Fármacos que atuam no sistema cardiovascular

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DEFINIÇÃO
A fisiopatologia da insuficiência cardíaca. Conceito de trabalho cardíaco. Classificação clínica da insuficiência cardíaca. Mecanismos
compensatórios da insuficiência cardíaca. Tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca. A importância clínica dos fármacos anti-
hipertensivos. Fármacos que interferem na coagulação sanguínea, na função das plaquetas e fibrinólise.
PROPÓSITO
Compreender o conceito da fisiopatologia da insuficiência cardíaca, da hipertensão arterial e do sistema de coagulação e os mecanismos de
ação dos fármacos empregados para o seu tratamento é fundamental para se obter um resultado terapêutico desejado.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever a importância clínica dos principais fármacos utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca
MÓDULO 2
Entender a aplicabilidade clínica dos fármacos anti-hipertensivos, diuréticos e antitrombóticos
INTRODUÇÃO
A insuficiência cardíaca (IC) é uma patologia de prognóstico grave, que afeta no mundo mais de 23 milhões de pessoas. A mortalidade
após 5 anos do diagnóstico aproxima-se de 50%. O Brasil apresenta uma das mais elevadas taxas no mundo ocidental. Por trás da IC, estão
entidades comuns na população, como: hipertensão arterial, diabetes, doenças ateroscleróticas e disfunções valvares e infecções. A
persistência de doenças negligenciadas está entre causas frequentes da IC. Esta síndrome não tem cura, mas pode ter diagnóstico precoce
e levar a mudança de hábitos alimentares e de atividade física.
A IC é uma síndrome clínica complexa, na qual o coração é incapaz de bombear sangue, de forma a atender às necessidades metabólicas
tissulares, ou pode fazê-lo somente com elevadas pressões de enchimento. Esta síndrome pode ser causada por alterações na estrutura ou
na função cardíaca e tem como características sinais e sintomas típicos, que resultam da redução no débito cardíaco (DC) e/ou das elevadas
pressões de enchimento no repouso ou no esforço.
O termo insuficiência cardíaca crônica reflete a natureza progressiva e persistente da doença, enquanto o termo insuficiência cardíaca
aguda fica reservado para alterações rápidas ou graduais de sinais e sintomas, resultando em necessidade de terapia urgente.
O paciente com insuficiência cardíaca crônica em geral permanece assintomático durante muitos anos devido aos mecanismos adaptativos
que vamos descrever a seguir, mantendo o DC normal ou próximo do normal, pelo menos no estado de repouso. Porém, após algum período
(que é imprevisível), surgem os primeiros sintomas. Os sintomas podem ser consequência do baixo débito ou da síndrome congestiva.
O tratamento da IC requer a avaliação médica periódica, modificação de esquemas de múltiplos fármacos e controle de imprudências
alimentares e da adesão do paciente aos medicamentos prescritos.
MÓDULO 1
 Descrever a importância clínica dos principais fármacos 
utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca
FISIOPATOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
O coração é um órgão muscular, encarregado de bombear o sangue. A mecânica cardíaca é dependente da função dos ventrículos e em
menor grau, dos átrios. Toda bomba hidráulica precisa se encher de líquido para depois ejetá-lo, gerando assim um fluxo. Assim, é o coração
(Figura 1).
Denominamos diástole, a fase de enchimento ventricular; e sístole, a fase de ejeção ventricular. Logo, uma boa função cardíaca exige que
tanto a sístole quanto a diástole estejam normais. Podemos, então, dividir a bomba cardíaca em função sistólica e função diastólica.
SÍSTOLE
Um ciclo cardíaco contém um ciclo de contração e relaxamento. Sístole é o período durante o qual o músculo contrai.
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Fonte: Alila Medical Media/Shutterstock.
 Figura 1: Caminho do fluxo de sangue através do coração.
DIÁSTOLE
Um ciclo cardíaco contém um ciclo de contração e relaxamento. Diástole é o tempo durante o qual o músculo cardíaco relaxa.
FUNÇÃO SISTÓLICA
A função sistólica é a capacidade que o ventrículo possui de ejetar o sangue nas grandes artérias. Pode ser estimada calculando-se a
fração de ejeção (FE), definida como percentual do volume diastólico final (VDF) que é ejetado, ou seja:
FE=DS (débito sistólico) / VDFx100
FUNÇÃO SISTÓLICA
A função diastólica é a capacidade que o ventrículo possui de se encher com o sangue que chega das veias, sem aumentar muito a
pressão no interior da cavidade ventricular. Como a medida da pressão de enchimento requer métodos invasivos, na prática ambulatorial,
podemos aferir a função diastólica de forma indireta pelo eletrocardiograma, ao medir a velocidade do fluxo que passa pela válvula mitral.
 ATENÇÃO
É implícito na definição de IC o conceito de que a ela possa ser causada por anormalidade na função sistólica, produzindo redução do
volume sistólico (IC sistólica) ou anormalidade na função diastólica, levando ao defeito no enchimento ventricular (IC diastólica), que também
determina sintomas típicos de IC. No entanto, é importante salientar que, em muitos pacientes, coexistem as disfunções sistólica e a
diastólica. Assim, convencionou-se definir os pacientes com IC de acordo com a FE do ventrículo esquerdo.
Para compreender a IC e as abordagens terapêuticas, vamos conhecer os determinantes do empenho cardíaco e as condições
fisiopatológicas que afetam esses parâmetros.
Os fatores que determinam o desempenho cardíaco, que se traduz pelo DC(DC), são: a pré-carga, a pós-carga, a contratilidade cardíaca e a
frequência cardíaca.
PRÉ-CARGA
A pré-carga representa o grau de enchimento do ventrículo esquerdo (VE) durante a diástole que irá determinar o volume sistólico ejetado.
No coração normal, a relação entre a pré-carga e o volume sistólico é a Lei de Frank-Starling, que define que “quanto maior o volume
diastólico final, maior será o débito sistólico e a fração de ejeção”. Em resumo, podemos entender que o volume diastólico aumentando,
aumenta o comprimento da fibra miocárdica. No coração com IC, a pré-carga em geral está aumentada em razão do aumento no volume
sanguíneo e no retorno venoso.
PÓS-CARGA
A pós-carga representa a impedância à ejeção ventricular esquerda. Em outras palavras, para ejetar sangue do ventrículo, o coração deve
gerar força para deslocar o sangue para a aorta, empurrando-o ainda mais adiante. A carga combinada do sangue no ventrículo e da
resistência durante a contração ventricular é chamada de pós-carga. À medida que ela aumenta, o volume sistólico do ventrículo cai. Esta
resistência contra qual o coração deve bombear o sangue se dá pela impedância aórtica e pela resistência vascular sistêmica (RVS). Na
IC, com o ventrículo em falência, à medida que o DC diminui, há o aumento reflexo na RVS, principalmente, pela ativação do sistema nervoso
simpático e do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
CONTRABILIDADE
A contratilidade: A capacidade de contração da fibra cardíaca ou inotropismo é modulada pelo sistema adrenérgico através da ação da
noradrenalina e adrenalina principalmente sobre os receptores β1 cardíacos. Na IC, o baixo débito estimula os barorreceptores arteriais,
ativando o sistema nervoso simpático que, agindo sobre esses receptores, promove o aumento da contratilidade dos miócitos que ainda não
foram lesados gravemente. Esses podem compensar na fase inicial da doença a perda de outros miócitos, mantendo assim o débito sistólico.
FREQUÊNCIA CARDÍACA
A frequência cardíaca FC: Se tivermos em mente que o DC é o produto da FC pelo volume sistólico, podemos concluir que na IC, se o
volume sistólico for reduzido, a FC poderá aumentar para compensar e manter o débito constante. Nesse caso, o sistema adrenérgico se
encarrega de aumentar o cronotropismo cardíaco (aumento da FC), agindo sobre os receptores β1 e α1 no nodo sinusal. Este é o primeiro
mecanismo compensatório que entra em ação quando o coração precisa compensar a redução do DC.
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IMPEDÂNCIA AÓRTICA
É a força que o ventrículo faz para ejetar o volume de sangueque atinge a aorta.
RESISTÊNCIA VASCULAR SISTÊMICA (RVS)
É o somatório das resistências que todos os pequenos vasos do sistema circulatório opõem ao fluxo sanguíneo.
ESSES EVENTOS ESTÃO RESUMIDOS E EVIDENCIADOS NA FIGURA 2.
 
Fonte: Golan, 2016.
 Figura 2: Influência da frequência cardíaca, da pré-carga e da pós-carga no agravamento da insuficiência cardíaca.
TIPOS DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Agora que já entendemos quais são os fatores que determinam o bom funcionamento cardíaco e as condições que o afetam, podemos
conhecer quais os tipos de insuficiência cardíaca que acometem os pacientes:
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA SISTÓLICA
A insuficiência cardíaca sistólica constitui 50-60% dos casos de insuficiência cardíaca e o problema central está na perda da capacidade
contrátil do miocárdio. Na maioria das vezes, a disfunção sistólica provoca a dilatação ventricular, conhecida por cardiopatia dilatada e tem
como marco laboratorial a redução significativa da FE ≤ 45%.
Existem 2 consequências fisiopatológicas: baixo DC e aumento do volume de enchimento ventricular e, portanto, da pressão de
enchimento ventricular que aumenta a pressão aos átrios e congestão venosa pulmonar. Esta disfunção é típica na IC aguda, em especial,
aquela decorrente do infarto agudo do miocárdio (IAM) e na fase dilatada da cardiopatia hipertensiva.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA DIASTÓLICA
A Insuficiência cardíaca diastólica constitui 40-50% casos de insuficiência cardíaca. Nesse caso, a contração miocárdica está normal com FE
> 45%, mas existe uma restrição patológica ao enchimento diastólico, causando aumento da pressão venocapilar. Nessa situação, o
relaxamento ventricular está prejudicado (“ventrículo duro”). Esse evento tem como consequência o extravasamento de líquido para dentro do
tecido pulmonar e alvéolos, comprometendo a troca gasosa.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA (ICC)
A insuficiência cardíaca congestiva (ICC) refere-se a importante e conceitual consequência fisiopatológica e clínica da insuficiência cardíaca:
o fenômeno da congestão venocapilar. É claro que, se o coração não bombeia o sangue adequadamente, uma parte dele fica estagnada no
leito venoso-capilar. O consequente aumento da pressão venocapilar provoca distensão venosa e extravasamento de líquido para o
interstício determinando um acúmulo de fluido (edema). A congestão explica boa parte dos sinais e sintomas decorrentes da IC.
 
