barorreflexo, para superar o efeito inotrópico 
negativo. 
 Todos os bloqueadores dos canais de Ca2+ 
aprovados para uso clínico diminuem a resistência 
vascular coronariana e podem levar a um aumento 
no fluxo sanguíneo coronariano. 
 As diidropiridinas são vasodilatadores mais potentes 
in vitro e in vivo do que o verapamil, que é mais 
potente que o diltiazem. 
 NIFEDIPINO 
 Via intravenosa: dilatação seletiva dos vasos de 
resistência arteriais. 
 In vitro: exerce efeitos inotrópicos negativos. 
 In vitro, relaxa o músculo liso vascular em 
concentrações significativamente menores do 
que as necessárias para a produção de efeitos 
diretos proeminentes no coração. Assim, tanto 
a resistência arteriolar quanto a pressão 
arterial diminuem, ocorre melhora da 
contratilidade e da função ventricular 
segmentar, e modesto aumento de frequência 
cardíaca e débito cardíaco. 
 Após administração oral, dilatação arterial 
aumenta fluxo sanguíneo periférico, enquanto 
tônus venoso não se modifica. 
 ANLODIPINO 
 Diidropiridina de absorção lenta e efeito 
prolongado. Com meia-vida plasmática de 35-
50h, os níveis plasmáticos e efeitos aumentam 
no período de 7-10 dias de administração diária 
de uma dose constantes. 
 Vasodilatação arterial periférica e dilatação 
coronariana, com perfil hemodinâmico e 
semelhante ao nifedipino, mas com menos 
taquicardia reflexa (poucos picos) 
 VERAPAMIL 
 Vasodilatador in vivo menos potente que 
diidropiridinas. Também exerce pouco efeito 
sobre vasos de resistência venosa na 
concentração em que produz dilatação 
arteriolar. 
 Efeitos cronotrópicos (diminui ritmo cardíaco), 
dromotrópicos (capacidade de condução) e 
inotrópicos mais diretos. 
 Verapamil via intravenosa reduz pressão 
arterial devido diminuição da resistência 
vascular; entretanto, taquicardia reflexa é 
atenuada ou abolida pelo efeito cronotrópico 
negativo. Já o efeito inotrópico negativo é 
compensado em parte por diminuição da pós-
carga e pelo aumento reflexo do tônus 
adrenérgico. 
 Na administração oral diminui a resistência 
vascular periférica e a pressão arterial, 
frequentemente com alterações mínimas na 
frequência cardíaca. 
 A absorção é quase completa após administração 
oral, mas sua biodisponibilidade é reduzida, às vezes, 
de modo acentuado, pelo metabolismo hepático. 
 
11 Farmacologia – Prova A 
 São utilizadas formas de liberação prolongada dos 
bloqueadores do canal de Ca2+ na clínica para 
reduzir número de doses diárias necessárias para 
manter os níveis terapêuticos. 
 Todos ligam-se extensamente às proteínas 
plasmáticas. Durante administração oral repetida, a 
biodisponibilidade e a meia-vida podem aumentar, 
devido à saturação do metabolismo hepático. 
 Em pacientes com cirrose hepática, há 
aumento da biodisponibilidade e meia-vida dos 
bloqueadores de canais de Ca2+, devendo-se 
reduzir a dose de acordo. 
 Pacientes que recebem cápsulas de nifedipino de 
liberação imediata desenvolvem cefaleia, 
vermelhidão, tontura e edema periférico – não são 
adequadas para tratamento prolongado da angina 
ou da hipertensão. 
 Edema periférico pode surgir como resultado do 
aumento da pressão hidrostática nas extremidades 
inferiores causadas pela dilatação pré-capilar e 
constrição reflexa pós-capilar. 
 Outros efeitos adversos são causados por ações 
no músculo liso não vascular. 
 Contração do músculo esofágico inferior é 
inibida pelos bloqueadores do canal de Ca2+ 
agravando o refluxo esofágico. 
 Constipação é comum no verapamil. 
 Retenção urinaria, exantema e elevação das 
enzimas hepáticas – raro. 
 Vários estudos levantaram dúvidas quanto à 
segurança a longo prazo do nifedipino de ação 
curta. O mecanismo adverso baseia-se na 
vasodilatação abrupta com ativação simpática 
reflexa. Há oscilação da pressão arterial e surtos 
concomitantes de atividade reflexa simpática a 
cada intervalo entre as doses. 
 Não parece haver taquicardia reflexa nem 
reações adversas a longo prazo com o uso de 
formas de liberação prolongada de nifedipino ou 
outras diidropiridinas. 
 Os bloqueadores do canal de Ca2+ incitam a 
descarga simpática mediada pelos barorreceptores 
No caso das diidropiridinas, pode ocorrer taquicardia 
por causa da estimulação adrenérgica do nodo AS. 
 Taquicardia é mínima a ausente com verapamil 
e diltiazem devido efeito cronotrópico negativo 
 São eficientes na redução da pressão arterial e 
reduzem os eventos cardiovasculares nos idosos 
com hipertensão sistólica isolada. 
 