Fonte: autor cono0430/Shutterstock.
 Figura 3: Insuficiência cardíaca sistólica e diastólica.
MECANISMOS COMPENSATÓRIOS NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
 RELEMBRANDO
Já vimos anteriormente que o aumento da frequência cardíaca é o primeiro mecanismo compensatório ativado na tentativa de restabelecer o
débito na IC. Quando a capacidade do miocárdio em manter o DC normal falha, mecanismos compensatórios são ativados para preservar a
função circulatória.
O mecanismo de Frank Starling significa que, quanto maior o comprimento da fibra muscular quando ela começa a contrair, maior a força de
contração. A lei de Frank-Starling do coração diz que um aumento no volume diastólico final (VDF) resulta em um maior volume sistólico,
aumenta em resposta ao aumento da pré-carga.
Quando esse mecanismo não consegue compensar esse estresse hemodinâmico, então, sistemas de sinalização dão início a alterações
estruturais em nível celular, um processo conhecido como remodelamento do miocárdio.
A PROGRESSÃO DA DOENÇA MIOCÁRDICA LEVA AO SEGUINTE PARADOXO: OS
MESMOS MEDIADORES NEURO-HUMORAIS QUE, INICIALMENTE, MANTÉM O
PACIENTE COMPENSADO (SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA;
SISTEMA ADRENÉRGICO) PASSAM A EXERCER UM EFEITO DELETÉRIO NA
FUNÇÃO MIOCÁRDICA. ESTE É O FENÔMENO DO REMODELAMENTO
CARDÍACO.
Vejamos abaixo os três tipos de remodelamento cardíaco:
A HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA
A hipertrofia ventricular esquerda é definida como o aumento da massa de miocárdio ventricular. Este é o principal mecanismo compensatório
inicial nos casos de sobrecarga de pressão ou volume ventricular.
• Na sobrecarga de pressão (hipertensão arterial ou estenose aórtica), ocorre uma hipertrofia concêntrica, isto é, aumento da espessura da
parede ventricular sem aumentar a cavidade.
• Na sobrecarga de volume, ocorre uma hipertrofia excêntrica isto é aumento da cavidade acompanhando o aumento da espessura da parede
ventricular.
A hipertrofia, além de aumentar o número de sarcômeros e, portanto, a capacidade contrátil total, também reduz a tensão da parede
ventricular, melhorando a performance cardíaca.
Quando o processo inicial é a perda de miócitos, a hipertrofia compensatória pode ocorrer nos miócitos remanescentes, estes ficam maiores
e mais espessos contendo o maior número de fibrilas. A angiotensina II é um dos principais agentes indutores de hipertrofia ventricular na
insuficiência cardíaca.
No entanto, embora possa parecer um fenômeno eficaz para compensar a redução do DC, a hipertrofia ventricular esquerda traz sérios
problemas arritmogênicos e piora da função diastólica, além de ser um fator de risco independente para eventos cardiovasculares.
ATIVAÇÃO NEURO-HUMORAL
Com a incapacidade do coração de produzir um DC adequado, a pressão arterial diminui. Esta alteração hemodinâmica ativa o reflexo
barorrecepto, estimulando a liberação de catecolaminas que produzem taquicardia via ativação de receptores β1 e vaso constrição via
ativação de receptores α1 periféricos (essa ativação causa um efeito miocardiotóxico, em que o miócito evolui para a apoptose).
Isto causa o aumento da pós-carga que já descrevemos anteriormente. A pós-carga aumentada cria maior pressão contra a qual o coração
deve contrair-se, portanto aumenta a necessidade de O2 pelo miocárdio. Ao longo dos anos, o coração doente tem a infrarregulação desses
receptores.
Se entendermos que o sistema cardiovascular tem como principal objetivo garantir a perfusão sanguínea para todos os tecidos e que na IC o
débito cardíaco está comprometido, será fácil imaginar que todos os mecanismos existentes para aumentar a volemia e a pressão arterial
são ativados nessa doença.
ESTIMULAÇÃO ADRENÉRGICA
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A estimulação adrenérgica dos receptores β1 nas células justaglomerulares renais promove a liberação de renina, que também é estimulada
pela redução da perfusão renal decorrente da redução do DC. A renina liberada cliva o angiotensinogênio circulante em angiotensina I que é
convertida pela enzima conversora de angiotensina (ECA) à angiotensina II (AngII). Este hormônio ativo tem ação vasoconstritora, ação
hipertrófica sobre vasos e cardiomiócitos, e estimula as glândulas suprarrenais a liberarem aldosterona. Nesse momento, temos um
mecanismo extremamente potente de vasoconstrição arterial e retenção hídrica com aumento do volume intravascular.
Tomados em conjunto todos esses eventos pré-carga e pós-carga aumentadas, taquicardia e ativação dos mecanismos neuro-humorais
ajudam a manter o DC e a perfusão tecidual. No entanto, a longo prazo, aumentam a demanda de O2 que, no coração comprometido, agrava
a IC.
Logo, o objetivo central do tratamento farmacológico da IC consiste em modular a ação desses fatores neuro-humorais, aumentando a
sobrevida dos pacientes com IC, como vemos na Figura 4.
TAQUICARDIA
Uma frequência mais rápida que a normal é chamada de taquicardia, e mais baixa que a normal é chamada de bradicardia.
VOLEMIA
Volemia é o volume sanguíneo circulando no corpo. Em um humano adulto, ela é de aproximadamente 75 ml/kg. Quando essa
quantidade diminui, ocorre a hipovolemia e, caso fique abaixo de 80–70% do original, causa choque volêmico.
 
Fonte: Golan, 2016.
 Figura 4: Modulação farmacológica dos efeitos neuro-humorais da insuficiência cardíaca.
 
Autor: Tashatuvango.
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS NO TRATAMENTO DA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
 
Fonte: Shutterstock.
A otimização da terapêutica do paciente com IC exige uma especial atenção em relação aos fatores de descompensação da IC. Podemoscitar o abuso do sal na dieta, hipertensão arterial não controlada, uso de drogas retentoras de sódio como corticoides, IAM ou isquemia e a
má aderência ao tratamento. Embora alguns deles sejam de fácil diagnóstico, outros podem passar despercebidos, mas o fator
descompensador mais comum é a má aderência à terapêutica. A estratégia terapêutica baseia-se em três metas hemodinâmicas: redução
da pré-carga, redução da pós-carga e aumento da contratilidade cardíaca.
DROGAS QUE AGEM REDUZINDO A PRÉ-CARGA
Neste tópico, abordaremos os diuréticos e os venodilatadores
DIURÉTICOS
Os diuréticos têm sido há muito tempo a base do tratamento farmacológico de pacientes com suficiência ventricular esquerda e continuam
integrando o tratamento de pacientes com os sintomas congestivos. Apesar da eficácia, não há evidência de benefício sobre a mortalidade no
tratamento com diuréticos de alça ou tiazídicos.
 
Fonte: Adaptado de Shutterstock.
 Figura 5: Locais de ação dos diuréticos no sistema renal.
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça são os agentes diuréticos mais utilizados como a furosemida e bumetanida. O mecanismo de ação desses fármacos
consiste na inibição do cotransportador de Na+-K+-2Cl- (NKCC2) no ramo ascendente da alça de Henle nos néfrons, resultando em aumento
da excreção de sódio, potássio e água. Os efeitos desse fármaco são a redução da volemia e, portanto, o retorno venoso, reduzindo a
distensão venosa e a formação de edema em membros inferiores.
 
Fonte: Adaptado de Shutterstock.
 Figura 6: Mecanismo de ação dos diuréticos de alça.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida também são utilizados para tratamento dos sintomas
congestivos, particularmente, em pacientes hipertensos e com disfunção sistólica do VE. No entanto, como são menos potentes que os
diuréticos de alça, com frequência, essas duas classes de fármacos são coadministradas a pacientes com IC, nos quais os diuréticos de alça
não produzem a diurese esperada. O mecanismo de ação desses fármacos consiste na inibição do cotransportador de Na+-Cl- (NCC) no
túbulo contorcido distal nos néfrons.
 
Fonte: Adaptado de Shutterstock.
 Figura 7: Mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os diuréticos poupadores de potássio compõem o tratamento com outros diuréticos que causam a perda de sódio e, consequentemente, a
perda secundária de potássio. A hipopotassemia pode e deve ser tratada com reposição de potássio ou diuréticos poupadores de potássio,
como a espironolactona ou a eplerenona. Essas drogas são antagonistas dos receptores de aldosterona, reduzindo a troca de sódio-potássio
no túbulo distal e ducto coletor do néfron. Com frequência, essas drogas são administradas com inibidores da ECA (veremos adiante) e
bloqueadores do receptor de Angiotensina II.
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Fonte: Adaptado de Shutterstock.
 Figura 8: Mecanismo de ação dos diuréticos poupadores de potássio.
Espironolactona e eplerenona devem ser consideradas em todos os pacientes com IC moderada ou grave, pois parecem reduzir a
morbidade e mortalidade dos pacientes.
HIPOPOTASSEMIA
Hipopotassemia ou hipocalemia: Redução da concentração plasmática de K+.
O uso dos diuréticos está indicado sempre que houver síndrome congestiva, ou seja, quando há excesso de volume para o trabalho cardíaco.
Com o seu uso, a volemia deve ser reduzida para níveis normais. Para isso, não se deve fazer doses excessivas de diurético, de modo a
baixar muito a volemia, pois, nesse caso, o DC se reduzirá significativamente, levando a uma síndrome de baixo débito.
 ATENÇÃO
• Alguns efeitos adversos gerais dos diuréticos: hipovolemia, insuficiência renal, hipopotassemia.
• Efeitos adversos dos tiazídicos: hiponatremia, hipercalcemia.
• Efeitos adversos diuréticos de alça: ototoxicidade, hipocalcemia, hipercalciúria.
Por isso, a monitorização dos eletrólitos se faz obrigatória na terapia diurética.
VENODILATADORES
Os representantes desses fármacos são a nitroglicerina, mononitrato de isossorbida ou dinitrato de isossorbida.
O emprego de nitratos fundamenta-se em seu mecanismo de ação de doadores de óxido nítrico e relaxamento do músculo liso vascular. O
seu efeito venodilatador, diminuindo o retorno venoso ao coração e o volume diastólico final do ventrículo esquerdo reduz o consumo de
oxigênio pelo miocárdio. Adicionalmente, observam-se efeitos de vasodilatação de artérias coronárias, normais ou ateroscleróticas, aumento
da circulação colateral coronariana e inibição da agregação plaquetária.
Podem ser usados por via oral, sublingual, intravenosa e transdérmica. As vias sublingual e intravenosa são as mais utilizadas para o
tratamento dos casos agudos pela facilidade de seu ajuste.
 ATENÇÃO
É comum o aparecimento de tolerância aos efeitos hemodinâmicos do medicamento após 24h de uso. O fenômeno de tolerância tem sido
atribuído à depleção dos radicais sulfidrila existentes na parede arterial. Esses radicais são responsáveis pela conversão dos nitratos
orgânicos em óxido nítrico.
A taquicardia reflexa, cefaleia, tonteira e lúpus podem ocorrer especialmente nas doses mais altas, o dinitrato de isossorbida.
 
Fonte: Wikipedia.
 Figura 9: Estrutura química da issorbida: 2,5-dinitrato de 1,4:3,6-dianidro-D-glucitol (dinitrato).
DROGAS QUE AGEM REDUZINDO A PÓS-CARGA
Na sequência, veremos as principais classes de drogas que atuam na redução da pós-carga:
VASODILATADORES DE AÇÃO DIRETA
A hidralazina é um vasodilatador que tem como mecanismo de ação a dilatação arteriolar direta. Ao dilatar as arteríolas, reduz a RVS
sistêmica e, portanto, a pós-carga. A associação hidralazina + dinitrato de isossorbida tem um importante efeito venodilatador reduzindo
também a pré-carga, facilitando o trabalho ventricular. Tipicamente, dessa associação é reservada para pacientes que não podem tolerar os
inibidores da ECA.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA)
Os iECA como o captopril e o enalapril entre outros inibem irreversivelmente a enzima conversora da angiotensina. Ao inibirem a formação da
AngII, essas drogas possuem 3 propriedades importantes na IC:
1) Vasodilatação arteriolar, reduzindo a pós-carga.
2) Venodilatação, reduzindo a pré-carga.
3) Redução dos efeitos deletérios da AngII sobre o miocárdio e sobre os vasos.
A administração de iECA reverte a vasoconstrição e a retenção de volume que caracterizam a ativação do sistema renina-angiotensina-
aldosterona. A redução da pós-carga diminui a impedância à ejeção ventricular esquerda e, portanto, aumenta o volume sistólico ventricular
esquerdo. A redução de AngII circulante, diminui a produção de aldosterona e, portanto, induz menor retenção de volume. Além disso, os
iECA aumentam os níveis de bradicinina, substância vasodilatadora endógena, que aumentam a capacitância venosa e contribuem para a
redução da pré-carga.
Os iECA apresentam impacto significativo na sobrevida de pacientes com IC. O principal efeito adverso dos iECA é a tosse seca, presente
em 5% dos casos. Esse efeito é dependente do aumento da bradicinina. A hipercalemia pode ocorrer, especialmente, quando essas drogas
estão associadas a diuréticos poupadores de potássio.
BLOQUEADORES DOS RECEPTORES AT1 DA ANGII
Essas drogas, representadas pela losartana, candesartana, valsartana, entre outras, agem inibindo a ação da AngII sobre os receptores AT1.
Esses estão presentes na musculatura lisa vascular, na suprarrenal, no miocárdio e no sistema nervoso central.
Os bloqueadores dos receptores AT1 produzem efeitos hemodinâmicos benéficos semelhantes aos iECA. Estudos clínicos recentes
demonstraram o benefício dos bloqueadores de AT1 sobre a mortalidade em pacientes com IC sistólica grave (FE < 40%) incapazes de tomar
iECA. Em paciente já em uso de iECA, o acréscimo de bloqueadores de AT1 diminui a quantidade de internações por IC, porém não reduz a
mortalidade.
A principal vantagem sobre os iECAé a ausência da tosse como efeito adverso, uma vez que este efeito é dependente da elevação da
bradicinina pelos iECA.
ANTAGONISTA DOS RECEPTORES Β-ADRENÉRGICOS
Durante muitos anos β-bloqueadores como o propranolol eram drogas não indicadas para pacientes com insuficiência cardíaca sistólica,
devido ao seu reconhecido efeito inotrópico negativo. Embora possa parecer paradoxal, observou-se que esses fármacos aumentam a
sobrevida de pacientes com IC. A ação das catecolaminas sobre os receptores β-adrenérgicos exerce um efeito compensatório na IC,
aumentando a contratilidade dos miócitos viáveis e acelerando a frequência cardíaca. Seus benefícios foram atribuídos à inibição da
liberação de renina, atenuação da ação e dos efeitos citotóxicos das catecolaminas circulantes, reduzindo o consumo de O2 pelo miocárdio e,
de um modo geral, a prevenção da isquemia do miocárdio.
Logo, essas drogas podem atenuar os efeitos adversos dos reguladores neuro-humorais em pacientes com IC. Além disso, os antagonistas
β1 e os inibidores da ECA atuam por meio de mecanismos distintos e apresentam toxicidade distinta e não se superpõem. Portanto, a
administração concomitante é recomendada em pacientes com IC. É recomendado o tratamento com uma dose inicial mínima, sendo
aumentada gradativamente, a cada semana, até a dose plena.
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Existem diferenças entre essas drogas quanto à seletividade pelos receptores β1 ou β2 adrenérgicos. Drogas seletivas para os receptores β1
como o atenolol, metoprolol, bisoprolol apresentam vantagens para o tratamento dos pacientes asmáticos. Os betabloqueadores β1 -seletivos
bloqueiam apenas os receptores β1 adrenérgicos, presentes em maior parte no coração, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os
efeitos de bloqueio dos receptores β2 periféricos presentes nos pulmões, causando contração da musculatura lisa brônquica e agravando o
quadro de asma do paciente.
 
Fonte: O autor.
 Tabela 1: Diferenças das drogas betabloqueadoras, quanto à seletividade pelos receptores beta-adrenérgicos.
AGENTES INOTRÓPICOS: GLICOSÍDEOS CARDÍACOS OU DIGITÁLICOS
Os digitálicos ou glicosídeos cardíacos são substâncias que derivam de plantas da família da dedaleira (Digitalis sp.). Classe de fármacos
como a digoxina tem efeito inotrópico positivo, ou seja, aumenta a força de contração do coração insuficiente. Este efeito se dá pela inibição
da Na+- K+ ATPase do sarcolema dos miócitos cardíacos. Quando essa Na+- K+ ATPase é inibida, o Na+ começa a se acumular,
aumentando o seu efluxo por um trocador Na+/Ca+, em troca da entrada de Ca2+ citossólico, principal determinante do inotropismo cardíaco.
O cálcio é armazenado no retículo sarcoplasmático do cardiomiócito, aumentando a sua disponibilidade para a contração na sístole,
garantindo maior força contrátil.
Além da ação inotrópica positiva, os digitálicos também apresentam duas ações importantes: a redução do tônus simpático, levando à
vasodilatação arterial e ao aumento da atividade do sistema parassimpático, com ação colinérgica caracterizada pelo aumento do tônus
vagal, redução do automatismo do nódulo sinusal e diminuição da velocidade de condução do nódulo AV. Logo, esse fármaco também reduz
a pré- e a pós-carga. Esses feitos justificam o uso dos digitálicos nas taquiarritmias supraventriculares, pois reduzem a resposta ventricular
na fibrilação atrial.
Embora pacientes com IC, frequentemente, tenham alívio dos sintomas congestivos durante o tratamento com glicosídeos cardíacos, estes
fármacos não demonstraram diminuir a mortalidade. Portanto, são drogas de segunda linha na IC sistólica, importantes para garantir alívio
dos sintomas de alguns pacientes, e mantê-los no estado compensado.
Apesar dos benefícios limitados, o digitálico ainda é bastante empregado e a intoxicação é comum. Alterações visuais ou distúrbios
gastrointestinais característicos de intoxicação podem ser tratados com a redução da dose do fármaco. Em caso de intoxicação grave, o
tratamento pode ser feito com a administração de anticorpos para digitálicos.
AMINAS SIMPATOMIMÉTICAS
A dobutamina é uma amina simpaticomimética parenteral geralmente utilizada no tratamento dá IC sistólica descompensada, com
congestão pulmonar acompanhada de redução do DC anterógrado. Esta droga é um congênere sintético da epinefrina que estimula os
receptores β1 e em menor grau os β2. A estimulação dos receptores β1 predomina, com taxas de infusão terapêuticas ocasionando aumento
da contratilidade dos miócitos cardíacos. A ação nos receptores β2 vasculares provoca vasodilatação arterial e redução da pós-carga. Ambos
efeitos, de aumento da contratilidade e diminuição da pós-carga, produzem melhora no desempenho cardíaco global. A dobutamina é usada
em situações agudas na UTI com início imediato e curta duração.
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A dopamina é um precursor imediato da norepinefrina de ocorrência natural. O seu mecanismo de ação é complexo e tem efeitos
dependentes da dose. Ou seja, quando administrada por infusão venosa em doses baixas, ocorre ativação direta dos receptores D2 no
músculo liso vascular, levando à vasodilatação relativamente seletiva das artérias esplâncnica e renal. Quando em doses intermediárias, já
ocorre ativação dos receptores β1 adrenérgicos cardíacos, levando ao aumento da contratilidade cardíaca. Em doses elevadas, ocorre
ativação dos receptores α- adrenérgicos levando à vasoconstrição arterial e venosa periférica que podem ser eficazes na IC aguda quando
se necessita aumentar a pressão arterial.
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
Essa classe de fármacos como a milrinona inibe a degradação de AMPc nos miócitos cardíacos, portanto aumenta a concentração e Ca+
intracelular e consequentemente a contratilidade (inotropismo). São considerados agentes inodilatadores, pois provocam ao mesmo tempo
inotropismo, dilatação em vasos de resistência, como as arteríolas, e em vasos de capacitância, como as veias. Logo, entendemos que essas
drogas causam a redução de pós e de pré-carga, respectivamente.
EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO
Efeito inotrópico negativo significa que reduz a força de contração, diminuindo o débito cardíaco.
DC ANTERÓGRADO
O débito cardíaco inadequado — denominado de insuficiência anterógrada — é quase sempre acompanhado de congestão da
circulação venosa, ou seja, de insuficiência retrógrada.
CONGÊNERE SINTÉTICO
Análogo ou similar do ponto de vista da estrutura química.
Todos os agentes farmacológicos utilizados na insuficiência cardíaca estão citados na tabela abaixo.
 