Terapia 
ambulatorial 
 A etapa inicial no tratamento da hipertensão pode 
não ser farmacológica. Restrição de sódio não é um 
tratamento efetivo, mas uma dieta rica em frutas, 
vegetais e produtos derivados do leite com baixo 
teor de gordura, com conteúdo reduzido de gordura 
saturada e total e consumo moderado de álcool 
reduz a pressão arterial. 
 Redução de peso, mesmo sem restrição de sódio, 
normaliza a pressão arterial em 75% dos pacientes 
acima do peso normal com hipertensão leve a 
moderada. 
 O tratamento farmacológico de hipertensão leve 
pode ser realizado com um único fármaco, mas a 
maioria dos pacientes com hipertensão necessita 
de dois ou mais medicamentos hipertensivos. 
 Polifarmácia é necessária, pois maioria dos 
fármacos desencadeia mecanismos reguladores 
compensatórios para a manutenção da pressão 
arterial, o que pode limitar acentuadamente os 
efeitos. Além disso, alguns fármacos apresentam 
eficácia máxima modesta, mas redução da 
morbidade em longo prazo exige seu uso. 
 Presença de doença concomitante influencia o uso 
do fármaco. Fármacos que inibem SRA são úteis em 
pacientes diabéticos ou com DRC com proteinúria. 
Já os bloqueadores de canais de Ca2+ são úteis em 
pacientes com angina. 
 Etnia pode afetar escolha de fármacos: negros 
respondem melhor, em média, aos diuréticos e 
bloqueadores de canais de Ca2+. 
 Na prática, quando não responde a monoterapia, 
adiciona-se um segundo fármaco, de classe 
diferente, com mecanismo de ação distinto e 
padrão diferente de toxicidade. 
 Três fármacos: diurético + inibidor da ECA/BRA + 
bloqueador de canal de Ca2+. 
 Alvo final ideal de pressõa deve ser 138/83 mmHg, 
redução abaixo não produz beneficio adicional. 
 