Fonte: Golan, 2016.
 Tabela 2: Diferentes classes farmacológicas utilizadas no tratamento da Insuficiência cardíaca.
ESQUEMAS MÚLTIPLOS NA TERAPIA DA IC
Os fármacos que vimos neste módulo mostram algumas abordagens para a farmacoterapia da IC. Alguns agentes como os iECA e
antagonistas dos receptores β-adrenérgicos demonstraram um benefício significativo sobre mortalidade e são considerados como a base da
terapia da IC.
Outros fármacos como a digoxina e diuréticos têm sido a base do tratamento para o alívio sintomático apesar da ausência de benefício da
mortalidade. O uso de terapia de combinação deve ser conduzido com cautela em pacientes com IC, a fim de evitar efeitos adversos como
hipotensão, arritmias, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal. Todavia, esses pacientes, normalmente, necessitam de esquemas com
múltiplos fármacos para otimizar seu estado funcional.
Veja na Figura 10 o exemplo do manejo da IC com diferentes tratamentos farmacológicos, tendo como base a Lei de Frank-Starling.
 
Fonte: Godman e Gilman, 2019
 Figura 10: Respostas hemodinâmicas às intervenções farmacológicas na IC: 
I) agentes inotrópicos positivos; 
V) Vasodilatadores; 
D) Diuréticos; 
I+V) Inodilatadores ou inotrópicos + vasodilatadores.
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA: ESTUDO DE CASO
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. UM FÁRMACO, FREQUENTEMENTE, É UTILIZADO EM PACIENTES QUE TÊM INSUFICIÊNCIA CARDÍACACONGESTIVA, POR AUMENTAR A FORÇA DE CONTRAÇÃO CARDÍACA. ASSINALE A ALTERNATIVA
CORRETA QUE INFORME QUAL PODE SER ESSE FÁRMACO E SEU MECANISMO DE AÇÃO CORRETO:
A) Propranolol, por ser agonista beta não seletivo.
B) Dobutamina, por ser agonista beta-1 seletivo.
C) Prazosina, por ser agonista beta-2 seletivo.
D) Carvedilol, por ser agonista beta-1 seletivo.
2. EM RELAÇÃO AO TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA ICC, CONSIDERANDO A
MELHORA DOS SINTOMAS DA IC, É CORRETO AFIRMAR QUE:
A) Os betabloqueadores devem ser iniciados em altas doses, regressivas e escalonadas.
B) A digoxina é a primeira escolha para o início do tratamento da ICC.
C) A furosemida reduz a pré-carga e os sintomas congestivos, edema de membros inferiores.
D) A dopamina é um inibidor da fosfodiesterase e é um inodilatador.
GABARITO
1. Um fármaco, frequentemente, é utilizado em pacientes que têm insuficiência cardíaca congestiva, por aumentar a força de
contração cardíaca. Assinale a alternativa correta que informe qual pode ser esse fármaco e seu mecanismo de ação correto:
A alternativa "B " está correta.
 
A dobutamina é a droga com efeito inotrópico positivo, ou seja, aumenta a força de contração cardíaca por ativar os receptores beta-
adrenérgicos. A opção digoxina poderia ser uma escolha, no entanto o mecanismo de ação proposto está errado, pois os digitálicos inibem a
Na+- K+ ATPase.
2. Em relação ao tratamento da insuficiência cardíaca congestiva ICC, considerando a melhora dos sintomas da IC, é correto afirmar
que:
A alternativa "C " está correta.
 
A furosemida é um diurético de alça que tem como principal efeito a redução da volemia e, portanto, redução do retorno venoso e da pré-
carga, melhorando os sintomas congestivos e edema de membros inferiores.
MÓDULO 2
 Entender a aplicabilidade clínica dos fármacos anti-hipertensivos, diuréticos 
e antitrombóticos
Por trás da insuficiência cardíaca que vimos no módulo anterior, está uma doença extremamente comum na população, a hipertensão
arterial sistêmica (HAS). A hipertensão arterial é uma doença multifatorial, constituindo um importante fator de risco para eventos
cardiovasculares adversos, como acidente vascular encefálico, doença arterial coronariana, doença vascular periférica, insuficiência cardíaca
e doença renal crônica.
Ao tratar um paciente hipertenso, deve-se ter sempre em mente o objetivo primordial, que não é simplesmente baixar os níveis pressóricos,
mas, sim, reduzir os riscos de morbidade e mortalidade cardiovascular no paciente.
A hipertensão é definida por uma elevação sustentada da pressão arterial de 140/90 mmHg ou mais, critério que caracteriza um grupo de
pacientes cujo risco de doença cardiovascular é alta. No entanto, existe uma classificação do estadiamento da hipertensão de acordo com os
valores pressóricos.
Em 95% dos casos, a HAS é de causa desconhecida e chamada de hipertensão primária ou hipertensão essencial. Os outros 5%
constituem um grupo de hipertensos, cuja causa da hipertensão arterial é conhecida e então chamada de hipertensão secundária. 
 
As causas mais comuns de hipertensão secundária são a doença parenquimatosa renal, a estenose de artéria renal e o uso de
anticoncepcionais orais. Outras causas menos comuns são: coartação da aorta, Síndrome de Cushing, feocromocitoma, hiperaldosteronismo
primário, hipertireoidismo e uso de drogas estimulantes.
 
Fonte: Eviart/Shutterstock
IMPORTÂNCIA CLÍNICA DOS FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
A primeira recomendação para um paciente hipertenso é a mudança de hábitos de vida e alteração na dieta. Essas mudanças incluem:
restrição de sódio, correção da obesidade, exercícios físicos regulares, parar de fumar e reduzir o consumo de bebidas alcoólicas, cafeína ou
uso de drogas estimulantes. Essas medidas podem ser o único tratamento requisitado para pacientes com hipertensão leve e com baixo risco
cardiovascular e devem ser sempre associadas, mesmo se o paciente fizer uso de terapia medicamentosa com anti-hipertensivos.
Sabemos que a Pressão Arterial é dada pela fórmula:
PA = DC X RVS
 Atenção! Para visualização completa da equação utilize a rolagem horizontal
Em que o DC é composto pela FC e volume sistólico (VS).
A pressão arterial é determinada pelo produto da frequência cardíaca, volume sistólico e RVS. A FC é determinada, principalmente, pela
atividade simpática proveniente da atividade do sistema nervoso central, o VS depende das condições de carga (pré e pós-carga) e da
contratilidade. A RVS reflete o estado contrátil dos vasos da circulação sistêmica. Outro componente importante deste sistema é a função
renal, que controla os níveis de Na+ e água no sangue e, portanto, o volume intravascular.
A abordagem farmacológica adequada exige a compreensão dos mecanismos de regulação normal da pressão arterial.
MECANISMOS DE REGULAÇÃO NORMAL DA PRESSÃO
ARTERIAL
Sistemas envolvidos no controle da PA que são alvos para o tratamento da hipertensão arterial são: sistema barorreflexo e sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
O sistema barorreflexo representa a regulação da pressão arterial através de ajustes rápidos, como a transição de postura em decúbito
para a ereta, como quando mudamos da posição deitada para a posição de pé.
Os barorreceptores aórticos e carotídeos são constantemente ativados pelo estiramento das paredes arteriais em resposta à pressão interna
vascular, a pressão arterial. Com o aumento a pressão arterial a cada batimento, as terminações nervosas aórticas e carotídeas se projetam
através dos nervos vago e glossofaríngeo, respectivamente, e convergem para a região do núcleo do trato solitário (NTS) no sistema nervoso
central (SNC). A partir do NTS, os neurônios ativam a via parassimpática e inibem a via simpática para retornar os níveis normais de pressão
arterial.
Na via parassimpática, há o aumento da atividade vagal e queda da FC. Na via simpática, os neurônios do RVLM projetam-se para os
neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpático, localizados na coluna intermediolateral da medula espinhal que reduz a atividade
simpática central e a contrátil dos vasos e ventrículo esquerdo (Figura 11).
 
Fonte: Adaptado de Tortora e Derrickson, 2010
 Figura 11: Representação esquemática do sistema barorreflexo.
Quando há uma queda da pressão arterial e, portanto, diminuição da ativação dos barorreceptores, ocorre um aumento da atividade
simpática com aumento da RVS (pela constrição arteriolar) e aumento do DC, restaurando assim a pressão arterial. Ao mesmo tempo, ocorre
inibição da atividade parassimpática, com redução do reflexo vagal no coração e aumento da FC.
O sistema de controle dos barorreceptores tem, provavelmente, pouca ou nenhuma importância na regulação a longo prazo da pressão
arterial por uma razão muito simples: os próprios barorreceptores reajustam-se em 1 a 2 dias, a qualquer nível de pressão a que sejam
expostos. No entanto, no paciente hipertenso, esse mecanismo parece estar comprometido, há a disfunção dos barorreceptores, atenuação
da sensibilidade barorreflexa e hiperatividade simpática.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona representa o controle da pressão arterial a longo prazo.
Esse controle se dá, principalmente, pela função renal. A renina é uma enzima liberada pelo aparelho justaglomerular das arteríolas aferentes
renais em resposta a diversos estímulos, entre eles a redução da pressão arterial e da atividade simpática. Sua função é converter o
angiotensinogênio em AngI no plasma. Esta, por sua vez, será convertida em AngII pela ECA presente no plasma e em vários tecidos,
incluindo os pulmões, a parede vascular e sistema nervoso central. A AngII tem uma série de efeitos como estímulo da produção de
aldosterona pelo córtex da glândula suprarrenal, aumentando da retenção de sódio e água, vasoconstrição arterial e venosa, aumentando a
RVS, além de efeito trófico sobre os cardiomiócitos e músculo liso vascular, contribuindo para o remodelamento ventricular evascular (Figura
12).
 
Fonte: Wikimedia
 Figura 12: Sistema renina-angiotensina-aldosterona.
No paciente hipertenso, esse sistema também está desregulado, onde tanto a função vascular quanto a renal estão comprometidas. Os
vasos estão mais responsivos à estimulação simpática, a fatores reguladores do tônus vascular. Isso pode ser mediado, em parte, pela
disfunção endotelial, onde há um desequilíbrio entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores endoteliais, como óxido nítrico e
endotelina, respectivamente, contribuindo então para o aumento da RVS e a elevação da pressão arterial.
 
Fonte: Panda Vector/Shutterstock
 Figura 13: Ilustração da estenose das artérias renais.
Anormalidades na função renal, como doença parenquimatosa renal e estenose das artérias renais (Figura 13) por exemplo, também
contribuem para o desenvolvimento da hipertensão arterial, onde a retenção excessiva de sódio e água pelos rins é responsável pelo
aumento do volume intravascular. Além disso, a vasopressina, um neuropeptídio produzido pelas neuro-hipófise, com ação antidiurética,
parece ter seus níveis aumentados nos pacientes hipertensos, contribuindo para o aumento da pressão arterial.
Para o tratamento da hipertensão arterial, faz-se necessário que os medicamentos exerçam seus efeitos sobre a pressão arterial por meio do
DC e/ou da RVS.
Atualmente, existe um arsenal de fármacos que tem como estratégia farmacológica:
a) Redução do volume intravascular (Diuréticos).
b) Infrarregulação do tônus simpático (antagonistas β, antagonistas α1, simpaticolíticos centrais).
c) Modulação do tônus do músculo liso vascular (bloqueadores dos canais de Ca+2 e inibidores do sistema neuro-humoral (inibidores da
renina, inibidores da ECA, antagonistas de AT1) (Tabela 3).
DIURÉTICOS SIMPATICOLÍTICOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DO SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA
Diuréticos
tiazídicos
Bloqueadores de efluxo simpático do SNC
Bloqueadores dos
canais de cálcio
Inibidores da ECA
Diuréticos de
alça
Bloqueadores ganglionares Minoxidil Antagonistas AT1
Diuréticos
poupadores de
K+
Antagonistas das terminações nervosas
adrenérgicas pós-ganglionres
Hidralazina
Antagonistas α1-adrenérgicos
Nitroprussiato de
sódio
Antagonistas β1-adrenérgicos
Antagonistas α-adrenérgicos/β-
adrenérgicos mistos
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Tabela 3: Principais classes de anti-hipertensivos. Fonte: Golan, 2016.
 
Fonte: Novikov Aleksey/Shutterstock
FÁRMACOS QUE AGEM NA REDUÇÃO DO VOLUME
INTRAVASCULAR: DIURÉTICOS
O mecanismo de ação anti-hipertensivo principal dos diuréticos é reduzir em torno de 10% a volemia, de modo a estabelecer um novo estado
de equilíbrio entre gestão de sal e água (ver também no módulo anterior).
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
DIURÉTICOS DE ALÇA
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os tiazídicos exercem o efeito diurético através da inibição da reabsorção de NaCl no túbulo contorcido distal, responsável pela reabsorção
de 5 a 8% do NaCl filtrado.
Os diuréticos de alça inibem a reabsorção de NaCl na porção ascendente espessa da alça de Henle, responsável por 35 a 40% da
reabsorção do NaCl filtrado, daí a sua maior potência diurética, mas não anti-hipertensiva.
Os Diuréticos poupadores de potássio inibem, direta ou indiretamente, a reabsorção de sódio no túbulo coletor, reduzindo o principal estímulo
para a secreção de K+ e H+, conforme citado no módulo anterior na Figura 8.
 
Fonte: Adaptado de Shutterstock
 Figura 8: Mecanismo de ação dos diuréticos poupadores de potássio.
Os tiazídicos como a hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona e indapamina são os diuréticos mais indicados para o tratamento crônico
da hipertensão arterial, pois reduzem a cota certa de volemia para um adequado controle pressórico. É considerado o anti-hipertensivo de
escolha em praticamente todos os tipos de hipertenso, tanto para monoterapia quanto para os estágios iniciais, e como terapia combinada
em fases mais avançadas de hipertensão.
São agentes especialmente úteis no tratamento da hipertensão crônica, apresentam alta disponibilidade oral e ação de longa duração. Esses
fármacos diminuem o volume intravascular, que tem por efeito reduzir a pressão arterial ao reduzir o DC, entretanto, sabe-se que a
diminuição do DC estimula o sistema renina-angiotensina, levando à retenção de volume.
 COMENTÁRIO
Isso parece paradoxal? 
 
Hoje em dia, existe a hipótese de que esses agentes exercem efeito vasodilatador que complementa a depleção de volume, acarretando
redução sustentada da pressão arterial. Essa hipótese é sustentada pela observação de que os efeitos anti-hipertensivos dos tiazídicos são
frequentemente obtidos em doses mais baixas do que as necessárias para produzir efeito diurético máximo, sendo assim são drogas que
causam a redução do DC e da RVS.
Todos os tiazídicos são bem absorvidos por via oral, mas apresentam algumas diferenças no seu metabolismo. A clorotiazida não é muito
lipossolúvel e necessita de doses mais altas, e a única tiazida disponível para administração parenteral. A hidroclorotiazida é mais potente
que as demais. A clortalidona apresenta absorção mais lenta e ação mais prolongada. Todos os tiazídicos são secretados pelo sistema
secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal, e completem com a secreção de ácido úrico para esse sistema. Logo, o uso de tiazídicos
pode reduzir a secreção de ácido úrico e elevar seus níveis séricos.
Efeitos adversos e contraindicações:
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
Os principais efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos são doses dependentes, ocorrendo de forma mais comum com doses elevadas. São
categorizados nos “famosos 4 HIPO e 3 HIPER” como na tabela 4. De todos esses efeitos, a hipocalemia é o mais comum, ocorrendo em 5 a
10% dos casos, especialmente, com a clortalidona. A hipocalemia pode desencadear taquicardia atriais ou ventriculares e a
hipomagnesemia pode contribuir para este evento. Apesar dos possíveis efeitos metabólicos deletérios, os tiazídicos são drogas bastante
seguras em diabéticos e dislipidêmicos. As contraindicações dos tiazídicos são em pacientes com hiperuricemia com histórico de gota, com
nefrolitíase por hipercalciúria idiopática (esse efeito pode beneficiar pacientes com osteoporose, reduzindo a chance de fraturas).
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TAQUICARDIA ATRIAIS
A taquicardia atrial caracteriza-se por ritmo regular, com frequência atrial que varia entre 110 e 180 bpm, com ondas P diferentes do
ritmo sinusal, precedendo os complexos QRS.
HIPOMAGNESEMIA
A hipomagnesemia caracteriza-se pela concentração plasmática de magnésio < 1,8 mg/dL (< 0,70 mmol/L).
HIPERURICEMIA
A hiperuricemia é a presença de níveis altos de ácido úrico no sangue.
DIURÉTICOS DE ALÇA
Os diuréticos de alça, como a furosemida, bumetanina, não são indicados para tratamento de hipertensão arterial crônica, exceto em três
situações: na crise hipertensiva, por agirem mais rápido, já que são muito potentes e têm meia vida curta; na insuficiência cardíaca
descompensada (como vimos no módulo anterior); na insuficiência renal com creatinina maior que 2,5 mL/dL, quando os tiazídicos não têm
efeito. Os efeitos adversos desses diuréticos são semelhantes aos citados pelos tiazídicos, exceto o efeito sobre o cálcio, além de aumentar
os riscos de trombose, já que a furosemida causa depleção grave de fluidos, conforme citado no módulo anterior (Figura 7).
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO
Os diuréticos poupadores de potássio, como a espironolactona e a amilorida, são fármacos que, no tratamento da hipertensão, têm como
principal função a prevenção ou reversão da hipocalemia e a hipomagnesemia. Normalmente, são combinados com tiazídicos,
principalmente, com a hidroclorotiazida. A espironolactona em altas doses é a droga de escolha no hiperaldosteronismo primário,
conforme citado no módulo anterior (Figura 8).
HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
O aldosteronismo primárioé o aldosteronismo causado pela produção autônoma de aldosterona pelo córtex adrenal (decorrente de
hiperplasia, adenoma e carcinoma). Os sinais e sintomas incluem: fraqueza episódica, elevação da pressão arterial e hipopotassemia.
FÁRMACOS QUE MODULAM A REGULAÇÃO DO TÔNUS
SIMPÁTICO: BETABLOQUEADORES, ANTAGONISTAS Α1-
ADRENÉRGICOS, SIMPATICOLÍTICOS CENTRAIS
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Betabloqueadores
Os betabloqueadores, como o propranolol, metoprolol, atenolol, nebivolol, exercem seu efeito anti-hipertensivo basicamente pela redução
do DC, consequente à inibição do inotropismo e do cronotropismo cardíacos, como já estudamos no módulo 1.
Essas drogas atuam como antagonistas das catecolaminas endógenas (adrenalina e noradrenalina) nos receptores beta-adrenérgicos e sua
ação é proporcional aos níveis de catecolaminas circulantes e à atividade do sistema nervoso simpático. Além disso, o antagonismo beta-
adrenérgico reduz a produção renal de renina e, consequentemente, os níveis de angiotensina e aldosterona. Logo, na hipertensão, os
betabloqueadores têm efeitos protetores cardíacos, por reduzirem o consumo de oxigênio pelo miocárdio, além de efeito antiarrítmico,
prevenindo a morte súbita pós IAM. Ainda, no uso prolongado, o tratamento com betabloqueadores parece diminuir o tônus vasomotor, com
consequente, redução da RVS.
Veja abaixo algumas das características dos betabloqueadores:
SELETIVIDADE
Esses fármacos podem apresentar seletividade pelos receptores beta-adrenérgicos: a seletividade pelos receptores β1 cardíacos garantem o
efeito anti-hipertensivo, enquanto os não seletivos agem nos receptores β2 dos brônquios, vasos periféricos e hepatócitos, podendo causar,
respectivamente, os seguintes efeitos adversos: broncoespasmo, claudicação intermitente e tendência à hipoglicemia. Em doses altas, os
betabloqueadores seletivos perdem a seletividade.
BRONCOESPASMO
Estreitamento da luz bronquial como consequência da contração da musculatura dos brônquios, o que causa dificuldades para respirar.
Também pode ser definido como espasmos nos brônquios, que impedem a passagem do ar até os pulmões.
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CLAUDICAÇÃO INTERMITENTE
Claudicação intermitente é uma sensação de cãibra nas pernas, que se torna presente durante exercícios ou caminhadas e ocorre
como resultado do suprimento de oxigênio diminuído. Essa cãibra, geralmente, ocorre nas panturrilhas, mas também pode ocorrer nas
coxas, nádegas ou pés.
LIPOSSOLUBILIDADE
Os betabloqueadores também podem apresentar diferenças quanto à lipossolubilidade. Aqueles que são mais lipossolúveis apresentam
maior metabolismo hepático, tendo meia vida mais curta, além de passarem a barreira hematoencefálica, levando a efeitos adversos no SNC,
como: insônia, pesadelos e depressão.
ATIVIDADE SIMPATICOMIMÉTICA INTRÍNSECA (ASI)
Alguns os betabloqueadores possuem atividade simpaticomimética intrínseca (ASI), agindo como agonistas parciais das catecolaminas nos
receptores beta-adrenérgicos. Este efeito, por um lado, tem o menor efeito adverso cardíaco e, por outro, sua ação anti-hipertensiva depende
da hiperatividade adrenérgica basal.
 ATENÇÃO
Os betabloqueadores são mais eficazes em hipertensos jovens e brancos, principalmente, aqueles com síndrome hipercinética,
taquiarritmia e aumento do DC, porém possuem baixa resposta em negros.
SÍNDROME HIPERCINÉTICA
A síndrome cardíaca hipercinética é caracterizada pela presença de um débito cardíaco elevado no repouso.
TAQUIARRITMIA
Podemos dividir as taquiarritmias em taquiarritmias supraventriculares (TSV) e em taquicardíacas ventriculares (TV). As TSV são
taquicardias em que a participação de uma estrutura atrial é necessária para manutenção da arritmia em contraste com as taquicardias
ventriculares TV, que necessitam somente de estruturas ventriculares para sua manutenção.
As principais indicações dos betabloqueadores são: pós IAM, doença coronariana sintomática (angina), insuficiência cardíaca sistólica,
diabetes tipo 2, enxaqueca, tremor essencial, hipertiroidismo e taquiarritmias (Figura 14).
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TREMOR ESSENCIAL
Distúrbio do sistema nervoso que causa agitação rítmica.
 