12 Farmacologia – Prova A 
 A hemostasia é a cessação da perda de sangue a 
partir de um vaso lesado. Os trombos compostos por agregados de plaquetas 
fibrina e células vermelhas presas, podem se 
formar nas artérias ou veias. Os fármacos 
antitrombóticos podem ter diferentes mecanismos 
de ação visando diferentes etapas principais na 
formação do coágulo – sempre aumentam o risco 
de sangramento: 
 Antiplaquetários: inibem ativação ou agregação 
plaquetária. 
 Anticoagulantes: atenuam a formação da 
fibrina. 
 Agentes fibrinolíticos: degradam fibrina. 
 Plaquetas aderem às macromoléculas nas regiões 
subendoteliais do vaso sanguíneo lesado, onde são 
ativadas. As plaquetas aderentes liberam 
substâncias que ativam plaquetas próximas, 
recrutando-as para o local da lesão – tampão 
hemostático primário. 
 Lesão parede do vaso: inicia adesão e ativação 
plaquetária E expõe o fator tecidual, que inicia o 
sistema de coagulação. 
 Plaquetas potencializam a ativação do sistema de 
coagulação fornecendo superfície na qual os 
fatores se reúnem, e através da liberação dos 
fatores de coagulação armazenados, que leva à 
explosão da geração de trombina (fator II). 
 Trombina converte fibrinogênio à fibrina, que 
reforça o agregado plaquetário e o prende na 
parede do vaso. Também amplifica ativação e 
agregação plaquetárias. 
 Á medida que a ferida cicatriza, a plaqueta se 
agrega, e os coágulos de fibrina são degradados. 
 Em cada etapa da coagulação, uma proteína 
precursora, ou zimogênio, é convertida em 
protease ativa por meio da clivagem de uma ou mais 
ligações peptídicas na molécula precursora. 
 Protease final produzida é a trombina. 
 A trombina converte o fibrinogênio em monômeros 
de fibrina por liberação dos fibrinopeptideos A/B. 
 Além do fator XII, os fatores de coagulação incluem 
II (protrombina), VII, IX, X, XI, XII e pré-calicreína. 
 Os fatores V e VIII servem como cofatores. O VIII 
circula no plasma ligado ao Fator de von Willebrand, 
e o fator V também é armazenado nas plaquetas 
(quando ativadas liberam). A trombina cliva esses 
cofatores produzindo cofatores ativados que 
possuem pelo menos 50 vezes maior atividade pró-
coagulante 
Anticoagulantes e antiplaquetários 
 
13 Farmacologia – Prova A 
 
 O FT é um cofator lipoproteico não enzimático; ele 
inicia a coagulação ao potencializar a eficiência 
proteolítica do fator VIIa. Não está presente nas 
células em contato com o sangue, é exposto quando 
a parede do vaso é rompida. 
 Ao clivar duas ligações peptídicas na protrombina, 
o fator Xa converte-a em trombina. 
 Plaquetas ativadas não fornecem apenas uma 
superfície para a montagem do fator de 
coagulação, elas também liberam o fator Va, 
importante para liberação de protrombina. 
 O FT exposto aos locais da lesão da parede do vaso 
inicia coagulação através da via extrínseca. A 
pequena quantidade de fator VIIIa circulante no 
plasma liga-se ao FT endotelial, formando um 
complexo que ativa fatores X e IX. 
 Os anticoagulantes endógenos, a proteína C e a 
proteína S atenuam a cascata de coagulação 
através da proteólise dos cofatores Va e VIIIa. 
F IBR INÓL ISE 
 Sistema fibrinolítico dissolve a fibrina intravascular 
por meio da ação da plasmina. 
 Para iniciar a fibrinólise, os ativadores de 
plasminogênio convertem o plasminogênio de cadeia 
simples em plasmina de duas cadeias., pela clivagem 
de uma única ligação peptídica. 
 Ativadores de plasminogênio: tecidual (t-PA) e 
urocinase (u-PA). Ambos são sintetizados pelas 
células endoteliais. O t-PA predomina na maioria das 
condições e direciona a fibrinólise intravascular, 
enquanto a síntese de u-PA ocorre em resposta 
aos estímulos inflamatórios promovendo fibrinólise 
extravascular. 
 Sistema fibrinolítico é regulado de modo que os 
trombos desnecessários de fibrina são removidos, 
enquanto a fibrina é preservada nas feridas para 
manter a hemostasia. 
 O t-PA liberado é depurado rapidamente do sangue, 
ou inibido por IAP-1 ou IAP-2, exercendo pouco 
efeito sobre o plasminogênio na ausência de fibrina. 
 A alfa2-antiplasmina inibe qualquer plasmina gerada. 
Entretanto, quando a fibrina está presente, o t-PA 
se liga a esta como faz o plasminogênio. – plasmina 
degrada fibrina. 
 Para inativar a plasmina, a alfa2-antiplasmina 
bloqueia o local ativo da plasmina. 
 Uma vez que o coagulo de fibrina é degradado, a 
alfa2-antiplasmina inibe rapidamente qualquer 
 