Fonte: O autor
 Figura 14: Tipos de betabloqueadores.
Efeitos adversos e contraindicações:
BETABLOQUEADORES
O principal efeito adverso dos betabloqueadores é o broncoespasmo, mas a bradicardia, bloqueio atrioventricular, redução da capacidade
física e impotência também devem ser considerados. As contraindicações clássicas são para pacientes com claudicação intermitente,
insuficiência cardíaca sistólica descompensada, glaucoma e resistência à insulina.
BRADICARDIA
Batimentos cardíacos mais lentos do que o esperado, geralmente com menos de 60 batimentos por minuto.
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BLOQUEIO ATRIOVENTRICULAR
O bloqueio atrioventricular é um distúrbio de condução elétrica através do nó atrioventricular.
Um cuidado que se deve alertar ao paciente após longo período de tratamento com betabloqueadores é de não interromper o tratamento de
forma abrupta, pois pode ocorrer aumento rebote da pressão arterial, pelo fenômeno de suprarregulação dos receptores.
Antagonistas α1-adrenérgicos
Os antagonistas α1-adrenérgicos como a prasozina, terazosina e doxazosina são exemplos de fármacos anti-hipertensivos, que agem
bloqueando seletivamente os receptores antagonistas α1-adrenérgicos sem afetar os receptores antagonistas α2-adrenérgicos (pois o
bloqueio destes receptores causaria aumento da disponibilidade da noradrenalina no SNC e aumento da hiperatividade adrenérgica).
O bloqueio dos receptores α1 pós-sinápticos inibe o tônus da musculatura arterial e venosa, que está constantemente ativado pelas
catecolaminas circulantes. A consequência disso é a redução da RVS pela vasodilatação arterial e do retorno venoso pela venodilatação.
Essa classe de fármacos não é recomendada como monoterapia para pacientes hipertensos e, normalmente, são utilizados em associação a
diuréticos betabloqueadores ou outros agentes anti-hipertensivos. Os α1-bloqueadores são reservados apenas para pacientes com sintomas
de hiperplasia prostática benigna comum em idosos. No entanto, os α1-bloqueadores têm efeito benéfico no perfil lipídico, reduzindo o
LDL-colesterol e os triglicerídeos, provavelmente, por meio da ativação da lipoproteína lipase e da lecitina-colesterol-acetiltransferase (LCAT),
assim como, pela inibição da oxidação da LDL. Esses efeitos podem contribuir para a redução do risco cardiovascular.
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HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA
Aumento da glândula da próstata associado à idade que pode causar dificuldade em urinar.
Efeitos adversos:
ANTAGONISTAS Α1-ADRENÉRGICOS
A hipotensão postural é o efeito mais comum, principalmente, com o prazosin, devido ao seu efeito mais rápido e em pacientes
hipovolêmicos, ou em associação com diuréticos. Outro efeito adverso descrito é incontinência urinária em mulheres.
HIPOTENSÃO POSTURAL
Uma forma de pressão arterial baixa que ocorre ao levantar-se da posição sentada ou deitada.
Simpaticolíticos de ação central
Os simpaticolíticos de ação central como a α-metildopa, clonidina e guanabenzo reduzem a pressão arterial por ativarem os receptores α2 -
adrenérgicos centrais e imidazolínicos (rilmenidina e moxonidina) centrais, reduzindo a atividade simpática eferente do SNC, tendo como
consequência a redução da RVS e do DC.
Esses fármacos foram muito utilizados no passado, mas deram lugar a novas drogas e uso de múltiplos agentes que possibilitam o uso de
doses submáximas, com poucos efeitos adversos. Outros fármacos simpaticolíticos, como a reserpina, induzem a depleção de noradrenalina,
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causando queda importante da pressão arterial já foram também utilizados no passado, mas por seus efeitos adversos significativos, como:
depressão grave, hipotensão postural e disfunção sexual, foram descontinuados. Contudo, a rilmenidina e a moxonidina,apesar de pouco
prescritas atualmente, apresentam fraco efeito α2 -adrenérgico e são mais bem toleradas com efeitos anti-hipertensivos comparáveis as
outras classes medicamentosas. A α-metildopa é a droga de escolha na pré-eclâmpsia, por ter efeito vasodilatador preferencial na placenta e
ter eficácia e segurança.
Efeitos adversos:
SIMPATICOLÍTICOS DE AÇÃO CENTRAL
Os adversos mais comuns são boca seca, sedação e hipotensão postural, fazendo com que essas drogas não sejam de primeira escolha
para o tratamento da hipertensão arterial. A suspensão dessas drogas deve ser feita de maneira gradual, para evitar efeito rebote e aumento
rápido da pressão arterial.
 
Fonte: Shidlovski/Shutterstock
FÁRMACOS QUE AGEM NA MODULAÇÃO DO TÔNUS DO
MÚSCULO LISO VASCULAR: BLOQUEADORES DOS CANAIS DE
CA2+ E INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
Bloqueadores dos canais de Ca2+
Os bloqueadores dos canais de Ca2+ são classificados em dois grupos de acordo com sua estrutura química: i) diidropiridinas e ii) não
diidropiridinas (benzotiazepinas e fenilalquilaminas). Todos bloqueiam os canais de cálcio tipo L da membrana celular, reduzindo o influxo de
cálcio.
As diidropiridinas como a nifedipina (Figura 15) e a amlodipina (Figura 16) apresentam seletividade para receptores da musculatura lisa
vascular, principalmente, em artérias e arteríolas e são vasosseletivas. As não diidropiridinas, como o diltiazem e a verapamil possuem
seletividade pelos receptores presentes nos cardiomiócitos, são cardiosseletivos. Reduzem o inotropismo, o cronotropismo e a condução
atrioventricular, pela inibição dos canais de cálcio dos miócitos, das células do nodo sinusal e do nódulo atrioventricular, respectivamente.
 
Fonte: Wikimedia
 Figura 15: Nifedipina.
 
Fonte: Wikimedia
 Figura 16: Amlodipina.
Os bloqueadores de canais de cálcio vasosseletivos reduzem a pressão arterial pela vasodilatação periférica e redução da RVS. Já as
drogas cardiosseletivas causam redução do DC, juntamente com a vasodilatação periférica. Um efeito renal também está presente, já que a
vasodilatação das arteríolas aferentes renais melhora o fluxo renal e a filtração glomerular. Outro efeito benéfico é a vasodilatação
coronariana, conferindo propriedade antianginosa para esse fármaco.
 ATENÇÃO
Os bloqueadores de canais de cálcio têm ótima ação anti-hipertensiva na população da raça negra e sua eficácia é superior aos
betabloqueadores e aos iECA.
Os adversos e contraindicações:
DIIDROPIRIDINAS
As diidropiridinas possuem curta (nifedipina) ou longa ação (amlodipina). A nifedipina tem a desvantagem de provocar rápida vasodilatação
arterial, desencadeando taquicardia reflexa. A formulação prolongada da nifedipina (retard) pode ser útil para prevenir tal efeito adverso. São
contraindicadas na angina, no IAM e no acidente vascular encefálico.
NÃO DIIDROPIRIDINAS
A nifedipina tem a desvantagem de provocar rápida vasodilatação arterial, desencadeando taquicardia reflexa. A formulação prolongada da
nifedipina (retard) pode ser útil para prevenir tal efeito adverso. São contraindicadas na angina, no IAM e no acidente vascular encefático.
Inibidores do sistema renina-angiotensina
A ação anti-hipertensiva dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA) como o captopril e enalapril é consequência do seu
efeito vasodilatador arterial, reduzindo a RVS e venodilatador, reduzindo o retorno venoso e o DC.
Este efeito se dá pela redução significativa dos níveis de AngII do plasma e seus efeitos sobre a parede vascular. Com menos concentração
de AngII, menos formação de aldosterona, justificando seu efeito diurético leve. A resposta adrenérgica reflexa à vasodilatação é inibida, não
acarretando a taquicardia reflexa.
Uma das principais vantagens do uso de iECA é a prevenção dos efeitos tróficos da AngII sobre o remodelamento cardíaco e vascular,
melhorando ainda a função endotelial. Além disso, o iECA tem efeito nefroprotetor, pela redução da hiperfiltração glomerular devido à
vasodilatação preferencial das arteríolas eferentes renais (Figura 13).
As principais indicações dos iECA é o paciente hipertenso que apresenta insuficiência cardíaca sistólica, IAM, FE < 40% e nefropata.
Efeitos adversos e contraindicações:
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IECA
Os principais efeitos adversos são hipotensão de primeira dose (pacientes hipovolêmicos), tosse seca, hipercalemia. O captopril pode levar
ao agioedema, anaflaxia, rash cutâneo. Os iECA são contraindicados são hipercalemia, estenosa da artéria renal, broncoespasmo e
gravidez.
Antagonistas dos receptores AT1 da Ang II
Os antagonistas dos receptores AT1 da Ang II como a losartana, candesartana, valsartana e olmesartana são agentes anti-
hipertensivos orais que antagonizam os efeitos da AngII sobre os receptores AT1 presentes na musculatura vascular periférica, causando
vasodilatação arterial e venosa, semelhante aos efeitos dos iECA. A vantagem dessas drogas é que não aumentam os níveis de bradicinina,
responsáveis pelos efeitos de tosse seca e broncoespasmo. Além de reduzir a pressão arterial, esses fármacos podem reduzir a proliferação
da camada intima vascular. São semelhantes aos iECA, mas podem substitui-los quando o paciente não tolera a tosse induzida por tais
medicamentos (Figura 13).
Os efeitos adversos e contraindicações:
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Fonte: Panda Vector/Shutterstock.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES AT1 DA ANG II
São os mesmos dos iECA, exceto a tosse seca e broncoespasmo.
O inibidor direto da renina, como o alisquireno, é um fármaco anti-hipertensivo, mas que não foi estudado o suficiente para ser prescrito em
monoterapia para a hipertensão. Evidências de associação com iECA ou antagonista dos receptores AT1 mostraram que o bloqueio completo
do SRA traz mais prejuízo do que benefícios ao paciente. Tendo em vista a eficácia e segurança ainda indefinida, a relevância deste
medicamento ainda é incerta.
 