14 Farmacologia – Prova A 
plasmina que escapa deste local. Para evitar lise 
prematura do coágulo, o fator XIIIa media a ligação 
cruzada covalente de pequenas quantidades de 
alfa2-antiplasmina em fibrina. 
 Plasmina é protease relativamente inespecífica não 
digere apenas a fibrina, ela também degrada outras 
proteínas plasmáticas, incluindo vários fatores de 
coagulação, o que prejudica a capacidade para 
geração de trombina – contribui para sangramento. 
 
 
Farmacologia 
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS 
 Heparina é comumente extraída da mucosa 
intestinal suína, que é rica em mastócitos. 
 Os derivados da heparina em uso no momento 
incluem heparinas de baixo peso molecular (HBPMs) 
e fondaparinux 
 Existem várias preparações de HBPMs, mas 
todas são fragmentos da heparina. As 
preparações diferem da heparina, em um grau 
menor, uma das outras na farmacocinética. 
 Fondaparinux é um análogo sintético, tem 
propriedades farmacocinéticas únicas que o 
distinguem da HBPM. 
 Não tem atividade anticoagulante intrínseca. Os 
agentes se ligam à antitrombina e aceleram a taxa 
na qual ela inibe várias proteases de coagulação. 
 Antitrombina é sintetizada no fígado e circula no 
plasma, ela inibe os fatores de coagulação ativados 
envolvidos nas vias intrínseca e comum, e 
apresenta relativamente pouca atividade contra o 
fator VIIa – “substrato suicida”, pois fica retida na 
forma de um complexo 1:1 estável. 
 A heparina se liga à antitrombina induzindo uma 
mudança conformacional que cria seu local reativo 
mais acessível para a protease-alvo. 
 
 Heparina se liga à antitrombina levando a mudança 
conformacional na alça do centro reativo da 
antitrombina que acelera sua interação com fator 
Xa. Para potencializar a inibição da trombina, 
heparina liga-se simultaneamente à antitrombina e 
trombina. 
 HBPM capacidade maior para potencializar 
inibição do fator Xa do que a trombina, pois as 
cadeias são curtas demais para unir trombina a 
antitrombina. 
 Heparina, HBPMs e fondaparinux agem como um 
catalisador. Após de unirem à antitrombina e 
promover a formação de complexos covalentes 
entre antitrombina e proteases-alvo, eles se 
dissociam do complexo e então catalisam outras 
moléculas antitrombina. 
 A heparina em altas doses pode interferir na 
agregação plaquetária e, portanto, prolongar o 
tempo de sangramento. Por outro lado, HBPMs e 
fondaparinux tem pouco efeito nas plaquetas. 
 Podem ser usados no tratamento inicial da 
trombose venosa e da embolia pulmonar, graças ao 
seu rápido início de ação 
 Para maioria das indicações, HBPMs e fondaparinux 
vem substituindo as infusões continuas de heparina 
por causa de suas vantagens farmacocinéticas, que 
permitem administração subcutânea 1 ou 2 vezes 
ao dia em doses fixas ou ajustadas pelo peso sem 
monitoramento da coagulação. Por outro lado, a 
dose total da heparina geralmente requer infusões 
intravenosas contínua e frequente monitoramento 
do TTPa, para garantir que foi alcançado nível 
terapêutico de anticoagulação. 
 TTPa: tempo de tromboplastina parcial ativada 
 HBPM e fondaparinux podem ser usados no 
manejamento ambulatorial dos pacientes por 
não necessitarem monitoramento laboratorial. 
 Não atravessam a placenta e não estão associados 
a malformações fetais; por isso, são os fármacos 
de escolha para anticoagulação. 
 