Fonte: Vitalii Vodolazskyi/Shutterstock
FISIOLOGIA DA VASOPRESSINA: AGONISTA E ANTAGONISTAS
DA VASOPRESSINA
A vasopressina (arginina, vasopressina) é o hormônio antidiurético (ADH) liberado pela neuro-hipófise em resposta à tonicidade crescente do
plasma ou a queda de pressão arterial. Esse hormônio tem importante função sobre controle a longo prazo da pressão arterial, já que é
responsável pela reabsorção de água nos rins, além de ter efeito vasoconstritor. Patologias como a insuficiência cardíaca aguda e
hiponatremia, frequentemente, estão associadas a concentrações elevadas de vasopressina. Por outro lado, a deficiência desse hormônio
causa o diabetes insípido.
A vasopressina age sobre os receptores V1 acoplados à proteína G, presentes nas células do musculo liso vascular, causando
vasoconstrição por meio de ativação da fosfolipase C. Os receptores V2 estão presentes nas células tubulares renais e reduzem a diurese
por aumento da reabsorção de água nos túbulos coletores.
DESMOPRESSINA
Agonistas dos receptores da vasopressina, como a desmopressina, são seletivos para os receptores V2, são indicados para o tratamento do
diabetes insipido hipofisário, enurese noturna primária pediátrica, hemofilia A e doença de Willebrand. São administradas por via oral,
intravenosa, subcutânea ou intranasal.
Efeitos adversos: distúrbios gastrintestinais, cefaleia, hiponatremia e reações alérgicas.
CONIVAPTANA E TOLVAPTANA
Antagonistas dos receptores da vasopressina, como a conivaptana e tolvaptana agem nos receptores V1 e V2, causam redução da excreção
renal de água em condições associadas a um aumento da vasopressina. São indicados para tratamento intravenoso da hiponatremia em
pacientes hospitalizados. Os efeitos adversos são as reações no local da injeção.
 
Fonte: Adike/Shutterstock
FARMACOLOGIA DA HEMOSTASIA E DA TROMBOSE
Função das plaquetas, coagulação sanguínea e fibrinólise
Para uma boa nutrição tecidual e fluxo sanguíneo vascular adequado, existe um sistema bem regulado de hemostasia para manter o sangue
fluido e livre de coágulosnos vasos. Por outro lado, esse mesmo sistema está pronto para formar um tampão, caso algum vaso seja
lesionado. Quando ocorre uma ativação inapropriada desse sistema, temos um estado patológico chamado de trombose. O coágulo
patológico é denominado trombo. Três fatores principais predispõem à formação de um trombo — lesão endotelial, fluxo sanguíneo anormal e
hipercoagulabilidade. Esses três fatores, que se influenciam mutuamente, são conhecidos, em seu conjunto, como tríade de Virchow.
A hemostasia é definida como mecanismo que garante o equilíbrio entre a trombose e a hemorragia, que dependente das atividades
realizadas em entidades como o endotélio vascular, as plaquetas do sistema de coagulação e da fibrinólise, que vamos discutir a seguir.
Primeiro, vamos entender a fisiologia da hemostasia e quais os fatores determinantes para esse processo que ocorre em três estágios quase
simultâneos: vasoconstrição, hemostasia primária, hemostasia secundária e resolução ou fibrinólise.
a. Vasoconstrição
Quando o vaso é lesado ocorre em primeiro lugar a vasoconstrição localizada, em resposta a um mecanismo neurogênico e à secreção de
mediadores vasoconstritores derivados do endotélio vascular lesado, como a endotelina. Essa fase é transitória e para que não haja o
sangramento, a fase seguinte é então ativada.
b. Hemostasia primária: papel das plaquetas
Após a vasoconstrição, inicia-se a formação de um tampão plaquetário. Existem três entidades envolvidas nesse processo: o endotélio
vascular, o subendotélio vascular e as plaquetas. As plaquetas são fragmentos de megacariócitos que surgem por brotamento na medula
óssea e têm um papel central na hemostasia primária.
O endotélio vascular em estado normal tem a tendência de repulsar as plaquetas, através de liberação de oxido nítrico, prostaglandinas e
pela carga elétrica que ele apresenta. No entanto, quando há lesão vascular, há o desnudamento do endotélio e exposição da camada
subendotelial que proporciona um substrato rico em fibras de colágeno para a adesão plaquetária.
ADESÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas possuem em suas membranas a glicoproteína GPIb, que se liga ao fator von Willebrand (FvW), uma proteína multimérica que é
secretada, tanto pelas plaquetas ativadas quanto pelo endotélio lesionado, que medeia a adesão das plaquetas ao colágeno subendotelial
exposto (Figura 17).
 
Fonte: Golan, 2016
 Figura 17: Adesão e agregação plaquetária.
ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA
As plaquetas, quando ativadas, secretam grânulos alfa e grânulos densos. Esses últimos possuem ADP, Ca+ e TXA2, que são potentes
ativadores de outras plaquetas adjacentes que, quando ativadas, apresentam mudança conformacional e são recrutadas ao local de adesão.
O ADP é, particularmente, importante, pois confere viscosidade às plaquetas, para que elas possam aderir umas às outras. Além disso, o
ADP ativa a fosfolipase A2 que cliva fosfolipídios de membrana liberando ácido araquidônico que será convertido em TXA2 pela enzima
cicloxiogenase plaquetária.
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
Existe outra glicoproteína, a GPIIb/IIIa que se localiza no interior da plaqueta, mas que é exposta à membrana celular quando esta é ativada.
Ela tem um importante papel nesse processo, pois é esta que possibilita a agregação de plaquetas com outras plaquetas, através da de
ligações cruzadas com fibrinogênio (Figura 18).
 
Fonte: Golan, 2016
 Figura 18: Adesão e agregação plaquetária.
c. Hemostasia secundária: cascata de coagulação
A hemostasia secundária, também chamada de cascata de coagulação, é uma sequência de eventos enzimáticos que tem como resultado, a
formação de um coágulo de fibrina estável no local da lesão vascular.
Após a agregação plaquetária que vimos acima, existem dois caminhos para ocorrer a formação da malha de fibrina: as vias intrínseca e
extrínseca. Essas vias convergem no ponto de ativação do fator X (Figura 7).
VIA EXTRÍNSECA
VIA INTRÍNSECA
A via extrínseca inicia-se com a ativação do fator VII pelo fator tecidual III, que é liberado pelo endotélio e camadas musculares do vaso,
quando há lesão vascular. Juntos, o fator VII e o fator III ativam o fator X. Esse fator, por sua vez, ativa o fator V, conferindo atividade
protrombinase, clivando proteoliticamente a protrombina em trombina (fator IIa). A trombina atua fortemente nessa cascata de coagulação,
através da conversão do fibrinogênio em fibrina; ativa fator XIII que forma ligações cruzadas entre as fibrinas; amplifica a cascata por catalisar
outros fatores pro-coagulantes e ativa plaquetas provocando a liberação de seus grânulos.
A via intrínseca é ativada pelo contato do sangue com o colágeno subendotelial da parede endotelial vascular traumatizada. Logo, inicia-se a
ativação do fator XII, que ativa na sequência o fatore XI, que ativa o fator IX, que, na presença do Ca+ e do fator plaquetário III, leva à
finalização desta via, mediante a ativação do fator VIII, formando o fator X.
O fator X ativado é comum às duas vias e se liga ao fator V, juntamente, com o cálcio, formando a protrombinase, que transforma, finalmente,
a protrombina em trombina. Esta que já foi descrita anteriormente, é fundamental para a ativação dos fatores V, VII, VIII, XI, além de ser
responsável pela formação do fibrinogênio em fibrina polimerizada, responsável por terminar a malha de coagulação.
Essas vias têm cinéticas distintas. Alguns fatores da via extrínseca, que é mais rápida, auxiliam na formação da via intrínseca, como o fator X
que induz à amplificação do fator IX da via intrínseca, além da trombina da que induz a ativação dos fatores V. VIII, X, XI da via intrínseca
(Figura 19).
 
Fonte: Katzung, 2017
 Figura 19: Vias da coagulação.
 ATENÇÃO
A importância da vitamina K e do Cálcio 
 
É importante ressaltar que a cascata de coagulação necessita de vitamina K, que é fundamental para a formação e ativação dos fatores de
coagulação dependentes dessa. Como são o fator IX, fator VII, fator X e fator II, os quais estão nas três vias da coagulação. O cálcio é
fundamental para a formação de todos os complexos. 
 