 
15 Farmacologia – Prova A 
 De preferência deve ser interrompido 24h 
antes do parto. 
 Não são absorvidas através da mucosa GI e, 
portanto, devem ser administradas por via 
parenteral. A heparina é administrada na forma de 
infusão intravenosa contínua ou intermitente,já 
HBPM e fondaparinux são absorvidos mais 
uniformemente, após injeção subcutânea. 
 Heparina é depurada e degradada pelo sistema 
reticuloendotelial; uma pequena quantidade não 
degradada também aparece na urina. HBPMs e 
fondaparinux possuem meias-vidas biológicas mais 
longas e são depurados, quase exclusivamente, 
pelos rins. 
 HBPM e fondaparinux podem se acumular em 
pacientes com comprometimento renal, 
podendo provocar sangramento e são 
contraindicados em pacientes com depuração 
de creatinina <30mL/min. 
 Um TTPa 2-3 vezes o valor médio normal do TTPa 
é considerado terapêutico. 
 Como HBPM e fondaparinux produzem uma 
resposta anticoagulante relativamente previsível, o 
monitoramento de rotina não é utilizado. 
 A dose de heparina necessária para produzir um 
TTPa terapêutico varia devido diferenças nas 
concentrações plasmáticas de proteínas de ligação 
da heparina 
 Sangramento é o principal efeito adverso da 
heparina, ocorrendo de forma significativa em 1-
5% dos pacientes. Com frequência, existe uma 
causa subjacente para o sangramento. O efeito 
anticoagulante da heparina desaparece em poucas 
horas após a suspensão do fármaco. 
 Se houver hemorragia potencialmente fatal, o 
efeito da heparina pode ser rapidamente 
revertido pela infusão intravenosa de sulfato 
de protamina. A protamina liga-se firmemente 
à heparina e, portanto, neutraliza o efeito 
anticoagulante. Administrar a quantidade mínima 
necessária para neutralizar heparina no plasmo. 
 Protamina reverte apenas parte da atividade 
anticoagulante das HBPMs e não tem efeito sobre 
a atividade do fondaparinux. 
 Trombocitopenia induzida por heparina (contagem 
plaquetária abaixo de 150.000/ml) ocorre em 
0,5% dos pacientes entre 5-10 dias após início da 
terapia. Embora a incidência seja menor, também 
ocorre com HBPMs e fondaparinux, a contagem de 
plaquetas deve ser monitorada. 
 Incidência maior em pacientes cirúrgicos do que 
ambulatoriais. 
 Pode ser acompanhada de reações sistêmicas, 
hemorragia suprarrenal bilateral e lesões 
cutâneas no local da injeção. 
 Devem ser imediatamente interrompidos. 
 Devido a possível ocorrência de complicações 
trombóticas após interrupção da terapia, deve-se 
administrar um anticoagulante alternativo. 
 É frequente ocorrerem anormalidades das provas 
de função hepática. Apesar de raro, pode ocorrer 
osteoporose e hiperpotassemia. 
 
ANT ICOAGULANTES ORAIS 
 São antagonistas da vitamina K. 
 Os fatores de coagulação II, VII, IX e X e as proteínas 
anticoagulantes C e S são sintetizadas, em grande 
parte, no fígado e são biologicamente inativos. 
 A vitamina K reduzida deve ser regenerada a partir 
do epóxido para carboxilação e síntese de proteínas 
biologicamente competentes. A enzima que catalisa 
esse processo, a VKOR é inibida por doses 
terapêuticas de varfarina. 
 A varfarina em doses terapêuticas diminui em 30-
50% a quantidade total de cada um dos fatores de 
coagulação dependentes de vitamina K sintetizados 
pelo fígado; além disso, as moléculas secretadas 
estão subcarboxiladas, resultando em diminuição da 
atividade biológica. 
 Por causa das meias-vidas longas de alguns fatores 
de coagulação, em particular do fator II, o efeito 
antitrombótico total da varfarina só é atingido 
depois de vários dias. 
 A dose habitual de varfarina para adultos é de 2-
5mg/dia, durante 2-4 dias, seguida de 1-10mg/dia, 
conforme indicado pelo RNI, um valor derivado do 
TP do paciente. 
 Deve-se administrar uma dose inicial mais baixa 
a pacientes com risco maior de sangramento. 
 É administrada por via oral, e a idade está 
correlacionada com um aumento de sensibilidade ao 
fármaco. 
 Presença de alimento no trato GI pode diminuir a 
taxa de absorção. 
 