Podemos ressaltar alguns pontos importantes: 
i) Na cascata de coagulação, todos os fatores são produzidos de forma inativa e ativados de acordo com a necessidade de formação de
coágulos. Ou seja, não há necessidade de haver esses eventos indiscriminadamente, pois haveria coagulação intravascular disseminada. 
 
ii) Os complexos de ativação formados precisam se ancorar na membrana celular, e essa ligação se dá por meio da ligação com a
fosfatidilserina, considerado um fator pro-coagulante na cascata de coagulação.
d. Fibrinólise ou hemostasia terciária
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido vascular já estiver regenerado, a fibrinólise encarrega-se de normalizar a
homeostase, degradando enzimaticamente a fibrina, eliminando o coágulo formado na hemostasia secundária, com a formação dos produtos
de degradação da fibrina.
A fibrinólise acontece em três etapas: primeiro, ocorre a formação dos ativadores do plasminogênio, em seguida, a transformação do
plasminogênio em plasmina e, por fim, a lise da fibrina pela ação da plasmina, com a formação dos produtos de degradação da fibrina. Esses
são pequenos fragmentos liberados do coágulo e que são eliminados por macrófagos.
Na fibrinólise, também ocorre a reparação do vaso sanguíneo. É importante lembrar que esta etapa se ativa simultaneamente com a
hemostasia secundária, mantendo um equilíbrio entre a coagulação e a degradação do coágulo. Já que a plasmina vai atuar localmente,
degradando a malha de fibrina.
e. Fatores anticoagulantes
Para que não haja coagulação exacerbada, em situação normal, mecanismos anticoagulantes estão continuamente ativados. Vamos
compreender esses mecanismos, pois diversos fármacos utilizam dessas vias para ter o seu efeito farmacológico.
PROSTACICLINA (PGI2)
Produzida pelo endotélio vascular intacto, se liga a receptores de prostaciclinas e aumenta a ativação da proteína Gs, que aumentaos níveis
de AMPc que inibe a ativação plaquetária e a liberação do conteúdo dos seus grânulos.
ANTITROMBINA III
Esta molécula tem como função formar um complexo com a heparina liberada pelas células endoteliais intactas e sofrer uma mudança
conformacional que lhe confere capacidade de ligação com fatores de coagulação, formando o complexo heparina-antitrombina III + fator de
coagulação. Dessa forma, a Antitrombina III retira de circulação alguns fatores de coagulação, impedindo que a coagulação aconteça. A
heparina livre é inativa, ela precisa estar formando este complexo para ser ativada.
PROTEÍNA C
Outro fator anticoagulante que se liga em seu receptor específico e, em seguida, recruta importantes fatores de coagulação, como os fatores
V e fator VIII, impedindo a coagulação.
INIBIDOR DA VIA DO FATOR TECIDUAL (TFPI)
Esta molécula tem como função inibir a formação do complexo formado pelo fator VII ativado + fator tecidual, essencial na via extrínseca a
ativar o fator X.
ATIVADOR DO PLASMINOGÊNIO TECIDUAL
Tem efeito anticoagulante em ativar o plasminogênio que será convertido em plasmina, que, por sua vez, degrada os polímeros de fibrina,
desfazendo a malha de fibrina formada durante a coagulação. Esse processo se for exacerbado, pode acontecer hemorragia. Esse complexo
também é inibido pelo inativador de plasminogênio.
Agentes farmacológicos utilizados na terapia antitrombótica
Após todo esse processo de coagulação, quando o tecido vascular já estiver regenerado, a fibrinólise encarrega-se de normalizar a
homeostase, degradando enDiversas doenças cardiovasculares, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda e acidente vascular
encefálico, podem ser causadas ou acompanhadas de processos trombóticos, logo existem agentes farmacológicos que podem ser utilizados
para impedir ou reverter esse quadro.
Os antiagregantes e anticoagulantes são fármacos que agem na prevenção da formação de trombos, e os fibrinolíticos são usados como
tratamento de intervenção em trombos já formados - essas classes de fármacos iremos estudar aqui (Figura 7).
Antiagregantes plaquetários: São fármacos que impedem a adesão e ativação de plaquetas (Figura 20).
 
Fonte: Golan, 2016
 Figura 20: Farmacologia dos antiplaquetários.
A. INIBIDORES DA COX
Esses fármacos inibem a cicloxiogenase (COX), enzima que converte o ácido araquidônico em prostaglandina H2 e, posteriormente, em
TXA2. Este mediador é essencial para a ativação plaquetária, evento fundamental para a agregação das plaquetas. O TXA2 liberado pelas
plaquetas ativadas age em um receptor acoplado à proteína Gq nas membranas das plaquetas, essa proteína Gq, ativa a fosfolipase C
(PLC), enzima que age sobre alguns fosfolipídios de membrana que tem como efeito final a ativação da PLA2 e da GPIIb-IIIa que é
fundamental para o evento de agregação plaquetária que foi citado anteriormente. A COX-1 é a isoforma predominante das plaquetas,
enquanto as células endoteliais parecem expressar tanto a COX-1 quanto a COX-2 em condições fisiológicas.
Os fármacos dessa classe são todos os anti-inflamatórios não estereoidais (AINES) e o representante desta classe é o ácido acetilsalicílico
(AAS), a aspirina. Esta droga difere dos demais AINES, pois inibe de forma irreversível a COX plaquetária. O efeito do AAS é duradouro, já
que as plaquetas carecem da capacidade de sintetizar novas moléculas de enzima.
Como o AAS age tanto na COX-1 quanto na COX-2, de modo não seletivo, essa droga atua como agente não plaquetário efetivo. Por outro
lado, os inibidores seletivos da COX-2 não podem ser usados como agentes antiplaquetários.
O AAS em baixas doses é utilizado para a profilaxia e manejo de doença coronariana aguda, acidente vascular encefálico e infarto agudo do
miocárdio.
Efeitos adversos:
O tratamento a longo prazo com AAS pode levar a distúrbios gástricos pela eliminação da citoproteção na mucosa gástrica, que seria
conferida por eicosanoides (prostaglandinas) produzidos pela COX-1. São eles: dispepsia, lesão e ulceração da mucosa gástrica.
B. INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
São fármacos que impedem a degradação do AMPc através da inibição da enzima que o degrada, a fosfodiesterase. Logo, ocorre o aumento
das concentrações de AMPc dentro da plaqueta que reduz a ativação plaquetária. O dipiridamol exerce esses efeitos, porém tem efeito fraco
quando administrado sozinho. Por isso, usa-se dipiridamol associado com varfarina, a fim de reduzir a formação de trombos em próteses
valvares cardíacas, enquanto a associação do dipiridamol com ácido acetilsalicílico é indicada para reduzir a probabilidade de trombose em
pacientes.
Efeitos adversos
Esses agentes podem induzir angina em pacientes com doença arterial coronariana, pois causam vasodilatação e, apesar de parecer
paradoxal, causam um fenômeno chamado de sequestro coronariano, fazendo com que haja um desvio do fluxo para as artérias coronárias.
C. INIBIDORES DA VIA DO RECEPTOR ADP
Fármacos como o clopidogrel apresentam dois mecanismos de ação: inibição de forma irreversível da ligação do receptor do ADP, impedindo
uma das vias responsáveis pela ativação plaquetária; a inibição do fibrinogênio ao complexo GP IIb/IIIa. A ticlopidina apresenta os mesmos
mecanismos que o clopidogrel, além de interferir com a ligação do FvW ao receptor membranar GPIb. Esses fármacos não interferem na via
da cicloxiogenase, no entanto apresentam efeitos irreversíveis e sinérgicos com AAS, ou com antagonistas do receptor GPIIb/IIIa. São drogas
bem absorvidas por via oral, mas o efeito inibitório sobre as plaquetas só é observado ao final de 4 dias, pois esse é o tempo que leva para
toda a cascata de coagulação ser inibida. Ou se usa uma dose de ataque, para obter um efeito rápido. São indicadas na prevenção
secundária de acidentes vasculares encefálicos trombóticos em pacientes intolerantes ao AAS ou em associação com o AAS para prevenir
trombose do stent coronariano.
Efeitos adversos
As principais limitações são o efeito antiplaquetário irreversível e a variabilidade desse efeito entre os indivíduos.
D. ANTAGONISTAS DO GPIIB/IIIA
Essa classe de antiplaquetários inibe a ligação das plaquetas umas com as outras pelo receptor GPIIb/IIIa através da ponte formada pelo
fibrinogênio (como descrito acima). Existem estratégias farmacológicas para inibir esse receptor. Uma delas é o uso de anticorpo monoclonal
humano dirigidos ao receptor, como o abciximab. Causa a inibição de 50% dos receptores e causam inibição significativa da coagulação.
Efeitos adversos
Hemorragia, trombocitopenia indução de imunogenicidade.
A tirobifana, é indicada em pacientes de alto risco e no pré-operatório a angioplastia. Uma segunda estratégia é o uso de um análogo de
tirosina não peptídico, usado por via oral e que antagoniza reversivelmente a ligação do fibrinogênio ao receptor plaquetário GPIIb/IIIa e foi
aprovada para pacientes com síndromes coronarianas agudas e na angina estável.
Anticoagulantes: São fármacos que impedem a formação de trombina e a da fibrina. Assim como os antiplaquetários, são utilizados tanto
para prevenção quanto para o tratamento de doenças trombóticas.
Vamos conhecer os principais representantes desta classe.
A. VARFARINA
SÉ um anticoagulante oral, um composto derivado da 4-hidroxicumarina que tem como mecanismos de ação o antagonismo da vitamina K.
Esta vitamina é de extrema importância para a formação de fatores de coagulação sanguínea, como o fator II, VII, IX e X, além de cofatores,
como a proteína C e S. A vitamina K é determinante para que ocorra a carboxilação de resíduos de glutamato nos fatores de coagulação
descritos acima. Sendo assim, a varfarina causa a formação de moléculas incompletas e biologicamente inativas na cascata de coagulação. 
 
Este fármaco é indicado para profilaxia e tratamento da embolia pulmonar, trombose venosa profunda, cardiopatia valvar e no uso de
próteses valvares. É administrado por via oral na forma sódica, com meia vida plasmática longa de