 
16 Farmacologia – Prova A 
 Varfarina pode ser administrada com segurança 
em mulheres que estão amamentando. Já durante 
a gravidez, provoca defeitos congênitos e aborto. 
 O objetivo da terapia com varfarina é manter o 
paciente dentro de uma faixa de RNI-alvo, na 
maioria das vezes, um valor entre 2 e 3. 
 Qualquer substancia ou condição é potencialmente 
perigosa quando altera captação ou metabolismo do 
anticoagulante oral ou de vitamina K, síntese ou 
depuração de qualquer fator da fibrinólise e 
integridade de qualquer superfície epitelial. 
 Alguns pacientes necessitam de dose superior a 
20mg/dia de varfarina para atingir RNI 
terapêutica. Esses pacientes frequentemente 
apresentam uma captação excessiva de vitamina K 
da dieta ou de suplementação. 
 Sangramento é a principal toxicidade, o risco 
aumenta com a intensidade e duração da terapia. O 
uso de outras medicações que interferem na 
hemostasia e a presença de uma fonte anatômica 
potencial de sangramento. 
 Pacientes devem ser informados sobre sinais e 
sintomas do sangramento, e o médico deve 
efetuar monitoramento laboratorial. 
 A necrose cutânea induzida pela varfarina é uma 
complicação rara, caracterizada pelo aparecimento 
de lesões cutâneas de 3-10 dias após início do 
tratamento. Tipicamente, as lesões são observadas 
nos membros. Lesões caracterizadas por 
trombose disseminada da microcirculação e podem 
se espalhar rapidamente, tornando-se, algumas 
vezes, necróticas e exigindo desbridamento. 
 Os antagonistas de vitamina K são utilizados para 
impedir progressão ou recidiva da TVP aguda ou da 
embolia pulmonar após curso inicial de heparina. 
 O etexilato de dabigatrana é um pró-fármaco 
rapidamente convertido em dabigatrana que 
bloqueia de forma reversível o local ativo da 
trombina. Não é necessário monitoramento e 
representa uma alternativa promissora para 
pacientes que precisam de anticoagulação de longo 
prazo. 
 
ANT IPLAQUETÁRIOS 
 Nas plaquetas, o principal produto da ciclo-
oxigenase é o TxA2, um indutor lábil da agregação 
plaquetária e potente vasoconstritor. O ácido 
acetilsalicílico bloqueia a produção de TxA2 através 
da acetilação de um resíduo de serina, próximo ao 
local ativo da COX-1. 
 Como as plaquetas não sintetizam novas proteínas, 
a ação do AAS sobre a COX-1 plaquetária é 
permanente, persistindo durante toda vida da 
plaqueta (7-10 dias). Assim, o uso de doses 
repetidas provoca um efeito cumulativo sobre a 
função plaquetária. Vários estudos clínicos indicam 
que o ácido acetilsalicílico, quando utilizado como 
antitrombótico, possui eficácia máxima em doses de 
50-320mg/dia. 
 
 O clopidogrel é um inibidor irreversível dos 
receptores plaquetários P2Y12, mas é mais potente 
e tem um perfil de toxicidade favorável. É um pró-
fármaco com início lento de ação. 
 É sinérgico com AAS. 
 Polimorfismos genéticos afetam metabolismo 
do clopidogrel influenciando desfecho clinico. 
 Abeximabe é um fragmento Fab de um anticorpo 
monoclonal humanizado, dirigido contra o receptor 
alfaIIbbeta3. Liga-se também ao receptor de 
vitronectina nas plaquetas, nas células endoteliais 
vasculares e nas células musculares lisas. 
 Principal toxicidade é sangramento. 
 
 
